La proteína tumoral de Wilms es una proteína que en humanos está codificada por el gen WT1 en el cromosoma 11p. [5] [6] [7] [8]
WT1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | WT1 , AEWS-GUD, NPHS4, WAGR, WIT-2, WT33, tumor de Wilms 1, factor de transcripción WT1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 607102 MGI : 98968 HomoloGene : 11536 GeneCards : WT1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 11: 32,39 - 32,44 Mb | Crónicas 2: 105,13 - 105,17 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
Este gen codifica un factor de transcripción que contiene cuatro motivos de dedos de zinc en el extremo C-terminal y un dominio de unión al ADN rico en prolina / glutamina en el extremo N-terminal . Tiene un papel esencial en el desarrollo normal del sistema urogenital y está mutado en un subconjunto de pacientes con tumor de Wilms , el homónimo del gen. Se han caracterizado bien múltiples variantes de la transcripción, que resultan del corte y empalme alternativo en dos exones codificantes. También hay evidencia del uso de un sitio de inicio de traducción que no es AUG (CUG) en sentido ascendente y en marco con el primer AUG, lo que conduce a isoformas adicionales. [9]
Estructura
WT1 | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | WT1 | |||||||
Pfam | PF02165 | |||||||
InterPro | IPR000976 | |||||||
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El producto del gen WT1 muestra similitud con los dedos de zinc de las proteínas 1 ( EGR1 ) y ( EGR2 ) de la proteína de respuesta de crecimiento temprano regulada por el crecimiento de mamíferos . [10]
Significación clínica
Las mutaciones del gen1 supresor de tumores de Wilms (WT1) están asociadas con una neoplasia maligna embrionaria del riñón, y afectan a alrededor de 1 a 9 de cada 100.000 lactantes. [11] Ocurre tanto en formas esporádicas como hereditarias. La inactivación de WT1 causa el tumor de Wilms y el síndrome de Denys-Drash (DDS), lo que provoca nefropatía y anomalías genitales. Se ha descubierto que la proteína WT1 se une a una serie de factores celulares, por ejemplo , p53 , un supresor de tumores conocido. [7] [12] [13] [14] A pesar del nombre, la mutación WT1 se encuentra solo en alrededor del 5-10% de los casos de tumor de Wilms . [15] Algunos otros genes asociados con esta enfermedad son BRCA2 y GPC3.
WT1 está mutado de manera mutuamente excluyente con TET2 , IDH1 e IDH2 en la leucemia mieloide aguda . [16] WT1 puede reclutar TET2 en sus genes diana y activa los genes diana WT1 mediante la conversión de 5mC en residuos de 5hmC en los promotores de los genes, [17] lo que representa una característica importante de una nueva vía WIT reguladora vinculada al desarrollo de la LMA . [18]
La serina proteasa HtrA2 se une a WT1 y escinde WT1 en múltiples sitios después del tratamiento con fármacos citotóxicos. [19] [20]
Mediante inmunohistoquímica , la proteína WT1 se puede demostrar en los núcleos celulares del 75% de los mesoteliomas y en el 93% de los carcinomas serosos de ovario , así como en el mesotelio benigno y el epitelio de las trompas de Falopio . Esto permite que estos tumores se distingan de otros cánceres similares, como el adenocarcinoma . Sin embargo, los anticuerpos contra la proteína WT1 también reaccionan frecuentemente de forma cruzada con proteínas citoplasmáticas en una variedad de células benignas y malignas, de modo que solo la tinción nuclear puede considerarse diagnóstica. [21]
La mutación en WT1 causa predisposición a las hernias . [22]
Como objetivo de las drogas
WT1 ha sido clasificado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) como el objetivo número 1 para la inmunoterapia contra el cáncer . [23] [24]
Una vacuna que induce una respuesta inmune adquirida contra WT1 se encuentra en ensayos clínicos para varios cánceres. [23] [24] [25] Las terapias con células T (TCR-T) también se están probando en ensayos clínicos para la leucemia. [26] [27]
Monitoreo de enfermedades
El gen WT1 se sobreexpresa en caso de neoplasias hematológicas . Este hecho se utiliza ampliamente para el seguimiento de enfermedades: evaluaciones del éxito del tratamiento, así como controles posteriores al tratamiento de recaídas o remisiones . Preferiblemente, se usa la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa ( qPCR ) para establecer los niveles de expresión de WT1. El nivel creciente de expresión de WT1 está relacionado significativamente con la progresión de la enfermedad y las recaídas del trastorno proliferativo. [28] WT1 como marcador se utiliza como un "estándar de oro" para el seguimiento de la leucemia mieloide aguda , sin embargo, otras neoplasias malignas hematológicas como la leucemia mieloide crónica o el síndrome mieloproliferativo pueden manifestarse con WT1 sobreexpresado y, en casos específicos, el seguimiento de WT1 se puede utilizar incluso en pacientes diagnosticados con esos tipos de cáncer . [29]
Interacciones
Se ha demostrado que WT1 interactúa con TET2 , [17] U2AF2 , [30] PAWR , [31] UBE2I [32] y WTAP . [33] En combinación con Cited2 activa WT1 el factor esteroidogénico 1 [34]
Edición de ARN
Existe alguna evidencia de la edición de ARN del ARNm de WT1 humano . Al igual que con el empalme alternativo del gen, la edición del ARN aumenta el número de isoformas de esta proteína. [35] [36]
La edición es específica del tejido y está regulada por el desarrollo. Se ha demostrado que la edición está restringida en testículos y riñones en ratas. [35] Se ha descubierto que la edición de este producto genético ocurre en ratones y ratas, así como en humanos. [35] [37]
Tipo de edición
El sitio de edición se encuentra en la posición del nucleótido 839 que se encuentra en el exón 6 del gen. Provoca un cambio de codón de un codón de prolina (CCC) a un codón de leucina (CUC) [35]
El tipo de edición es un cambio de base de uridina a citidina (U a C). Se cree que la reacción de edición es una amidación de uridina que la convierte en citidina. Se desconoce la relevancia de esta edición, al igual que la enzima responsable de esta edición. .Se conserva la región donde se produce la edición como la de otros sitios de edición, por ejemplo, la edición de ARNm de ApoB. Ratones, ratas y seres humanos han conservado secuencias que flanquean el sitio de edición que consta de 10 nucleótidos antes del sitio de edición y cuatro después del sitio. [35]
Efectos de la edición
La edición de ARN da como resultado la traducción de un aminoácido alternativo. [35] Los cambios en los aminoácidos ocurren en una región identificada como un dominio involucrado en la función de activación de la transcripción. [38]
Se ha demostrado que la edición disminuye la regulación represiva de la transcripción de genes promotores del crecimiento in vitro en comparación con la proteína no editada. Aunque el papel fisiológico de la edición aún no se ha determinado, se han hecho sugerencias de que la edición puede desempeñar un papel en la patogenia del tumor de Wilms . [37]
Modelos experimentales
El gen WT1 también se puede encontrar en el genoma de ratones . El modelo de ratón con un knock-out de WT1 muestra síntomas correspondientes a la fisiopatología humana. Se observó que los ratones tenían defectos del tracto urogenital similares a los casos de pacientes en los que la señalización de WT1 no funcionaba correctamente. [29] El ratón carecía de riñones ya que su desarrollo falló durante las etapas embrionarias . Esto sugiere que WT1 se requiere incondicionalmente para la formación y el desarrollo adecuados de los riñones . [39]
Aparte de eso, los ratones knock-out WT1 carecían de varios tipos de glándulas , como gónadas o glándulas suprarrenales . El efecto del knock-out también fue visible en el corazón y la circulación sanguínea ; se describieron varias anomalías relacionadas con el corazón y el diafragma , así como problemas con la hinchazón y la circulación linfática . Debido a esos defectos, el ratón murió incluso antes de nacer. [39]
El modelo de ratón también se utiliza para estudiar algún trastorno específico relacionado con la expresión de WT1, como la leucemia mieloide aguda . < [40] Para examinar los niveles de expresión y la localización de WT1, un modelo de ratón que utiliza WT1- GFP (proteína verde fluorescente) knock- en el se ha hecho. Este modelo mostró que WT1 se sobreexpresa significativamente en células leucémicas en comparación con una expresión menor o nula en células normales no transformadas de la médula ósea , ya sean células madre hematopoyéticas o progenitores y precursores hematopoyéticos . [41]
Referencias
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre Aniridia
- Entradas OMIM en Aniridia
- Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre la descripción general del tumor de Wilms
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P19544 (proteína del tumor de Wilms) en el PDBe-KB .