 | |
| Datos clinicos | |
|---|---|
| Nombres comerciales | Venclexta, Venclyxto |
| Otros nombres | GDC-0199, ABT-199, RG-7601 |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| MedlinePlus | a616028 |
| Datos de licencia |
|
| Categoría de embarazo |
|
| Vías de administración | Por vía oral ( tabletas ) |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Enlace proteico | > 99,9% [3] |
| Metabolismo | Hígado ( CYP3A4 , CYP3A5 ) |
| Vida media de eliminación | ~ 26 horas |
| Excreción | Heces (> 99,9%; 20,8% como venetoclax sin cambios) |
| Identificadores | |
| |
| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Ligando PDB | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Tarjeta de información ECHA | 100.254.611  |
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 45 H 50 Cl N 7 O 7 S |
| Masa molar | 868,45 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Venetoclax , vendido bajo las marcas Venclexta y Venclyxto , es un medicamento que se usa para tratar a adultos con leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma linfocítico pequeño (SLL) o leucemia mieloide aguda (AML). [3] [4]
Los efectos secundarios más comunes son niveles bajos de neutrófilos (un tipo de glóbulo blanco), diarrea , náuseas , anemia (recuento bajo de glóbulos rojos), infección de nariz y garganta y cansancio. [4]
Venetoclax se adhiere a una proteína llamada Bcl-2. [4] Esta proteína está presente en grandes cantidades en las células cancerosas de CLL, donde ayuda a las células a sobrevivir durante más tiempo en el cuerpo y las hace resistentes a los medicamentos contra el cáncer. [4] Al adherirse a Bcl-2 y bloquear sus acciones, el venetoclax causa la muerte de las células cancerosas y, por lo tanto, ralentiza la progresión de la enfermedad. [4]
Usos médicos [ editar ]
CLL / SLL [ editar ]
En los EE. UU., Venetoclax está indicado para adultos con leucemia linfocítica crónica (CLL) o linfoma linfocítico pequeño (SLL). [5] [3] La indicación no depende del estado de la mutación (por ejemplo , deleción 17p , mutación IGHV , 12+ ).
En la UE, la monoterapia con venetoclax está indicada para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) en presencia de deleción 17p o mutación TP53 en adultos que no son aptos para un inhibidor de la vía del receptor de células B o han fallado, y para el tratamiento de la LLC en la ausencia de deleción 17p o mutación TP53 en adultos que han fallado tanto en la quimioinmunoterapia como en un inhibidor de la vía del receptor de células B. [4]
Otros tipos de leucemia [ editar ]
Venetoclax también está indicado como parte de una terapia combinada para la leucemia mieloide aguda (AML). [3] Para este propósito, es con azacitidina , decitabina o citarabina en dosis bajas para adultos recién diagnosticados que tienen 75 años o más, o aquellos con otros problemas de salud en los que no se puede usar quimioterapia intensiva . [3]
Efectos secundarios [ editar ]
Los efectos secundarios comunes del venetoclax incluyen neutropenia (recuento bajo de glóbulos blancos), náuseas, anemia, diarrea, infección del tracto respiratorio superior, fatiga y trombocitopenia (recuento bajo de plaquetas). Los efectos secundarios importantes incluyen síndrome de lisis tumoral y neutropenia grave. Además, este medicamento puede causar problemas de fertilidad en los hombres. [3]
Farmacología [ editar ]
Mecanismo de acción [ editar ]
Venetoclax es un mimético de BH3 . [6] Venetoclax bloquea la proteína antiapoptótica del linfoma 2 de células B (Bcl-2), lo que provoca la muerte celular programada de las células de CLL. En ocasiones, se ha demostrado que la sobreexpresión de Bcl-2 en algunas neoplasias linfoides está relacionada con una mayor resistencia a la quimioterapia. [7]
Farmacocinética [ editar ]
La concentración plasmática máxima alcanzada después de la administración oral se produjo 5-8 horas después de la dosis. [3] Se encontró que la concentración máxima en estado estacionario con condiciones de comida bajas en grasas a la dosis de 400 mg una vez al día era de 2,1 ± 1,1 μg / ml. Se recomienda que venetoclax se administre con una comida. [3]
El volumen aparente de distribución de venetoclax es de aproximadamente 256 a 321 L. Se une en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas. Dentro de un rango de concentración de 1-30 μM (0.87-26 μg / mL), la fracción no unida en plasma fue menor de 0.01. [3]
Venetoclax es metabolizado por CYP3A4 / 5 como lo demuestran los estudios in vitro. [3] Aquellos que usan el medicamento no deben consumir productos de toronja porque contienen inhibidores de CYP3A. [3] Además, mientras se usa venetoclax, no se recomienda usar otros medicamentos que contengan inhibidores de CYP3A (es decir: eritromicina , ciprofloxacina , diltiazem , dronedarona , fluconazol , verapamilo ). [3] El venetoclax se excreta del cuerpo por vía fecal. [3]
Historia [ editar ]
En 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la designación de terapia innovadora a venetoclax para personas con CLL o SLL que han recaído, se vuelven intolerantes o refractarias a tratamientos anteriores. [ cita médica necesaria ]
En abril de 2016, la FDA aprobó venetoclax para su uso en personas con CLL que tienen deleción 17p (deleción ubicada en el brazo corto del cromosoma 17) y que han sido tratados con al menos una terapia previa. [8] [9] [10] [11] Basado en la tasa de respuesta general, la indicación fue aprobada bajo la aprobación acelerada de la FDA. [3]
La eficacia de venetoclax se probó en un ensayo clínico de un solo brazo de 106 participantes con CLL que tenían una deleción 17p y que habían recibido al menos una terapia previa. [9] Los participantes del ensayo tomaron venetoclax por vía oral todos los días, comenzando con 20 mg y aumentando durante un período de cinco semanas a 400 mg. [9] Los resultados mostraron que el 80 por ciento de los participantes del ensayo experimentaron una remisión completa o parcial de su cáncer. [9] El ensayo se llevó a cabo en Estados Unidos, Canadá, Francia, Alemania, Polonia, Reino Unido y Australia. [11]
La solicitud de venetoclax recibió una revisión prioritaria y una aprobación acelerada junto con la designación de terapia innovadora y la designación de fármaco huérfano . [9]
Venetoclax fue aprobado para su uso en la Unión Europea en diciembre de 2016. [4]
En junio de 2018, la FDA otorgó la aprobación regular al venetoclax para personas con CLL o linfoma linfocítico pequeño (SLL), con o sin deleción 17p, que habían recibido al menos una terapia previa. [12]
La aprobación se basó en MURANO (NCT02005471), un ensayo aleatorizado (1: 1), multicéntrico y abierto de venetoclax con rituximab (VEN + R) versus bendamustina con rituximab (B + R) en 389 participantes con CLL que habían recibido en al menos una línea de terapia previa. [12] Los participantes del grupo VEN + R completaron un programa de aceleración de venetoclax de 5 semanas y luego recibieron venetoclax 400 mg una vez al día durante 24 meses medidos desde la fecha de inicio de rituximab. [12] El rituximab se inició después del aumento de venetoclax y se administró durante 6 ciclos (375 mg / m2 por vía intravenosa en el ciclo 1 día 1 y 500 mg / m2 por vía intravenosa el día 1 de los ciclos 2 a 6, con una duración de ciclo de 28 días) . [12]El grupo de comparación recibió 6 ciclos de B + R (bendamustina 70 mg / m2 los días 1 y 2 de cada ciclo de 28 días y rituximab en la dosis y el horario descritos anteriormente). [12]
La solicitud de venetoclax en combinación con rituximab recibió una revisión prioritaria junto con una designación de terapia innovadora . [12]
En noviembre de 2018, en los Estados Unidos, se aprobó venetoclax en combinación con azacitidina o decitabina o citarabina en dosis bajas para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada en adultos de 75 años o más, o con comorbilidades que excluir el uso de quimioterapia de inducción intensiva. [13]
La aprobación acelerada se basó en dos ensayos abiertos no aleatorios en participantes con LMA recién diagnosticada que tenían> = 75 años de edad o tenían comorbilidades que impedían el uso de quimioterapia de inducción intensiva. [13] La eficacia se estableció en función de la tasa de remisión completa (RC) y la duración de la RC. [13]
El estudio M14-358 (NCT02203773) fue un ensayo clínico abierto y no aleatorizado de venetoclax en combinación con azacitidina (n = 67) o decitabina (n = 13) en participantes recién diagnosticados con LMA. [13] En combinación con azacitidina, 25 participantes lograron una RC (37%, IC del 95%: 26, 50) con una mediana de tiempo observado en remisión de 5,5 meses (rango: 0,4 a 30 meses). [13] En combinación con decitabina, 7 participantes lograron una RC (54%, IC del 95%: 25, 81) con una mediana de tiempo observado en remisión de 4,7 meses (rango: 1,0 a 18 meses). [13] El tiempo observado en remisión es el tiempo desde el inicio de la RC hasta la fecha de corte de los datos o la recaída de la RC. [13] En un estudio de fase 3 de azacitidina y venetoclax en leucemia mieloide aguda no tratada que no es elegible para quimioterapia de inducción estándar, la adición de venetoclax a azacitidina dio como resultado una mejora en la mediana de supervivencia general (14,7 meses frente a 9,6 meses) y mejoró las tasas de remisión completa. [14]
El estudio M14-387 (NCT02287233) fue un ensayo abierto no aleatorizado de venetoclax en combinación con citarabina en dosis bajas (n = 61) en participantes con diagnóstico reciente de LMA, incluidos los participantes con exposición previa a un agente hipometilante como antecedente trastorno hematológico. [13] En combinación con citarabina en dosis bajas, 13 participantes lograron una RC (21%, IC del 95%: 12, 34) con una mediana de tiempo observado en remisión de 6 meses (rango: 0,03 a 25 meses). [13]
En mayo de 2019, la etiqueta se amplió mediante aprobación acelerada para incluir a todos los adultos con CLL / SLL sin tener en cuenta el tratamiento previo o el estado de mutación. [5]
La aprobación se basó en CLL14 (NCT02242942), un ensayo aleatorizado (1: 1), multicéntrico, abierto y controlado activamente de venetoclax en combinación con obinutuzumab (VEN + G) versus obinutuzumab en combinación con clorambucil (GClb) en 432 participantes con CLL no tratada con condiciones médicas coexistentes. [5]
El principal resultado de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por un comité de revisión independiente. [5] El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP para los participantes que recibieron VEN + G en comparación con los que recibieron GClb (HR 0,33; IC del 95%: 0,22, 0,51; p <0,0001). [5] No se alcanzó la mediana de SLP en ninguno de los brazos después de una mediana de duración de seguimiento de 28 meses. [5] La tasa de respuesta general fue del 85% en el grupo VEN + G en comparación con el 71% en el grupo GClb, p = 0,0007. [5] El ensayo también demostró mejoras estadísticamente significativas en las tasas de negatividad mínima de la enfermedad residual (menos de una célula de CLL por 104 leucocitos) en la médula ósea y la sangre periférica. [5]Los datos de supervivencia general no estaban maduros en este análisis. [5]
La FDA utilizó el Programa piloto de revisión y evaluación de oncología en tiempo real para esta solicitud y otorgó una revisión prioritaria, así como designaciones de medicamentos huérfanos y terapias innovadoras. [5] La aprobación se otorgó 3.7 meses antes de la fecha de la Ley de tarifas para usuarios de medicamentos recetados (PDUFA). [5]
Sociedad y cultura [ editar ]
AbbVie Inc. fabrica Venclexta. [9] Lo comercializan Abbvie y Genentech USA, que es miembro del Grupo Roche. [9] AbbVie y Genentech están comercializando la droga dentro de los Estados Unidos, pero solo AbbVie tiene derechos para hacerlo fuera de los EE . UU. [15]
Según Reuters 2016 Drugs to Watch, el pronóstico de ventas de venetoclax para 2020 es de 1,48 mil millones de dólares. [16] ( pp3,7—8 ) Se espera competencia y potencial de combinación de otros medicamentos como ibrutinib e idelalisib , los cuales también fueron aprobados en 2014 para tratar la CLL. [16] ( págs . 7-8 ) [17]
Venetoclax está patentado por AbbVie Inc. [18] [19] [20] [21]
Investigación [ editar ]
A partir de 2016 [actualizar], venetoclax había sido probado para tratar otros cánceres hematológicos, incluyendo linfoma no Hodgkin , mieloma múltiple , difusa gran linfoma de células B y linfoma folicular . [16] ( págs . 7-8 )
El 13 de junio de 2020 en el congreso anual de la Asociación Europea de Hematología (EHA) , AbbVie y Roche anunciaron los resultados de un ensayo de fase III que mostró una reducción del 34 por ciento en el riesgo de muerte en pacientes con LMA que no eran elegibles para quimioterapia intensiva tratados con venetoclax plus. azacitidina en comparación con azacitidina más placebo. [22] [23] [24]
Referencias [ editar ]
- ^ a b "Uso de Venetoclax (Venclexta) durante el embarazo" . Drugs.com . 29 de mayo de 2019 . Consultado el 25 de abril de 2020 .
- ^ "Venclyxto 10 mg comprimidos recubiertos con película - Resumen de las características del producto (RCP)" . (emc) . 21 de abril de 2020 . Consultado el 25 de abril de 2020 .
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o "Venclexta- kit de venetoclax Venclexta- tableta de venetoclax, recubierto con película" . DailyMed . 12 de noviembre de 2019 . Consultado el 25 de abril de 2020 .
- ^ a b c d e f g h "EPAR de Venclyxto" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . Consultado el 25 de abril de 2020 .El texto se copió de esta fuente que es © Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza la reproducción siempre que se cite la fuente.
- ^ a b c d e f g h i j k "La FDA aprueba venetoclax para CLL y SLL" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) (Nota de prensa). 15 de mayo de 2019 . Consultado el 25 de abril de 2020 .
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público . - ^ Roberts AW, Huang D (enero de 2017). "Dirigirse a BCL2 con miméticos de BH3: ciencia básica y aplicación clínica de Venetoclax en leucemia linfocítica crónica y neoplasias malignas de células B relacionadas" . Farmacología clínica y terapéutica . 101 (1): 89–98. doi : 10.1002 / cpt.553 . PMC 5657403 . PMID 27806433 .
- ^ "Centro de investigación y evaluación de medicamentos - Aplicación 208573Orig1s000 - Resumen de revisión del director de la División" (PDF) . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . Consultado el 21 de noviembre de 2016 .
- ^ "Tabletas de Venclexta" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 19 de mayo de 2016 . Consultado el 25 de abril de 2020 .
- ^ a b c d e f g "La FDA aprueba un nuevo fármaco para la leucemia linfocítica crónica en pacientes con una anomalía cromosómica específica" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) (Nota de prensa). 11 de abril de 2016 . Consultado el 25 de abril de 2020 . Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
- ^ "Tabletas de Venetoclax (Venclexta)" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 11 de abril de 2016 . Consultado el 25 de abril de 2020 . Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
- ^ a b "Instantánea de ensayos de drogas: Venclexta" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 11 de abril de 2016 . Consultado el 25 de abril de 2020 . Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
- ^ a b c d e f "La FDA aprueba venetoclax para CLL o SLL, con o sin deleción 17p, después de una terapia previa" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) (Nota de prensa). 8 de junio de 2018 . Consultado el 25 de abril de 2020 . Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
- ^ a b c d e f g h i "La FDA aprueba venetoclax en combinación para la leucemia mieloide aguda en adultos" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 21 de noviembre de 2018 . Consultado el 25 de abril de 2020 . Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
- ^ DiNardo, CD; Jonas, BA; Pullarkat, V .; Thirman, MJ; García, JS; Wei, AH; et al. (Agosto de 2020). "Azacitidina y Venetoclax en leucemia mieloide aguda no tratada previamente". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 383 (7): 617–629. doi : 10.1056 / NEJMoa2012971 . PMID 32786187 .
- ^ "Dentro del desarrollo de Venclexta, nuevo fármaco contra la leucemia de AbbVie" . Buceo BioPharma . Consultado el 16 de noviembre de 2016 .
- ^ a b c "Drugs to Watch 2016 - Market Insight Report" (pdf) . Thomson Reuters . Febrero de 2016 . Consultado el 13 de febrero de 2021 .
- ^ "Ibrutinib e idelalisib continúan impresionando en la CLL, eventualmente pueden reemplazar la quimioterapia para algunos pacientes" . OncLive . Consultado el 17 de noviembre de 2016 .
- ^ "Patente de Estados Unidos: 9174982" . patft.uspto.gov . Consultado el 21 de noviembre de 2016 .
- ^ "venetoclax" . drugcentral.org . Consultado el 15 de junio de 2020 .
- ^ "Agentes inductores de apoptosis para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunes y autoinmunes - Patente US9174982 - PubChem" . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 15 de junio de 2020 .
- ^ "Venetoclax | Patentes de EE. UU. | Caducidad | Vencimiento | Fechas" . PharmaCompass.com . Consultado el 15 de junio de 2020 .
- ^ "BRIEF-Roche informa resultados positivos de fase 3 para la combinación de Venclexta / Venclyxto en leucemia mieloide aguda" . Reuters . 13 de junio de 2020 . Consultado el 15 de junio de 2020 .
- ^ "EHA: AbbVie, Roche cementa el lugar de Venclexta en AML con supervivencia" . FiercePharma . Consultado el 15 de junio de 2020 .
- ^ "Venclexta / Venclyxto (venetoclax) más azacitidina demuestra un beneficio de supervivencia general estadísticamente significativo y tasas de remisión mejoradas en pacientes con leucemia mieloide aguda sin tratamiento previo" . AbbVie . Consultado el 15 de junio de 2020 .
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .Lectura adicional [ editar ]
- AusPAR: Venetoclax . Administración de Productos Terapéuticos (TGA) (Informe). Octubre de 2020.
Enlaces externos [ editar ]
- "Venetoclax" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "FDA en breve: la FDA advierte sobre las preocupaciones de seguridad relacionadas con el uso en investigación de Venclexta (venetoclax) para el mieloma múltiple" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 21 de marzo de 2019.
- "La FDA advierte sobre los riesgos asociados con el uso en investigación de Venclexta en mieloma múltiple" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 21 de marzo de 2019.