Un inhibidor de proteína quinasa es un tipo de inhibidor de enzima que bloquea la acción de una o más proteína quinasas . Las proteínas quinasas son enzimas que agregan un grupo fosfato (PO 4 ) a una proteína y pueden modular su función.
Los grupos fosfato se añaden normalmente a serina, treonina, o tirosina amino ácidos de la proteína: la mayoría de las quinasas actúan tanto en serina y treonina, las tirosina quinasas actúan en tirosina, y un número ( quinasas de especificidad dual ) actúan en los tres. También hay proteína quinasas que fosforilan otros aminoácidos, incluidas histidina quinasas que fosforilan residuos de histidina. [ cita requerida ]
La fosforilación regula muchos procesos biológicos, y los inhibidores de proteína quinasa pueden usarse para tratar enfermedades debidas a proteína quinasas hiperactivas (incluidas quinasas mutantes o sobreexpresadas en el cáncer) o para modular las funciones celulares para superar otros factores desencadenantes de enfermedades.
Uso clínico
Los inhibidores de la cinasa, como dasatinib, se utilizan a menudo en el tratamiento del cáncer y la inflamación . [1] [2]
Algunos de los inhibidores de quinasas que se usan para tratar el cáncer son inhibidores de tirosina quinasas . [3] La eficacia de los inhibidores de la cinasa en varios cánceres puede variar de un paciente a otro. [4]
Ejemplos de
Hay varios fármacos lanzados o en desarrollo que se dirigen a las proteínas quinasas y los receptores que las activan:
Nombre | Objetivo | Empresa | Clase | Aprobación de la FDA |
---|---|---|---|---|
Adavosertib | WEE1 | AstraZeneca | Molécula pequeña | Todavía no [5] |
Afatinib | EGFR / ErbB2 | Boehringer Ingelheim | Molécula pequeña | 2013 Cáncer de pulmón de células no pequeñas |
Axitinib | VEGFR1 / VEGFR2 / VEGFR3 / PDGFRB / c-KIT | Pfizer | Molécula pequeña | 2012 Carcinoma de células renales |
Bosutinib | Bcr-Abl / SRC | Pfizer | Molécula pequeña | 2012 Leucemia mielógena crónica |
Cetuximab | EGFR | Imclone / BMS | Anticuerpo monoclonal | 2006 Mar (SCCHN) |
Cobimetinib | MEK | Exelixis / Genentech - Roche | Molécula pequeña | 2015 noviembre ( melanoma avanzado con mutación BRAF) en combinación con vemurafenib (BRAF) |
Crizotinib | ALK / Met | Pfizer | Molécula pequeña | Agosto de 2011 (CPCNP con mutación Alk) |
Cabozantinib | RET / MET / VEGFR2 | Exelixis | Molécula pequeña | 2012 Nov (cáncer de tiroides medular metastásico ) |
Dacomitinib | EGFR / ErbB2 / ErbB4 | Pfizer | Molécula pequeña | 2018 Cáncer de pulmón de células no pequeñas |
Dasatinib | múltiples objetivos | BMS | Molécula pequeña | 2006 |
Entrectinib | TrkA / TrkB / TrkC / ROS1 / ALK | Ignyta | Molécula pequeña | Designaciones de medicamentos huérfanos ( neuroblastoma 12/14, cáncer colorrectal , NSCLC, ambos 2/15) |
Erdafitinib | FGFR | Janssen | Molécula pequeña | Terapia innovadora 2018 [6] |
Erlotinib | EGFR | Genentech | Molécula pequeña | 2004 |
Fostamatinib | Syk | Rigel Pharmaceuticals / AstraZeneca | Molécula pequeña | Todavía no [7] |
Gefitinib | EGFR | AstraZeneca | Molécula pequeña | 2003 cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) |
Ibrutinib | BTK | Farmacíclicos | Molécula pequeña | 2013 |
Imatinib | Bcr-Abl | Novartis | Molécula pequeña | 2001 (CML), 2002 (GIST) [8] |
Lapatinib | EGFR / ErbB2 | GSK | Molécula pequeña | 2007 (HER2 + Mama) |
Lenvatinib | VEGFR2 | Eisai Co. | Molécula pequeña | 2015 (tiroides), 2016 (renal) |
Mubritinib | ? | Takeda | Molécula pequeña | Todavía no, posiblemente abandonado |
Nilotinib | Bcr-Abl | Novartis | Molécula pequeña | 2007 |
Pazopanib | VEGFR2 / PDGFR / c-kit | GlaxoSmithKline | Molécula pequeña | 2009 (RCC) |
Pegaptanib | VEGF | OSI / Pfizer | Aptámero de ARN | 2004 (AMD) |
Ruxolitinib | JAK | Incyte | Molécula pequeña | 2011 (mielofibrosis) |
Sorafenib | múltiples objetivos | Ónix / Bayer | Molécula pequeña | 2005 dic (riñón) |
Sunitinib | múltiples objetivos | SUGEN / Pfizer | Molécula pequeña | Enero de 2006 (RCC y GIST) |
SU6656 | Src, otros | SUGEN | Molécula pequeña | No aprovado |
Tucatinib | HER2 | Seattle Genetics | Molécula pequeña | 2020 |
Vandetanib | RET / VEGFR / EGFR | AstraZeneca | Molécula pequeña | 2011 |
Vemurafenib | BRAF | Roche | Molécula pequeña | Agosto de 2011 (melanoma avanzado con mutación BRAF) |
Comparación de agentes disponibles
Droga | Patrocinador | Objetivo | Indicaciones | Toxicidades importantes | Advertencia (s) de recuadro negro | MS [Nota 1] [9] | D | FR | PC (AU) [Nota 2] | PC (EE. UU.) [Nota 2] | FDA AD [10] | ANUNCIO EMA [11] | ANUNCIO TGA [12] |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Afatinib | Boehringer Ingelheim | Familia ErbB (irreversible) | Avanzada del cáncer de pulmón de células no pequeñas | Hepatotoxicidad, insuficiencia renal, anomalías electrolíticas (principalmente hipopotasemia ) y enfermedad pulmonar intersticial (poco común). | Ninguno | - | +++ | - | C | D | 12 de julio de 2013 | 25 de septiembre de 2013 | 7 de noviembre de 2013 |
Aflibercept | Bayer , Regeneron Pharmaceuticals | VEGF | Avanzada del cáncer colorrectal y húmeda degeneración macular . | Perforación, hemorragia y hepatotoxicidad GI | Ninguno | +++ / ++ | +++ / ++ | - | D | C | 21 de noviembre de 2011 | 22 de noviembre de 2012 | 2 de abril de 2013 |
Axitinib | Pfizer | VEGFR , PDGFR , c-KIT | Carcinoma de células renales | Disfunción tiroidea, coágulos sanguíneos, hemorragias, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (poco común), perforación / fístula GI (poco común) y alteraciones electrolíticas. | Ninguno | ++ | ++ | - | D | D | 27 de enero de 2012 | 3 de septiembre de 2012 | 26 de julio de 2012 |
Bevacizumab | Genentech | VEGF | El cáncer colorrectal , cáncer de mama , cáncer de pulmón de células no pequeñas , carcinoma de células renales , la degeneración macular y glioblastoma | Hipertensión, perforación gastrointestinal, insuficiencia ovárica, hemorragia gastrointestinal, coágulos sanguíneos, anomalías electrolíticas, íleo , insuficiencia cardíaca congestiva , osteonecrosis de la mandíbula (rara), fascitis necrotizante (rara), perforación de la vesícula biliar (rara) | Perforación gastrointestinal, hemorragia y complicaciones de cicatrización de heridas | ++ | ++ / + | - | D | C | 26 de febrero de 2004 | 12 de enero de 2005 | 24 de febrero de 2005 |
Bosutinib | Pfizer | Bcr-Abl | Tratamiento de segunda línea para la leucemia mielógena crónica | Infección del tracto respiratorio inferior, anafilaxia (poco común), anomalías electrolíticas, efectos cardiovasculares (especialmente prolongación del intervalo QT), hemorragia gastrointestinal (poco común), hepatotoxicidad e insuficiencia renal. | Ninguno | ++ / + | +++ | + | N / A | D | 4 de septiembre de 2012 | 27 de marzo de 2013 | N / A |
Cabozantinib | Exelixis | c-Met , VEGFR2 | Cáncer de tiroides metastásico | Anomalías electrolíticas, hipotensión, neuropatía sensorial periférica, perforación / fístula GI, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (raro), coágulos sanguíneos y osteonecrosis . | Hemorragia, perforación y fístula gastrointestinal | ++ | +++ / ++ | - | N / A | D | 29 de noviembre de 2012 | N / A | N / A |
Crizotinib | Pfizer | ALK , HGFR , c-MET | Cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo para linfoma anaplásico quinasa | Neuropatía periférica, anomalías electrolíticas, coágulos sanguíneos, quiste renal, insuficiencia hepática, enfermedad pulmonar intersticial y cardiotoxicidad (probablemente prolongación del intervalo QT). | Ninguno | ++ | ++ | ++ / + | D | D | 26 de agosto de 2011 | 23 de octubre de 2012 | 27 de septiembre de 2013 |
Dacomitinib | Pfizer | Familia ErbB (irreversible) | Avanzada del cáncer de pulmón de células no pequeñas | Diarrea, erupción cutánea, fatiga. | Ninguno | N / A | N / A | N / A | N / A | N / A | 27 de septiembre de 2018 | 2 de abril de 2019 | - |
Dasatinib | Bristol-Myers Squibb | Bcr-Abl , Src , c-KIT | Tratamiento de segunda línea para la leucemia mielógena crónica | Alteraciones electrolíticas, hemorragias, retención de líquidos, insuficiencia cardíaca (poco frecuente), infarto de miocardio (poco frecuente) e hipertensión pulmonar. | Ninguno | +/- | ++ | ++ | D | D | 28 de junio de 2006 | 20 de noviembre de 2006 | 15 de enero de 2007 |
Erlotinib | Roche | EGFR | Avanzado el cáncer no microcítico de pulmón de células y el cáncer de páncreas | Hemorragias gastrointestinales (raro), insuficiencia hepática (raro), síndrome hepatorrenal (raro), reacciones cutáneas EGFR y enfermedad pulmonar intersticial (poco frecuente). | Ninguno | - | +++ / ++ | - | C | D | 18 de noviembre de 2004 | 19 de septiembre de 2005 | 30 de enero de 2006 |
Gefitinib | AstraZeneca , Teva | EGFR | Avanzado el cáncer no microcítico de pulmón de células con la mutación de EGFR | Hemorragia, reacciones cutáneas EGFR (incluido el síndrome de Stevens-Johnson [SSJ; raro] y necrólisis epidérmica tóxica [NET; raro]), insuficiencia hepática (poco frecuente), hepatitis (poco común), pancreatitis (poco común) y enfermedad pulmonar intersticial (poco común). | N / A | - | +++ / ++ | - | C | D | 5 de mayo de 2003 (descontinuado) | 24 de junio de 2009 | 7 de septiembre de 2011 |
Imatinib | Novartis | Bcr-Abl | Tratamiento de primera línea para la leucemia mielógena crónica | Hemorragia, alteraciones electrolíticas, cardiotoxicidad (poco frecuente), insuficiencia renal (poco frecuente), perforación GI, hepatotoxicidad (rara) y rabdomiólisis (rara) | N / A | +++ / ++ | + | ++ | D | D | 10 de mayo de 2001 | 7 de noviembre de 2001 | 13 de agosto de 2001 |
Lapatinib | GlaxoSmithKline | HER2 | Cáncer de mama avanzado HER2 positivo | Hipersensibilidad (rara), hepatotoxicidad (poco común), enfermedad pulmonar intersticial (poco común) y problemas cardiovasculares. | Hepatotoxicidad | - | ++ | - | C | D | 13 de marzo de 2007 | 10 de junio de 2008 | 28 de junio de 2007 |
Nilotinib | Novartis | Bcr-Abl | Tratamiento de la leucemia mielógena crónica de segunda línea | Hiperglucemia, alteraciones electrolíticas, retención de líquidos, pancreatitis y cardiotoxicidad (principalmente prolongación del intervalo QT). | Prolongación del intervalo QT y anomalías electrolíticas | ++ | + | + | D | D | 29 de octubre de 2007 | 2 de junio de 2009 | 17 de enero de 2008 |
Panitumumab | Amgen | EGFR | Cáncer colonrectal | Anomalías electrolíticas, anafilaxia, coágulos sanguíneos, sepsis y fibrosis pulmonar. | Reacciones dermatológicas y reacciones a la infusión. | - | + | + | C | C | 10 de octubre de 2006 | 3 de diciembre de 2007 | 20 de marzo de 2012 |
Pazopanib | GlaxoSmithKline | VEGFR , PDGFR , c-KIT | Carcinoma de células renales y sarcoma de tejidos blandos | Cardiotoxicidad (principalmente prolongación del intervalo QT pero también insuficiencia cardíaca [poco común]), coágulos sanguíneos, hemorragia, anomalías tiroideas (principalmente hipotiroidismo), anomalías de la glucosa en sangre ( hipoglucemia e hiperglucemia ), torsades de pointes (poco común), hepatotoxicidad (poco común), perforación GI / fístula (poco común) y síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (raro). | Hepatotoxicidad | - | ++ | - | D | D | 19 de octubre de 2009 | 14 de junio de 2010 | 30 de junio de 2010 |
Pegaptanib | OSI , Pfizer | VEGF | Degeneración macular húmeda | Hipertensión, cataratas, hemorragia, flotación vítrea, ataque isquémico transitorio , desprendimiento de retina, diabetes mellitus e infección del tracto urinario | Ninguno | - | +/- | ++ | N / A | B | 17 de diciembre de 2004 | 31 de enero de 2006 | N / A |
Ponatinib | Productos farmacéuticos ARIAD | Bcr-Abl , BEGFR, PDGFR , FGFR , EPH , SRC , c-KIT , RET , TIE2 , FLT3 | Leucemia mielógena crónica positiva para T315I y leucemia linfoblástica aguda positiva para T315I | Hipertensión, neumonía, infección del tracto urinario, sepsis, hemorragia gastrointestinal, insuficiencia hepática, problemas cardiovasculares y coágulos sanguíneos. | Insuficiencia hepática, coágulos sanguíneos y hepatotoxicidad. | ++ | + | + | N / A | D | 14 de diciembre de 2012 | 1 de julio de 2013 | N / A |
Ranibizumab | Novartis | VEGF-A | Degeneración macular húmeda y edema macular (incluido edema macular diabético) | Hemorragia (conjuntival, vítreo y lugar de inyección), aumento de la presión intraocular, desprendimiento de vítreo y degeneración de retina. | Ninguno | - | - | - | D | C | 10 de agosto de 2012 | 22 de enero de 2007 | 27 de febrero de 2007 |
Regorafenib | Bayer | RET , VEGFR , PDGFR | Avanzada cáncer colorrectal , tumores del estroma gastrointestinal | Anomalías electrolíticas, hepatotoxicidad, hipotensión, hemorragia, fístula GI, problemas de tiroides y coágulos de sangre. | Hepatotoxicidad | +++ / ++ | ++ | - | D | D | 27 de septiembre de 2012 | 26 de agosto de 2013 | 29 de noviembre de 2013 |
Ruxolitinib | Novartis | JAK | Mielofibrosis | Hipercolesterolemia , infección del tracto urinario , herpes zoster , tuberculosis y hepatotoxicidad. | Ninguno | +++ | - | - | C | C | 16 de noviembre de 2011 | 23 de agosto de 2012 | 3 de julio de 2013 |
Sorafenib | Bayer | VEGFR , PDGFR , BRAF , c-KIT , etc. | Carcinoma avanzado de células renales y carcinoma hepatocelular | Hipertensión, neuropatía periférica, disfunción tiroidea, problemas cardiovasculares (p. Ej., Prolongación del intervalo QT, ataque cardíaco o insuficiencia cardíaca), anomalías electrolíticas, perforación gastrointestinal (poco común), pancreatitis (poco común), hepatitis (rara), síndrome nefrótico (raro) y posterior reversible. síndrome de leucoencefalopatía (raro) | Ninguno | ++ | ++ | - | D | D | 20 de diciembre de 2005 | 19 de julio de 2006 | 27 de septiembre de 2006 |
Sunitinib | Pfizer | VEGFR , PDGFR | Carcinoma de células renales , tumor del estroma gastrointestinal, tumor neuroendocrino pancreático | Coágulos de sangre, problemas cardiovasculares (principalmente insuficiencia cardíaca o disfunción del ventrículo izquierdo, pero también prolongación del intervalo QT y torsades de pointes), disfunción tiroidea, anomalías electrolíticas, reacciones cutáneas (incluido SSJ [raro] y NET [raro]), insuficiencia hepática (poco común) y pancreatitis (poco común). | Hepatotoxicidad | + | ++ | + | D | D | 26 de enero de 2006 | 19 de julio de 2006 | 14 de septiembre de 2006 |
Tofacitinib | Pfizer | JAK | Artritis Reumatoide | Infecciones y neoplasias | Infecciones graves y neoplasias | - | - | - | N / A | C | 6 de noviembre de 2012 | N / A; rechazado el 26 de abril de 2013 | N / A |
Trastuzumab | Genentech | HER2 | Cáncer de mama (para enfermedad metastásica o tratamiento adyuvante), cáncer gástrico metastásico | Insuficiencia cardíaca congestiva , depresión, toxicidad pulmonar, infecciones y taquicardia (frecuencia cardíaca alta) | Toxicidad pulmonar, miocardiopatía y una advertencia de confusión | - | + | + | B2 | D | 25 de septiembre de 1998 | 28 de agosto de 2000 | 14 de septiembre de 2000 |
Tucatinib | Seattle Genetics | HER2 | Cáncer de mama avanzado irresecable o metastásico HER2 positivo | Diarrea, hepatotoxicidad, toxicidad embriofetal | Ninguno | Abril de 2020 | Agosto de 2020 | ||||||
Vandetanib | AstraZeneca | VEGFR , EGFR , RET , BRK | Cáncer de tiroides medular avanzado | Infección del tracto urinario , hipertensión , prolongación del intervalo QT, anomalías electrolíticas, depresión, perforación GI y anomalías tiroideas | Prolongación del intervalo QT | - | ++ | - | D | D | 21 de abril de 2011 | 17 de febrero de 2012 | 31 de enero de 2013 |
Vemurafenib | Roche | BRAF | Melanoma maligno metastásico | Fotosensibilidad , carcinoma de células escamosas y hepatotoxicidad | Ninguno | - | + | + | D | D | 17 de agosto de 2011 | 10 de mayo de 2012 | 17 de febrero de 2012 |
Nota:
AD = fecha de aprobación.
MS = mielosupresión.
D = diarrea.
FR = retención de líquidos.
En lo que respecta a la mielosupresión, la diarrea y la retención de líquidos: +++ significa que> 70% de los pacientes presentan mielosupresión clínicamente significativa. ++ significa que el 30-70% de los pacientes presentan mielosupresión significativa. + significa que el 10-30% de los pacientes presentan mielosupresión significativa. - significa que 0-10% de los pacientes presentan este efecto secundario.
Se proporcionan plantillas de referencias generales, que remiten al lector a la base de datos de fármacos respectiva.
- ^ Mielodepresión.
- ^ a b PC = Categoría de embarazo
Ver también
- Inhibidor de tirosina quinasa
Referencias
- ^ Bruto, Stefan; Rahal, Rami; Stransky, Nicolas; Lengauer, Christoph; Hoeflich, Klaus P. (1 de mayo de 2015). "Lucha contra el cáncer con inhibidores de la quinasa" . La Revista de Investigación Clínica . 125 (5): 1780-1789. doi : 10.1172 / JCI76094 . ISSN 0021-9738 . PMC 4463189 . PMID 25932675 .
- ^ jula, MAYA. "Desarrollo del sistema" . PubMed.gov . Consultado el 17 de julio de 2019 .
- ^ "Definición de inhibidor de tirosina quinasa - Diccionario de términos de cáncer del NCI" . Archivado desde el original el 11 de mayo de 2008.
- ^ Jänne, Pasi A .; Gray, Natanael; Settleman, Jeff (2009). "Factores subyacentes a la sensibilidad de los cánceres a los inhibidores de quinasa de molécula pequeña". Nature Reviews Descubrimiento de medicamentos . 8 (9): 709–23. doi : 10.1038 / nrd2871 . PMID 19629074 .
- ^ "Ensayos clínicos con inhibidor de WEE1 AZD1775" . Instituto Nacional del Cáncer . Consultado el 20 de abril de 2018 .
- ^ "Janssen anuncia la designación de terapia innovadora de la FDA de EE. UU. Para erdafitinib en el tratamiento del cáncer urotelial metastásico" . Johnson y Johnson . 15 de marzo de 2018 . Consultado el 20 de abril de 2018 .
- ^ Bajpai, M (2009). "Fostamatinib, un profármaco inhibidor de Syk para el tratamiento de enfermedades inflamatorias". Drogas de identificación . 12 (3): 174–85. PMID 19333898 .
- ^ "La FDA otorga la aprobación completa de Imatinib (Gleevec) para el tratamiento adyuvante de GIST" .
- ^ "Medscape Multiespecialty - Página de inicio" . WebMD . Consultado el 27 de noviembre de 2013 .[ se necesita cita completa ]
- ^ Monografía
- ^ "Informes públicos europeos de evaluación" . Agencia Europea de Medicamentos . Consultado el 27 de enero de 2014 .[ se necesita cita completa ]
- ^ "Administración de productos terapéuticos - Página de inicio" . Departamento de Salud (Australia) . Consultado el 27 de noviembre de 2013 .[ se necesita cita completa ]
enlaces externos
- PKIDB: una base de datos de búsqueda de inhibidores de quinasa en ensayos clínicos que contiene propiedades y estructuras fisicoquímicas, objetivos de proteína quinasa, indicaciones terapéuticas, año de la primera aprobación y nombres comerciales * Carles, F; Bourg, S; Meyer, C; Capó, P (2018). "PKIDB: una base de datos curada, anotada y actualizada de inhibidores de la proteína quinasa en ensayos clínicos" . Moléculas . 23 (4): 908. doi : 10,3390 / moleculas23040908 . PMC 6017449 . PMID 29662024 .
- Inhibidores de proteína + quinasa + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Valores de CI50 para inhibidores comunes
- Jänne, PA; Gris, N; Settleman, J (septiembre de 2009). "Tabla 1: estructuras químicas y dianas de quinasas conocidas para inhibidores de quinasas clínicamente aprobados". Nat Rev Drug Discov . 8 (9): 709–23. doi : 10.1038 / nrd2871 . PMID 19629074 . en Jänne, Pasi A .; Gray, Natanael; Settleman, Jeff (2009). "Factores subyacentes a la sensibilidad de los cánceres a los inhibidores de quinasa de molécula pequeña". Nature Reviews Descubrimiento de medicamentos . 8 (9): 709–23. doi : 10.1038 / nrd2871 . PMID 19629074 .