La wortmanina , un metabolito esteroide de los hongos Penicillium funiculosum , Talaromyces wortmannii , es un inhibidor covalente no específico de las fosfoinositido 3-quinasas ( PI3K ). Tiene una in vitro concentración inhibitoria ( IC 50 ) de alrededor de 5 nM, lo que es un inhibidor más potente que el LY294002 , otro utilizado comúnmente inhibidor de PI3K . Muestra una potencia similar in vitro para los miembros de PI3K de clase I , II y III , aunque también puede inhibir otras enzimas relacionadas con PI3K, comomTOR , DNA-PKcs , algunos fosfatidilinositol 4-quinasas , cadena ligera de miosina quinasa (MLCK) y la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) a altas concentraciones [1] [2] La wortmanina también se ha informado a los miembros de inhibición de la polo-como quinasa de la familia con IC 50 en el mismo intervalo que para PI3K. [3] La vida media de la wortmanina en cultivo de tejidos es de aproximadamente 10 minutos debido a la presencia del carbono C20 altamente reactivo que también es responsable de su capacidad para inactivar covalentemente PI3K. Wortmannin es un reactivo de biología celular de uso común que se ha utilizado previamente en la investigación para inhibir la reparación del ADN , la endocitosis mediada por receptores y la proliferación celular. [4] [5]
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido (1 S , 6b R , 9a S , 11 R , 11b R ) -1- (metoximetil) -9a, 11b-dimetil-3,6,9-trioxo-1,6,6b, 7,8,9,9a , 10,11,11b-decahidro-3 H -furo [4,3,2- de ] indeno [4,5- h ] [2] acetato de benzopiran-11-ilo | |
Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.112.065 |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 23 H 24 O 8 | |
Masa molar | 428,437 g · mol −1 |
Punto de fusion | 238 a 242 ° C (460 a 468 ° F; 511 a 515 K) |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Fosfoinositido-3-quinasa
La fosfoinositido-3-quinasa ( PI3K ) activa una importante vía de señalización de supervivencia celular, y se observa activación constitutiva en cáncer de ovario, cabeza y cuello, tracto urinario, cuello uterino y pulmón microcítico. La señalización de PI-3-K está atenuada por la actividad fosfatasa del supresor de tumores PTEN que está ausente en varios cánceres humanos. La inhibición de PI-3-K presenta la oportunidad de inhibir una importante vía de señalización de supervivencia de las células cancerosas y superar la acción de un supresor de tumores eliminado importante, proporcionando actividad antitumoral y una mayor sensibilidad tumoral a una amplia variedad de fármacos.
La wortmanina es un inhibidor de PI3K conocido y potente ; como tal, se demostró que tiene una influencia perjudicial sobre la memoria y perjudica las habilidades de aprendizaje espacial. [6] [7] [8]
Derivados
Para estabilizar la molécula de Wortmannin sin perder su efecto terapéutico, se sintetizaron numerosos derivados a partir de Wortmannin. [9]
PX-866
Se ha demostrado que uno de estos, PX-866 (ahora Sonolisib ), es un inhibidor nuevo, potente e irreversible de la cinasa PI-3 con eficacia cuando se administra por vía oral. La empresa Oncothyreon puso el PX-866 en un ensayo clínico de fase 1 . [10] [11] [12] El plan de desarrollo clínico para PX-866 incluye terapia tanto independiente como combinada en los principales cánceres humanos. [13] En 2010, el PX-866 estaba comenzando 4 ensayos de fase II para tumores sólidos. [14] La empresa presentó una actualización de sus ensayos de fase 2 en junio de 2012. [15] Los resultados de la fase 1 (con docetaxel) publicados en agosto de 2013. [16] En julio de 2014, los resultados publicados de un ensayo de fase 2 (para NSCLC) concluyeron: "La adición de PX-866 al docetaxel no mejoró la SSP, la tasa de respuesta ni la SG en pacientes con CPCNP avanzado y refractario sin preselección molecular". [17] En septiembre de 2015, un ensayo de fase 2 para el glioblastoma recurrente informó que no alcanzó su criterio de valoración principal. [18]
Referencias
- ^ Vanhaesebroeck B, Leevers SJ, Ahmadi K, Timms J, Katso R, Driscoll PC, Woscholski R, Parker PJ, Waterfield MD (2001). "Síntesis y función de lípidos de inositol 3-fosforilados". Revisión anual de bioquímica . 70 : 535–602. doi : 10.1146 / annurev.biochem.70.1.535 . PMID 11395417 .
- ^ Ferby I, Waga I, Kume K, Sakanaka C, Shimizu T (1996). "La activación de MAPK inducida por PAF es inhibida por wortmanina en neutrófilos y macrófagos". Avances en Medicina y Biología Experimental . 416 : 321–6. doi : 10.1007 / 978-1-4899-0179-8_51 . PMID 9131167 .
- ^ Liu Y, Jiang N, Wu J, Dai W, Rosenblum JS (enero de 2007). "Quinasas tipo polo inhibidas por wortmanina. Sitio de etiquetado y efectos posteriores" . La revista de química biológica . 282 (4): 2505-11. doi : 10.1074 / jbc.M609603200 . PMID 17135248 .
- ^ Liu Y, Shreder KR, Gai W, Corral S, Ferris DK, Rosenblum JS (enero de 2005). "La wortmanina, un inhibidor de fosfoinositido 3-quinasa ampliamente utilizado, también inhibe de manera potente la quinasa similar al polo de mamíferos" . Química y Biología . 12 (1): 99–107. doi : 10.1016 / j.chembiol.2004.11.009 . PMID 15664519 .
- ^ Kim SH, Jang YW, Hwang P, Kim HJ, Han GY, Kim CW (enero de 2012). "El efecto reno-protector de un inhibidor de la fosfoinositida 3-quinasa wortmanina en ratas con enfermedad renal proteinúrica inducida por estreptozotocina" . Medicina experimental y molecular . 44 (1): 45–51. doi : 10.3858 / emm.2012.44.1.004 . PMC 3277897 . PMID 22056625 .
- ^ Mizuno M, Yamada K, Takei N, Tran MH, He J, Nakajima A, Nawa H, Nabeshima T (febrero de 2003). "Fosfatidilinositol 3-quinasa: una molécula que media la formación de memoria espacial dependiente de BDNF" . Psiquiatría molecular . 8 (2): 217–24. doi : 10.1038 / sj.mp.4001215 . PMID 12610654 .
- ^ Jiang X, Tian Q, Wang Y, Zhou XW, Xie JZ, Wang JZ, Zhu LQ (septiembre de 2011). "Acetil-L-carnitina mejora los déficits de memoria espacial inducidos por la inhibición de fosfoinositol-3 quinasa y proteína quinasa C" . Revista de neuroquímica . 118 (5): 864–78. doi : 10.1111 / j.1471-4159.2011.07355.x . PMID 21689104 .
- ^ Kumar M, Bansal N (octubre de 2018). "El clorhidrato de Fasudil mejora los déficits de memoria en el modelo de rata de la enfermedad de Alzheimer inducida por estreptozotocina: participación de PI3-quinasa, eNOS y NFκB". Investigación del cerebro conductual . 351 : 4–16. doi : 10.1016 / j.bbr.2018.05.024 . PMID 29807069 .
- ^ Ihle NT, Williams R, Chow S, Chew W, Berggren MI, Paine-Murrieta G, Minion DJ, Halter RJ, Wipf P, Abraham R, Kirkpatrick L, Powis G (julio de 2004). "Farmacología molecular y actividad antitumoral de PX-866, un nuevo inhibidor de la señalización de fosfoinositido-3-quinasa" . Terapéutica del cáncer molecular . 3 (7): 763–72. PMID 15252137 .
- ^ Howes AL, Chiang GG, Lang ES, Ho CB, Powis G, Vuori K, Abraham RT (septiembre de 2007). "El inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa, PX-866, es un potente inhibidor de la motilidad y el crecimiento de las células cancerosas en cultivos tridimensionales" . Terapéutica del cáncer molecular . 6 (9): 2505-14. doi : 10.1158 / 1535-7163.MCT-06-0698 . PMID 17766839 .
- ^ PX-866 junio de 2010
- ^ Número de ensayo clínico NCT00726583 para "Ensayo de fase I de PX-866 oral" en ClinicalTrials.gov
- ^ Oncothyreon inicia el ensayo de fase 1 del compuesto de cáncer PX-866. 17/06/2008 noticias de lifesciencesworld
- ^ "ONTY inicia programa de prueba de cuatro fases II con su inhibidor oral PI3K" . 4 de noviembre de 2010.
- ^ Oncothyreon anuncia la presentación de datos clínicos de PX-866 en la reunión anual de la Asociación Americana de Oncología Clínica. junio 2012
- ^ Un estudio multicéntrico de fase 1 de PX-866 en combinación con docetaxel en pacientes con tumores sólidos avanzados
- ^ Levy B, Spira A, Becker D, Evans T, Schnadig I, Camidge DR, et al. (Julio de 2014). "Un ensayo aleatorizado de fase 2 de docetaxel con o sin PX-866, un inhibidor irreversible de fosfatidilinositol 3-quinasa oral, en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en recaída o metastásico" . Revista de oncología torácica . 9 (7): 1031–1035. doi : 10.1097 / JTO.0000000000000183 . PMID 24926548 .
- ^ Pitz MW, Eisenhauer EA, MacNeil MV, Thiessen B, Easaw JC, Macdonald DR, et al. (Septiembre de 2015). "Estudio de fase II de PX-866 en glioblastoma recurrente" . Neurooncología . 17 (9): 1270–4. doi : 10.1093 / neuonc / nou365 . PMC 4588751 . PMID 25605819 .
enlaces externos
- Wortmanina unida a proteínas en el AP