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Los factores de virulencia son estructuras celulares, moléculas y sistemas reguladores que permiten a los patógenos microbianos ( bacterias , virus , hongos y protozoos ) lograr lo siguiente: [1] [2]
Los patógenos específicos poseen una amplia gama de factores de virulencia. Algunas están codificadas cromosómicamente y son intrínsecas a las bacterias (por ejemplo, cápsulas y endotoxinas ), mientras que otras se obtienen a partir de elementos genéticos móviles como plásmidos y bacteriófagos (por ejemplo, algunas exotoxinas). Los factores de virulencia codificados en elementos genéticos móviles se propagan a través de la transferencia horizontal de genes y pueden convertir bacterias inofensivas en patógenos peligrosos. Las bacterias como Escherichia coli O157: H7 obtienen la mayor parte de su virulencia a partir de elementos genéticos móviles. Las bacterias gramnegativas secretan una variedad de factores de virulencia eninterfaz huésped-patógeno , a través del tráfico de vesículas de membrana como vesículas de membrana externa bacteriana para invasión, nutrición y otras comunicaciones célula-célula. Se ha descubierto que muchos patógenos han convergido en factores de virulencia similares para luchar contra las defensas del huésped eucariota . Estos factores de virulencia bacteriana obtenidos tienen dos rutas diferentes que se utilizan para ayudarlos a sobrevivir y crecer:
Las bacterias producen varias adhesinas que incluyen ácido lipoteicoico , adhesinas autotransportadoras triméricas y una amplia variedad de otras proteínas de superficie para unirse al tejido del huésped.
Las cápsulas, hechas de carbohidratos, forman parte de la estructura externa de muchas células bacterianas, incluida Neisseria meningitidis . Las cápsulas juegan un papel importante en la evasión inmunológica, ya que inhiben la fagocitosis y protegen a las bacterias mientras están fuera del huésped.
Otro grupo de factores de virulencia que poseen las bacterias son las proteasas de inmunoglobulina (Ig) . Las inmunoglobulinas son anticuerpos expresados y secretados por los huéspedes en respuesta a una infección. Estas inmunoglobulinas juegan un papel importante en la destrucción del patógeno a través de mecanismos como la opsonización . Algunas bacterias, como Streptococcus pyogenes , pueden descomponer las inmunoglobulinas del huésped mediante proteasas.
Los virus también tienen factores de virulencia notables. La investigación experimental, por ejemplo, a menudo se centra en la creación de entornos que aíslan e identifican el papel de los " genes de virulencia específicos de un nicho ". Estos son genes que realizan tareas específicas dentro de tejidos / lugares específicos en momentos específicos; la suma total de genes específicos de un nicho es la virulencia del virus . Los genes característicos de este concepto son los que controlan la latencia en algunos virus como el herpes. El herpesvirus gamma murino 68 (γHV68) y los herpesvirus humanos dependen de un subconjunto de genes que les permiten mantener una infección crónica reactivándose cuando se cumplen condiciones ambientales específicas. Aunque no son imprescindibles parafases líticas del virus, estos genes de latencia son importantes para promover la infección crónica y la replicación continua en los individuos infectados. [5]
Algunas bacterias, como Streptococcus pyogenes , Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa , producen una variedad de enzimas que dañan los tejidos del huésped. Las enzimas incluyen hialuronidasa , que descompone el componente del tejido conectivo ácido hialurónico ; una variedad de proteasas y lipasas ; DNasas , que descomponen el ADN, y hemolisinas que descomponen una variedad de células huésped, incluidos los glóbulos rojos.
Un grupo importante de factores de virulencia son las proteínas que pueden controlar los niveles de activación de las GTPasas . Hay dos formas en las que actúan. Una es actuando como GEF o GAP y procediendo a parecerse a una proteína celular normalmente eucariota. El otro está modificando covalentemente la propia GTPasa. La primera forma es reversible; muchas bacterias como Salmonella tienen dos proteínas para activar y desactivar las GTPasas. El otro proceso es irreversible, utilizando toxinas para cambiar completamente la GTPasa objetivo y detener o anular la expresión génica.
Un ejemplo de un factor de virulencia bacteriana que actúa como una proteína eucariota es la proteína de Salmonella SopE que actúa como un GEF, activando la GTPasa para crear más GTP. No modifica nada, pero sobrecarga el proceso de internalización celular normal, lo que facilita la colonización de las bacterias dentro de una célula huésped.
YopT ( Yersinia proteína exterior T) de Yersinia es un ejemplo de modificación del huésped. Modifica la escisión proteolítica del extremo carboxilo terminal de RhoA, liberando RhoA de la membrana. La mala ubicación de RhoA hace que los efectores posteriores no funcionen.
Una categoría importante de factores de virulencia son las toxinas bacterianas. Estos se dividen en dos grupos: endotoxinas y exotoxinas . [4]
La endotoxina es un componente ( lipopolisacárido (LPS) ) de la pared celular de las bacterias gramnegativas. Es el lípido A, parte de este LPS, el que es tóxico. [4] El lípido A es una endotoxina. Las endotoxinas desencadenan una inflamación intensa. Se unen a los receptores de los monocitos provocando la liberación de mediadores inflamatorios que inducen la desgranulación . Como parte de esta respuesta inmune, se liberan citocinas; estos pueden causar fiebre y otros síntomas que se observan durante la enfermedad. Si hay una gran cantidad de LPS, puede producirse un choque séptico (o choque endotóxico) que, en casos graves, puede provocar la muerte. Como glicolípidos (a diferencia de los péptidos), las endotoxinas no se unen a los receptores de células B o T y no provocan una respuesta inmune adaptativa.
Las exotoxinas son secretadas activamente por algunas bacterias y tienen una amplia gama de efectos, incluida la inhibición de ciertas vías bioquímicas en el huésped. Las dos exotoxinas conocidas más potentes [4] son la toxina del tétanos ( tetanospasmina ) secretada por Clostridium tetani y la toxina botulínica secretada por Clostridium botulinum . Las exotoxinas también son producidas por una variedad de otras bacterias, incluida Escherichia coli ; Vibrio cholerae (agente causante del cólera ); Clostridium perfringens (agente causante común de intoxicación alimentaria y gangrena gaseosa ) yClostridium difficile (agente causante de la colitis pseudomembranosa ). Un potente factor de virulencia de tres proteínas producido por Bacillus anthracis , llamado toxina del ántrax , juega un papel clave en lapatogénesis del ántrax . Las exotoxinas son extremadamente inmunogénicas, lo que significa que desencadenan la respuesta humoral (los anticuerpos se dirigen a la toxina).
Algunos hongos también producen exotoxinas como recurso competitivo. Las toxinas, llamadas micotoxinas , disuaden a otros organismos de consumir los alimentos colonizados por los hongos. Al igual que con las toxinas bacterianas, existe una amplia gama de toxinas fúngicas. Podría decirse que una de las micotoxinas más peligrosas es la aflatoxina producida por ciertas especies del género Aspergillus (en particular A. flavus ). Si se ingiere repetidamente, esta toxina puede causar un daño hepático grave.
Ejemplos de factores de virulencia para Staphylococcus aureus son hialuronidasa , proteasa , coagulasa , lipasas , desoxirribonucleasas y enterotoxinas . Ejemplos de Streptococcus pyogenes son proteína M , ácido lipoteicoico , cápsula de ácido hialurónico , enzimas destructivas (incluidas estreptoquinasa , estreptodornasa e hialuronidasa ) y exotoxinas (incluida estreptolisina ). Ejemplos de Listeria monocytogenesincluyen internalina A, internalina B, listeriolisina O y actA, todas las cuales se utilizan para ayudar a colonizar el huésped. Ejemplos de Yersinia pestis son una forma alterada de lipopolisacárido, sistema de secreción de tipo tres y patogenicidad de YopE y YopJ. El péptido citolítico Candidalysin es producido durante la formación de hifas por Candida albicans ; es un ejemplo de factor de virulencia de un hongo. Otros factores de virulencia incluyen factores necesarios para la formación de biopelículas (p. Ej. Sortasas ) e integrinas (p. Ej. Beta-1 y 3). [6]
Se han propuesto estrategias para atacar los factores de virulencia y los genes que los codifican. [7] Las moléculas pequeñas que se están investigando por su capacidad para inhibir los factores de virulencia y la expresión del factor de virulencia incluyen alcaloides , [8] flavonoides , [9] y péptidos . [10]Se realizan estudios experimentales para caracterizar patógenos bacterianos específicos e identificar sus factores de virulencia específicos. Los científicos están tratando de comprender mejor estos factores de virulencia a través de la identificación y el análisis para comprender mejor el proceso infeccioso con la esperanza de que finalmente se puedan producir nuevas técnicas de diagnóstico, compuestos antimicrobianos específicos y vacunas o toxoides eficaces para tratar y prevenir la infección. Hay tres formas experimentales generales para identificar los factores de virulencia: bioquímica, inmunológica y genéticamente. En su mayor parte, el enfoque genético es la forma más amplia de identificar los factores de virulencia bacteriana. El ADN bacteriano se puede alterar de patógeno a no patógeno, se pueden introducir mutaciones aleatorias en su genoma,Se pueden identificar y mutar genes específicos que codifican productos de membrana o secretores, y se pueden identificar genes que regulan genes de virulencia.
Se han utilizado experimentos con Yersinia pseudotuberculosis para cambiar el fenotipo de virulencia de bacterias no patógenas a patógenas. Debido a la transferencia horizontal de genes, es posible transferir un clon del ADN de Yersinia a una E. coli no patógena y hacer que expresen el factor de virulencia patógeno. Transposon, un elemento de ADN insertado al azar, la mutagénesis del ADN de las bacterias es también una técnica experimental muy utilizada por los científicos. Estos transposones llevan un marcador que se puede identificar dentro del ADN. Cuando se coloca al azar, el transposón se puede colocar junto a un factor de virulencia o en el medio de un gen del factor de virulencia, lo que detiene la expresión del factor de virulencia. Al hacerlo, los científicos pueden crear una biblioteca de genes utilizando estos marcadores y encontrar fácilmente los genes que causan el factor de virulencia.