La veratridina es un alcaloide esteroide que se encuentra en las plantas de la familia de las azucenas, específicamente en los géneros Veratrum y Schoenocaulon . [1] Tras la absorción a través de la piel o las membranas mucosas, actúa como una neurotoxina al unirse y prevenir la inactivación de los canales iónicos de sodio dependientes de voltaje en las membranas de las células del corazón, nervios y músculo esquelético. [2] La veratridina aumenta la excitabilidad nerviosa y las concentraciones intracelulares de Ca 2+ .
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido (3 S , 4 S , 4a S , 6a S , 6b R , 8 S , 8a S , 9 R , 9a S , 12 S , 15a S , 15b R , 16a R , 16b S ) -4,6b, 8, 8a, 9,15b-Hexahidroxi-9,12,16b-trimetildocosahidro-2 H -4,16a-epoxibenzo [4,5] indeno [1,2- h] pirido [1,2- b ] isoquinolin-3-il 3,4-dimetoxibenzoato | |
Otros nombres (3β, 4β, 16β) -4,12,14,16,17,20-Hexahidroxi-4,9-epoxicievan-3il 3,4-dimetoxibenzoato 3-Veratroilveracevina | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.000.690 |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 36 H 51 N O 11 | |
Masa molar | 673.800 g · mol −1 |
Punto de fusion | 160 a 180 ° C (320 a 356 ° F; 433 a 453 K) |
Peligros | |
Principales peligros | Tóxico |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Aislamiento
La veratridina se ha aislado de las semillas de Schoenocaulon officinale y de los rizomas de Veratrum album . Al igual que los otros alcaloides esteroides que se encuentran en estas plantas y otros similares de la familia Melanthiaceae , está presente como parte de una combinación glicosida , unida a restos de carbohidratos. [1]
Los primeros métodos de aislamiento se basaban en la formación de la sal de nitrato y luego en la precipitación de la forma insoluble de sulfato . [3] Los relatos de estos esfuerzos se remontan a 1878, pero la primera purificación verdadera de veratridina es la realizada en 1953 por Kupchan et al. Este y los procedimientos de purificación posteriores comienzan con veratrina, una mezcla de los alcaloides presentes en las plantas Veratrum , que contiene principalmente cevadina y veratridina. La sal de nitrato se forma disolviendo la veratrina en ácido sulfúrico al 1% sobre hielo y precipitando con nitrato de sodio. Después de resuspender en agua sobre hielo, la solución se lleva a pH 8,5 con NaOH acuoso y luego a pH 10 con amoniaco acuoso, formando otro precipitado que se extrae con éter y luego con cloroformo. Las fracciones de éter y cloroformo se combinan y se secan. El residuo seco se disuelve en ácido sulfúrico y la sal sulfato de veratridina se precipita mediante la adición gota a gota de una solución de sulfato amónico. Finalmente, la forma de base libre se genera con hidróxido de amonio. [4]
Se logra un aislamiento aún mejor de veratridina de veratrina utilizando cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) ; dado que la veratridina disponible comercialmente puede variar en pureza, la purificación de veratrina por HPLC es un método preferido para el aislamiento de veratridina para estudios biológicos. [3]
Química
Estructura
La veratridina es un derivado, el éster 3-veratroato , de la veracevina , que pertenece a la clase de alcaloides homosteroides C-nor-D. La estructura molecular y la estereoquímica de este y otros alcaloides relacionados solo se establecieron después de décadas de investigaciones químicas. [5] La estructura de veratridina ha sido confirmado por espectroscopía de RMN [6] y la cristalografía de rayos X . [7]
La veratridina muestra una columna vertebral esteroidea inusual . En el núcleo típico de cuatro anillos con tres anillos de seis miembros y un anillo de cinco miembros (como el del colesterol ), el anillo de cinco miembros está en el extremo. La veratridina y otros alcaloides de Veratrum tienen el anillo de cinco miembros entre el segundo y el tercer anillo de seis miembros. [1]
Solubilidad
La veratridina tiene un pKa de 9,54. [4] Es ligeramente soluble en éter , soluble en etanol y DMSO , y libremente soluble en cloroformo . [8] La solubilidad en agua depende del pH; la forma de base libre es ligeramente soluble, pero se disuelve fácilmente en 1 M HCl . [8] Su sal de nitrato es ligeramente soluble en agua. [9] Su sal sulfato es muy higroscópica . [9]
Mecanismo de acción y aplicaciones
La veratridina actúa como neurotoxina aumentando la excitabilidad nerviosa. Se une al sitio de unión 2 en los canales de sodio dependientes de voltaje (el mismo sitio unido por batracotoxina , aconitina y grayanotoxina ), lo que lleva a una activación persistente. [10] La veratridina inhibe la inactivación del canal de sodio al cambiar el umbral de activación hacia un potencial más negativo. El influjo resultante de Na + también conduce al aumento de las concentraciones de Ca 2+ intracelular , provocando la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno responsables del daño neuronal. [11]
La veratridina se absorbe fácilmente a través de la piel y las membranas mucosas y por ingestión. Los tejidos más afectados son el corazón, los nervios y los músculos esqueléticos: [2] los síntomas principales de la toxicidad por veratridina incluyen náuseas intensas, bradicardia , hipotensión , dificultad para respirar, salivación y debilidad muscular. [12] El tratamiento incluye la administración de carbón activado , atropina y benzodiazepinas (si el individuo afectado tiene convulsiones). [12]
La capacidad de la veratridina para despolarizar las células al afectar los canales de sodio le confiere su aplicabilidad como herramienta neurofarmacológica para el estudio de las propiedades eléctricas de las fibras nerviosas y musculares. [3] También se ha probado como tratamiento para la miastenia gravis , a la luz de su potencial para aumentar las respuestas musculares a la estimulación de las neuronas motoras. [12]
Además, se ha informado recientemente que este compuesto aumenta la motilidad progresiva de los espermatozoides (aunque no produce hiperactivación por sí solo). Tiene el potencial de mejorar la fosforilación de tirosina de proteínas, que tiene lugar durante la capacitación , y sus efectos se inhiben en presencia de lidocaína y tetrodotoxina .
No se ha informado que la veratridina tenga ningún efecto sobre la reacción del acrosoma por sí sola, pero puede bloquear la reacción del acrosoma inducida por la progesterona . Además, la veratridina tiene el efecto de convertir el potencial de membrana en uno más positivo y también modifica el efecto de la progesterona sobre el [Ca 2+ ] i y el potencial de membrana del esperma.
La activación de Nav1.8 es un punto clave en el mecanismo de acción de Veratradine y, en consecuencia, este canal de iones de sodio coordina los efectos de este compuesto. Veratradine también activa canales de navegación adicionales. Estos hechos contribuyen a respaldar la importancia de estas proteínas sensibles a la veratradina en la regulación de la función de los espermatozoides maduros, como la adquisición de la fertilidad del esperma humano que regula la motilidad, la capacitación y la reacción acrosómica inducida por progesterona. [13]
Referencias
- ^ a b c d "Alcaloides esteroides" . Farmacognosia | Plantas | a base de hierbas | hierba | medicina tradicional | alternativa | Botánica . Consultado el 2 de mayo de 2018 .
- ^ a b Ujváry, István (2010). Manual de toxicología de plaguicidas de Hayes . Elsevier. págs. 119–229. doi : 10.1016 / b978-0-12-374367-1.00003-3 . ISBN 9780123743671.
- ^ a b c Reed, Juta K .; Gerrie, Jacqualine; Reed, Kenton L. (enero de 1986). "Purificación de veratridina a partir de veratrina mediante cromatografía líquida de alta resolución". Journal of Chromatography A . 356 : 450–454. doi : 10.1016 / s0021-9673 (00) 91516-4 . ISSN 0021-9673 .
- ^ a b McKinney, LC; Chakraverty, S .; De Weer, P. (15 de febrero de 1986). "Purificación, solubilidad y pKa de veratridina". Bioquímica analítica . 153 (1): 33–38. doi : 10.1016 / 0003-2697 (86) 90056-4 . ISSN 0003-2697 . PMID 3963380 .
- ^ SM Kupchan (1968). "Alcaloides de esteroides capítulo 2: el grupo Veratrum". En RHF Manske (ed.). Los alcaloides: química y fisiología . 10 . Nueva York: Academic Press. págs. 193-285. doi : 10.1016 / S1876-0813 (08) 60254-7 . ISBN 978-0-12-469510-8.
- ^ VV Krishnamurthy; JE Casida (1988). "Completar asignaciones espectrales de cevadina y veratridina por técnicas de RMN 2D". Magn. Reson. Chem . 26 (11): 980–989. doi : 10.1002 / mrc.1260261109 .
- ^ Codificación PW (1983). "Estudios estructurales de las neurotoxinas del canal de sodio. 2. Estructura cristalina y configuración absoluta del perclorato de veratridina". Mermelada. Chem. Soc . 105 (10): 3172–3176. doi : 10.1021 / ja00348a035 .
- ^ a b "Información del producto: Veratridine" (PDF) . Sigma Aldrich . Consultado el 2 de mayo de 2018 .
- ^ a b The Merck Index (10ª ed.) . Rahway: Merck & Co. 1983. pág. 1422.
- ^ a b Denac, H .; Mevissen, M .; Scholtysik, G. (diciembre de 2000). "Estructura, función y farmacología de los canales de sodio dependientes de voltaje". Archivos de Farmacología de Naunyn-Schmiedeberg . 362 (6): 453–479. doi : 10.1007 / s002100000319 . ISSN 0028-1298 . PMID 11138838 .
- ^ Fekete, Ádám; Franklin, Laura; Ikemoto, Takeshi; Rózsa, Balázs; Lendvai, Balázs; Sylvester Vizi, E .; Zelles, Tibor (31 de agosto de 2009). "Mecanismo de la elevación de Ca2 + evocada por veratridina activador de corriente de sodio persistente: implicación para la epilepsia". Revista de neuroquímica . 111 (3): 745–756. doi : 10.1111 / j.1471-4159.2009.06368.x . ISSN 0022-3042 . PMID 19719824 .
- ^ a b c "VERATRIDINE - Base de datos HSDB de la Biblioteca Nacional de Medicina" . toxnet.nlm.nih.gov . Consultado el 2 de mayo de 2018 .
- ^ L. Candenas, FM Pinto, A. Cejudo-Román, C. González-Ravina, M. Fernández-Sánchez, N. Pérez-Hernández, et al. Los canales de Na + sensibles a la veratridina regulan la capacidad de fertilización del esperma humano. Life Sci. 2018 Mar; 196: 48-55.