La proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich ( WASp ) es una proteína de 502 aminoácidos expresada en células del sistema hematopoyético que en humanos está codificada por el gen WAS . En el estado inactivo, avispa existe en una conformación autoinhibited con secuencias cerca de su extremo C-terminal de unión a una región cerca de su extremo N-terminal . Su activación depende de que CDC42 y PIP2 actúen para interrumpir esta interacción, lo que hace que la proteína WASp se "abra". Esto expone un dominio cerca del extremo C de WASp que se une y activa el complejo Arp2 / 3 . Arp2 / 3 nucleados activadosnueva F- actina .
ESTABA |
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![Proteína PBB ERA image.jpg](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) |
Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1CEE , 1EJ5 , 1T84 , 2A3Z , 2K42 , 2OT0 |
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Identificadores |
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Alias | WAS , SCNX, THC, THC1, WASPA, WASp, IMD2, síndrome de Wiskott-Aldrich, factor promotor de nucleación de actina WASP |
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Identificaciones externas | OMIM : 300392 MGI : 105059 HomoloGene : 30970 GeneCards : WAS |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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![Cromosoma X (humano)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma X (humano) [1] |
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| Banda | Xp11.23 | Comienzo | 48 676 596 pb [1] |
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Final | 48.691.427 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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![Cromosoma X (ratón)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma X (ratón) [2] |
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| Banda | X A1.1 | X 3.65 cM | Comienzo | 8.081.453 pb [2] |
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Final | 8.090.498 pb [2] |
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Patrón de expresión de ARN |
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![PBB GE ERA 205400 a fs.png](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)
![PBB GE ERA 38964 r a fs.png](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Más datos de expresión de referencia |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • unión fosfolipasa • GO: 0005083 regulador de la actividad GTPasa • SH3 dominio de unión • GO: proteína de unión 0001948 • proteína de unión idénticos • actina de unión • proteína quinasa de unión • pequeña de unión a GTPasa • actina de filamentos de unión
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Componente celular | • citoplasma • unión célula-célula • membrana vesicular • citoesqueleto de actina • exosoma extracelular • citoesqueleto • citosol • filamento de actina • núcleo • parche cortical de actina • sitio de rotura de doble hebra • vesícula fagocítica
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Proceso biológico | • respuesta de defensa • vía de señalización del receptor de Fc-gamma involucrados en la fagocitosis • actina organización filamento • regulación negativa de la motilidad celular • coagulación de la sangre • regulación positiva de Arp2 / 3 mediada por complejos de actina nucleación • actina basada en filamentos movimiento • transporte endosomal • actina filamento polimerización • regulación del procesamiento de antígeno de células T y la presentación • respuesta inmune • epidermis desarrollo • actina polimerización o despolimerización • receptor de células T vía de señalización • activación de células T • GO: 0048552 regulación de la actividad catalítica • la transducción de señal de la proteína Rho • regulación de actina polimerización o despolimerización • regulación del ensamblaje del lamelipodio • transducción de la señal de la proteína Cdc42 • regulación del ensamblaje de las fibras de estrés • regulación negativa del ensamblaje de las fibras de estrés • ensamblaje del parche cortical de actina • endocitosis • regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II • regulación positiva de la nucleación de actina • parche cortical de actina localizat ión • ensamblaje complejo que contiene proteínas • respuesta celular al interferón-gamma • regulación positiva de la reparación de rotura de doble hebra mediante recombinación homóloga • regulación de la reparación de rotura de doble hebra mediante unión de extremos no homólogos
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | | |
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Ubicación (UCSC) | Cr X: 48,68 - 48,69 Mb | Chr X: 8,08 - 8,09 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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WASp es el miembro fundador de una familia de genes que también incluye N-WASP (proteína neuronal del síndrome de Wiskott-Aldrich), SCAR / WAVE1 , WASH , WHAMM y JMY . [5] [6] WAML (tipo WASP y MIM), WAWH (WASP sin dominio WH1) y WHIMP (Homología WAVE en protuberancias de membrana) se han descubierto más recientemente. [7] [8]
La familia de proteínas del síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) comparte una estructura de dominio similar y está involucrada en la transducción de señales de los receptores en la superficie celular al citoesqueleto de actina. La presencia de varios motivos diferentes sugiere que están regulados por varios estímulos diferentes e interactúan con múltiples proteínas. Estas proteínas, directa o indirectamente, se asocian con la pequeña GTPasa CDC42, conocida por regular la formación de filamentos de actina, y el complejo organizador citoesquelético, Arp2 / 3 .
Las proteínas de la familia WASp incluyen WASp, N-WASp, SCAR / WAVE, WHAMM y WASH; las cinco comparten un dominio VCA C-terminal (verprolina, central, ácido) donde interactúan con el complejo nucleante de actina (ARP2 / 3) y difieren en sus dominios terminales. WASp y N-WASP son análogos, contienen un dominio EVH1 N-terminal, un dominio VCA C-terminal y dominios centrales B y GBD (dominio de unión GTP). WASp, se expresa exclusivamente en células hematopoyéticas y WASp neuronal (N-WASp), se expresa de forma ubicua. N-WASp contiene una región de salida y una región de control que son esenciales para su regulación. La región de salida se denomina dominio VVCA. Está ubicado hacia el extremo C-terminal de la proteína y contiene cuatro motivos: dos motivos de homología de verprolina (VV) se unen a los monómeros de actina y los liberan a Arp2 / 3; Alguna vez se pensó que el dominio central (C) se unía a la cofilina, pero ahora se cree que mejora las interacciones entre los dominios V y los monómeros de actina, así como la interacción entre el dominio A y Arp2 / 3; y el motivo ácido (A) se une a Arp2 / 3. [9] De forma aislada, la región VCA es constitutivamente activa. Sin embargo, en N-WASp de longitud completa, la región de control suprime la actividad del dominio VCA. La región de control está ubicada en el extremo N-terminal de N-WASp. [10] La región de control contiene un dominio de unión a CDC42 (GBP) y un dominio de unión a PIP2 (B), los cuales son críticos para la regulación adecuada de N-WASp. [10] La unión cooperativa de CDC42 y PIP2 alivia la autoinhibición de N-WASp, lo que hace que Arp2 / 3 lleve a cabo la polimerización de actina. [10] La proteína de interacción WASp (WIP) interactúa con el dominio N-terminal de WASp (WH1) evitando su degradación y estabilizando su conformación autoinhibidora.
En ausencia de CDC42 y PIP2, N-WASp está en una conformación bloqueada inactiva. [10] La unión cooperativa de CDC42 y PIP2 alivia la autoinhibición. La unión cooperativa de CDC42 y PIP2 se favorece termodinámicamente; la unión de uno mejora la unión del otro. [10] CDC42 y PIP2 localizan el complejo N-WASp-Arp2 / 3 en la membrana plasmática. Esta localización asegura que los polímeros de actina podrán atravesar la membrana plasmática y formar el filopodio necesario para la motilidad celular. [11]
WASp es necesaria para diversas funciones en las células inmunes mieloides y linfoides. Muchos de estos, como la fagocitosis y la formación de podosomas, están relacionados con su papel en la regulación de la polimerización de los filamentos de actina. Otras funciones de WASP dependen de su actividad como una proteína de andamiaje para el ensamblaje de complejos de señalización efectivos aguas abajo del receptor de antígeno o el acoplamiento de la integrina. [12] Particularmente en las células NK, participa en la formación de sinapsis y la polarización de la perforina a la sinapsis inmune para la citotoxicidad de las células NK. Cuando WASp está ausente o las células T mutadas y las células B también se ven afectadas, la formación de sinapsis inmunitaria y la señalización de TCR / BCR aguas abajo.
El síndrome de Wiskott-Aldrich es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, rara, hereditaria, caracterizada por una desregulación inmunitaria y microtrombocitopenia , y está causada por mutaciones en el gen WASp . El producto del gen WASp es una proteína citoplasmática, expresada exclusivamente en células hematopoyéticas, que muestran anomalías citoesqueléticas y de señalización en pacientes con WAS. Se ha descrito una variante de transcripción que surge como resultado del uso de un promotor alternativo y que contiene una secuencia de UTR 5 'diferente, pero se desconoce su naturaleza de longitud completa. [13]
WASp es un producto de WASp , y las mutaciones en WASp pueden conducir al síndrome de Wiskott-Aldrich (una enfermedad ligada al cromosoma X que afecta principalmente a hombres con síntomas que incluyen trombocitopenia , eccema , infecciones recurrentes y plaquetas de pequeño tamaño ) en estos pacientes. la proteína suele estar significativamente reducida o ausente. Otras mutaciones menos inactivadoras que afectan al WASp causan trombocitopenia ligada al cromosoma X , o XLT, donde generalmente hay niveles de proteína detectables por citometría de flujo. La mayoría de las mutaciones que causan el WAS clásico se encuentran en el dominio WH1 de la proteína [14] y estas mutaciones afectan la unión con la proteína que interactúa con WASp. [15] Las mutaciones ubicadas en el dominio GBD interrumpen la autoinhibición y conducen a una proteína desplegada que es constituvamente activa. A diferencia de WAS y XLT, WASp en este caso está presente y activo. La WASP activada conduce a la localización nuclear de los filamentos de actina y esto puede conducir a una apoptosis prematura, aneuploidía y falta de citocinesis que causa mielodisplasia y neutropenia ligada al cromosoma X.
Se ha demostrado que la proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich interactúa con:
- CDC42, [16] [17] [18] [19]
- CRKL , [20]
- EGFR , [21]
- FGR , [22] [23] [24]
- FYN , [22] [24] [25]
- Grb2 , [21] [22]
- ITK [26] [27]
- ITSN2 , [28]
- NCK1 , [24] [29] [30]
- PIK3R1 , [22]
- PLCG1 , [22] [23]
- PSTPIP1 , [31]
- Src , [22] [23]
- TRIP10 , [16] y
- WIPF1 . [32] [33]