El cribado virtual ( VS ) es una técnica computacional utilizada en el descubrimiento de fármacos para buscar bibliotecas de moléculas pequeñas con el fin de identificar aquellas estructuras que tienen más probabilidades de unirse a un objetivo de fármaco , normalmente un receptor de proteína o enzima . [2] [3]
El cribado virtual se ha definido como la "evaluación automática de bibliotecas de compuestos muy grandes" mediante programas informáticos. [4] Como sugiere esta definición, VS ha sido en gran medida un juego de números que se centra en cómo el enorme espacio químico de más de 10 60 compuestos concebibles [5]se puede filtrar a un número manejable que se puede sintetizar, comprar y probar. Aunque buscar en todo el universo químico puede ser un problema teóricamente interesante, los escenarios de VS más prácticos se centran en el diseño y optimización de bibliotecas combinatorias específicas y en el enriquecimiento de bibliotecas de compuestos disponibles de repositorios de compuestos internos o ofertas de proveedores. A medida que ha aumentado la precisión del método, la detección virtual se ha convertido en una parte integral del proceso de descubrimiento de fármacos . [6] [1] El cribado virtual se puede utilizar para seleccionar compuestos de la base de datos interna para el cribado, elegir compuestos que se pueden comprar externamente y elegir qué compuesto se debe sintetizar a continuación.
Métodos
Hay dos categorías amplias de técnicas de detección: basadas en ligandos y basadas en estructuras. [7] El resto de esta página reflejará la Figura 1 Diagrama de flujo de la evaluación virtual.
Métodos basados en ligandos
Dado un conjunto de ligandos estructuralmente diversos que se une a un receptor , se puede construir un modelo del receptor explotando la información colectiva contenida en dicho conjunto de ligandos. Diferentes técnicas computacionales exploran las similitudes estructurales, electrónicas, de forma molecular y fisicoquímicas de diferentes ligandos que podrían implicar su modo de acción contra un receptor molecular específico o líneas celulares. [8] A continuación, se puede comparar un ligando candidato con el modelo farmacóforo para determinar si es compatible con él y, por lo tanto, es probable que se una. [9] Se han utilizado diferentes métodos de análisis de similitud química 2D [10] para escanear una base de datos para encontrar ligandos activos. Otro enfoque popular utilizado en el cribado virtual basado en ligandos consiste en buscar moléculas con una forma similar a la de los activos conocidos, ya que tales moléculas se ajustarán al sitio de unión del objetivo y, por lo tanto, es probable que se unan al objetivo. Hay una serie de aplicaciones prospectivas de esta clase de técnicas en la literatura. [11] [12] [13] Las extensiones farmacofóricas de estos métodos 3D también están disponibles gratuitamente como servidores web. [14] [15]
Métodos basados en estructura
El enfoque de cribado virtual basado en la estructura incluye diferentes técnicas computacionales que consideran la estructura del receptor que es el objetivo molecular de los ligandos activos investigados. Algunas de estas técnicas incluyen acoplamiento molecular , predicción de farmacóforos basada en estructuras y simulaciones de dinámica molecular. [16] [17] [8] El acoplamiento molecular es la técnica basada en estructuras más utilizada y aplica una función de puntuación para estimar la aptitud de cada ligando contra el sitio de unión del receptor macromolecular, lo que ayuda a elegir los ligandos con más alta afinidad. [18] [19] [20] Actualmente, existen algunos servidores web orientados a la proyección virtual prospectiva. [21] [22]
Métodos híbridos
También se desarrollaron métodos híbridos que se basan en la similitud estructural y de ligandos para superar las limitaciones de los enfoques tradicionales de VLS. Esta metodología utiliza información de unión de ligandos basada en la evolución para predecir los quelantes de moléculas pequeñas [23] [24] y puede emplear tanto la similitud estructural global como la similitud de bolsillo. [23] Un enfoque basado en la similitud estructural global emplea tanto una estructura experimental como un modelo de proteína predicha para encontrar una similitud estructural con proteínas en la biblioteca de holo-plantilla de PDB. Al detectar una similitud estructural significativa, se aplica la métrica del coeficiente de Tanimoto basada en huellas dactilares 2D para detectar moléculas pequeñas que son similares a los ligandos extraídos de las plantillas holo PDB seleccionadas. [25] [26] Las predicciones de este método han sido evaluadas experimentalmente y muestran un buen enriquecimiento en la identificación de moléculas pequeñas activas.
El método especificado anteriormente depende de la similitud estructural global y no es capaz de seleccionar a priori un sitio de unión al ligando particular en la proteína de interés. Además, dado que los métodos se basan en la evaluación de similitud 2D para ligandos, no son capaces de reconocer la similitud estereoquímica de moléculas pequeñas que son sustancialmente diferentes pero demuestran similitud de forma geométrica. Para abordar estas preocupaciones , se desarrolló y evaluó experimentalmente un nuevo enfoque centrado en el bolsillo, PoLi, capaz de apuntar a los bolsillos de unión específicos en las plantillas de holoproteínas .
Infraestructura informática
El cálculo de interacciones por pares entre átomos, que es un requisito previo para el funcionamiento de muchos programas de cribado virtual, se calcula mediante la ecuación que representa la complejidad computacional, donde N es el número de átomos en el sistema. Debido a la escala cuadrática con respecto al número de átomos, la infraestructura informática puede variar desde una computadora portátil para un método basado en ligandos hasta una computadora central para un método basado en estructura.
Enfoque basado en ligandos
Los métodos basados en ligandos normalmente requieren una fracción de segundo para una única operación de comparación de estructura. A veces, una sola CPU es suficiente para realizar una gran pantalla en cuestión de horas. Sin embargo, se pueden hacer varias comparaciones en paralelo para acelerar el procesamiento de una gran base de datos de compuestos.
Enfoque basado en estructuras
El tamaño de la tarea requiere una infraestructura informática paralela , como un clúster de sistemas Linux , que ejecute un procesador de cola por lotes para manejar el trabajo, como Sun Grid Engine o Torque PBS.
Se necesita un medio para manejar la entrada de grandes bibliotecas de compuestos. Esto requiere una forma de base de datos compuesta que pueda ser consultada por el clúster paralelo, entregando compuestos en paralelo a los diversos nodos de cómputo. Los motores de bases de datos comerciales pueden ser demasiado pesados y un motor de indexación de alta velocidad, como Berkeley DB , puede ser una mejor opción. Además, puede que no sea eficiente ejecutar una comparación por trabajo, porque el tiempo de aceleración de los nodos del clúster podría superar fácilmente la cantidad de trabajo útil. Para solucionar esto, es necesario procesar lotes de compuestos en cada trabajo de clúster, agregando los resultados en algún tipo de archivo de registro. Un proceso secundario, para minar los archivos de registro y extraer candidatos con puntajes altos, se puede ejecutar después de que se haya ejecutado todo el experimento.
Precisión
El objetivo del cribado virtual es identificar moléculas de estructura química novedosa que se unen a la diana macromolecular de interés . Por lo tanto, el éxito de una pantalla virtual se define en términos de encontrar nuevos andamios interesantes en lugar del número total de accesos. Por lo tanto, las interpretaciones de la precisión del cribado virtual deben considerarse con cautela. Las bajas tasas de aciertos de los andamios interesantes son claramente preferibles a las altas tasas de aciertos de los andamios ya conocidos.
La mayoría de las pruebas de estudios de detección virtual en la literatura son retrospectivas. En estos estudios, el rendimiento de una técnica de VS se mide por su capacidad para recuperar un pequeño conjunto de moléculas previamente conocidas con afinidad por el objetivo de interés (moléculas activas o simplemente activas) de una biblioteca que contiene una proporción mucho mayor de supuestos inactivos o señuelos. Hay varias formas distintas de seleccionar señuelos haciendo coincidir las propiedades de la molécula activa correspondiente [27] y, más recientemente, los señuelos también se seleccionan de una manera sin igual. [28] También se ha discutido el impacto real de la selección de señuelos, ya sea con fines de entrenamiento o de prueba. [28] [29]
Por el contrario, en las aplicaciones potenciales de cribado virtual, los éxitos resultantes son sometidas a confirmación experimental (por ejemplo, IC 50 mediciones). Existe consenso en que los puntos de referencia retrospectivos no son buenos predictores del rendimiento prospectivo y, en consecuencia, solo los estudios prospectivos constituyen una prueba concluyente de la idoneidad de una técnica para un objetivo en particular. [30] [31] [32] [33] [34]
Aplicación al descubrimiento de fármacos
El cribado virtual es una aplicación muy útil cuando se trata de identificar moléculas de impacto como un comienzo para la química médica. A medida que el enfoque de detección virtual comienza a convertirse en una técnica más vital y sustancial dentro de la industria de la química médica, el enfoque ha tenido un rápido aumento. [35]
Métodos basados en ligandos
Sin conocer la estructura intenta predecir cómo se unirán los ligandos al receptor. Con el uso de farmacóforos, cada ligando identificó al donante y a los aceptores. Las características de equiparación se superponen, sin embargo, dado que es poco probable que haya una única solución correcta. [1]
Modelos de farmacóforo
Esta técnica se utiliza cuando se combinan los resultados de las búsquedas utilizando compuestos de referencia diferentes, mismos descriptores y coeficientes, pero compuestos activos diferentes. Esta técnica es beneficiosa porque es más eficiente que simplemente usar una única estructura de referencia junto con el rendimiento más preciso cuando se trata de diversos activos. [1]
El farmacóforo es un conjunto de características estéricas y electrónicas que se necesitan para tener una interacción o interacciones supramoleculares óptimas con una estructura diana biológica para precipitar su respuesta biológica. Elija un representante como un conjunto de activos, la mayoría de los métodos buscarán enlaces similares. Se prefiere tener múltiples moléculas rígidas y los ligandos deben diversificarse, en otras palabras, asegurarse de tener diferentes características que no ocurren durante la fase de unión. [1]
Relación actividad estructura cuantitativa
Los modelos de relación cuantitativa-estructura-actividad (QSAR) consisten en modelos predictivos basados en información extraída de un conjunto de compuestos activos e inactivos conocidos. [36] SAR (Relación estructura-actividad) donde los datos se tratan cualitativamente y se pueden usar con clases estructurales y más de un modo de vinculación. Los modelos dan prioridad a los compuestos para el descubrimiento de clientes potenciales. [1]
Algoritmos de aprendizaje automático
Los algoritmos de aprendizaje automático se han utilizado ampliamente en enfoques de detección virtual. Las técnicas de aprendizaje supervisado utilizan conjuntos de datos de prueba y entrenamiento compuestos por compuestos activos e inactivos conocidos. Se han aplicado con éxito diferentes algoritmos de máquina en estrategias de cribado virtual, como particiones recursivas, máquinas de vectores de soporte , k vecinos más cercanos y redes neuronales . [37] [38] [39] Estos modelos encuentran la probabilidad de que un compuesto esté activo y luego clasifican cada compuesto según su probabilidad. [1]
Análisis de subestructura en Machine Learning
El primer modelo de aprendizaje automático utilizado en grandes conjuntos de datos es el análisis de subestructura que se creó en 1973. Cada subestructura de fragmento hace una contribución continua a una actividad de tipo específico. [1] La subestructura es un método que supera la dificultad de la dimensionalidad masiva cuando se trata de analizar estructuras en el diseño de fármacos. Se utiliza un análisis de subestructura eficiente para estructuras que tienen similitudes con un edificio o torre de varios niveles. La geometría se utiliza para numerar las juntas de contorno de una estructura determinada al inicio y hacia el clímax. Cuando se desarrolla el método de las rutinas especiales de condensación estática y sustituciones, se demuestra que este método es más productivo que los modelos de análisis de subestructura anteriores. [40]
Partición recursiva
La partición recursiva es un método que crea un árbol de decisiones utilizando datos cualitativos. Comprender la forma en que las reglas dividen las clases con un bajo error de clasificación errónea mientras se repite cada paso hasta que no se puedan encontrar divisiones sensibles. Sin embargo, la partición recursiva puede tener una capacidad de predicción deficiente, creando potencialmente modelos finos a la misma velocidad. [1]
Métodos basados en la estructura de acoplamiento de ligandos de proteínas conocidos
El ligando puede unirse a un sitio activo dentro de una proteína mediante el uso de un algoritmo de búsqueda de acoplamiento y una función de puntuación para identificar la causa más probable de un ligando individual mientras se asigna un orden de prioridad. [1] [41]
Ver también
- Computación en cuadrícula
- Proyección de alto impacto
- Acoplamiento (molecular)
- Funciones de puntuación
- Base de datos ZINC
Referencias
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enlaces externos
- VLS3D : lista de más de 2000 bases de datos, herramientas en línea e independientes in silico