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La estructura del Z-DNA. Proteopedia Z-DNA

El ADN-Z es una de las muchas estructuras de doble hélice posibles del ADN . Es un zurdo estructura helicoidal doble en el que los vientos de la hélice a la izquierda en forma de zigzag, en lugar de a la derecha, como el más común B-DNA formulario. Z-ADN se piensa que es una de las tres estructuras de doble hélice biológicamente activos junto con A-ADN y ADN-B .

Historia [ editar ]

El ADN zurdo fue descubierto por primera vez por Robert Wells y sus colegas, durante sus estudios de un polímero repetitivo de inosina : la citosina . [1] Observaron un espectro de dicroísmo circular "inverso" para dichos ADN, y lo interpretaron (correctamente) en el sentido de que las hebras se envolvían entre sí de forma zurda. La relación entre el ADN-Z y el ADN-B más familiar fue indicada por el trabajo de Pohl y Jovin, [2] quienes demostraron que el dicroísmo circular ultravioleta del poli (dG-dC) estaba casi invertido en cloruro de sodio 4 M solución. La sospecha de que esto era el resultado de una conversión de B-DNA a Z-DNA se confirmó examinando los espectros Raman de estas soluciones y los cristales de Z-DNA. [3] Posteriormente, se publicó una estructura cristalina de "Z-DNA" que resultó ser la primera estructura monocristalina de rayos X de un fragmento de ADN (un hexámero de ADN autocomplementario d (CG) 3 ). Se resolvió como una doble hélice izquierda con dos cadenas antiparalelas que se mantenían unidas por pares de bases de Watson-Crick (ver cristalografía de rayos X ). Fue resuelto por Andrew HJ Wang , Alexander Rich y compañeros de trabajo en 1979 en el MIT.. [4] La cristalización de una unión B- a Z-ADN en 2005 [5] proporcionó una mejor comprensión del papel potencial que desempeña el Z-ADN en las células. Siempre que se forma un segmento de ADN-Z, debe haber uniones B – Z en sus dos extremos, interconectándolo con la forma B de ADN que se encuentra en el resto del genoma .

En 2007, la versión de ARN de Z-DNA, Z-RNA , se describió como una versión transformada de una doble hélice de A-RNA en una hélice para zurdos. [6] Sin embargo, la transición de A-RNA a Z-RNA ya se describió en 1984. [7]

Estructura [ editar ]

Unión B – Z unida a un dominio de unión a Z-ADN. Tenga en cuenta las dos bases extruidas resaltadas. Desde PDB : 2ACJ .

Z-DNA es bastante diferente de las formas diestras. De hecho, el ADN-Z a menudo se compara con el ADN-B para ilustrar las principales diferencias. La hélice Z-DNA es zurda y tiene una estructura que se repite cada par de bases. Los surcos mayor y menor, a diferencia del ADN A y B, muestran poca diferencia de ancho. La formación de esta estructura es generalmente desfavorable, aunque ciertas condiciones pueden promoverla; como secuencia alterna de purina - pirimidina (especialmente poli (dGC) 2 ), superenrollamiento de ADN negativo o alto contenido de sal y algunos cationes (todos a temperatura fisiológica, 37 ° C y pH7.3–7.4). Z-DNA puede formar una unión con B-DNA (llamada "caja de unión B-to-Z") en una estructura que implica la extrusión de un par de bases. [8] La conformación del Z-DNA ha sido difícil de estudiar porque no existe como una característica estable de la doble hélice. En cambio, es una estructura transitoria que ocasionalmente es inducida por la actividad biológica y luego desaparece rápidamente. [9]

Predicción de la estructura del ADN-Z [ editar ]

Es posible predecir la probabilidad de que una secuencia de ADN forme una estructura de Z-ADN. Un algoritmo para predecir la propensión del ADN a pasar de la forma B a la forma Z, ZHunt , fue escrito por P. Shing Ho en 1984 en el MIT . [10] Este algoritmo fue desarrollado más tarde por Tracy Camp , P. Christoph Champ , Sandor Maurice y Jeffrey M. Vargason para el mapeo de todo el genoma del ADN-Z (con Ho como investigador principal). [11]

Vía de formación de Z-DNA a partir de B-DNA [ editar ]

Desde el descubrimiento y cristalización de Z-DNA en 1979, la configuración ha dejado a los científicos desconcertados sobre la ruta y el mecanismo desde la configuración de B-DNA a la configuración de Z-DNA. [12] El cambio conformacional de B-DNA a la estructura de Z-DNA era desconocido a nivel atómico, pero en 2010, las simulaciones por computadora realizadas por Lee et al. pudieron determinar computacionalmente que la propagación escalonada de una transición B a Z proporcionaría una barrera de energía más baja que el mecanismo concertado previamente hipotetizado. [13]Dado que esto fue probado computacionalmente, la vía aún necesitaría ser probada experimentalmente en el laboratorio para una mayor confirmación y validez, en la que Lee et al. dice específicamente en su artículo de revista, "El resultado [computacional] actual podría ser probado por experimentos FRET de molécula única (smFRET) en el futuro". [13] En 2018, la ruta del ADN-B al ADN-Z se probó experimentalmente mediante ensayos smFRET. [14] Esto se realizó midiendo los valores de intensidad entre los tintes fluorescentes donante y aceptor, también conocidos como fluoróforos , en relación entre sí a medida que intercambian electrones, mientras están etiquetados en una molécula de ADN. [15] [16]Las distancias entre los fluoróforos podrían usarse para calcular cuantitativamente los cambios en la proximidad de los tintes y los cambios conformacionales en el ADN. Se usó una proteína de unión de alta afinidad de Z-DNA , hZαADAR1, [17] en concentraciones variables para inducir la transformación de B-DNA en Z-DNA. [14] Los ensayos smFRET revelaron un estado de transición B *, que se formó cuando la unión de hZαADAR1 se acumuló en la estructura del ADN B y la estabilizó. [14]Este paso se produce para evitar una alta energía de unión, en la que se permite que la estructura del ADN-B sufra un cambio conformacional en la estructura del ADN-Z sin un cambio importante y disruptivo en la energía. Este resultado coincide con los resultados computacionales de Lee et al. demostrando que el mecanismo es paso a paso y que su propósito es proporcionar una barrera de energía más baja para el cambio conformacional de la configuración de B-DNA a Z-DNA. [13] Contrariamente a la noción anterior, las proteínas de unión en realidad no estabilizan la conformación del ADN-Z después de que se forma, sino que en realidad promueven la formación del ADN-Z directamente a partir de la conformación B *, que está formada por la La estructura del B-DNA está unida por proteínas de alta afinidad. [14]

Importancia biológica [ editar ]

Un papel biológico del Z-DNA en la regulación de las respuestas al interferón tipo I se ha confirmado en estudios de tres Enfermedades Mendelianas raras bien caracterizadas: Discromatosis Simétrica Hereditaria (OMIM: 127400), síndrome de Aicardi-Goutières (OMIM: 615010) y Estriatal Bilateral. Necrosis / Distonía. Las familias con el transcriptoma ADAR haploide permitieron el mapeo de las variantes Zα directamente a la enfermedad, lo que demuestra que la información genética está codificada en el ADN tanto por la forma como por la secuencia. [18] El papel en la regulación de las respuestas del interferón tipo I en el cáncer también se ve respaldado por los hallazgos de que el 40% de un panel de tumores dependía de la enzima ADAR para sobrevivir. [19]

En estudios anteriores, el Z-DNA se relacionó tanto con la enfermedad de Alzheimer como con el lupus eritematoso sistémico . Para mostrar esto, se realizó un estudio sobre el ADN que se encuentra en el hipocampo de cerebros que eran normales, moderadamente afectados por la enfermedad de Alzheimer y gravemente afectados por la enfermedad de Alzheimer. Mediante el uso del dicroísmo circular , este estudio mostró la presencia de Z-ADN en el ADN de los más afectados. [20] En este estudio también se encontró que la mayor parte del ADN moderadamente afectado estaba en la conformación intermedia BZ. Esto es significativo porque a partir de estos hallazgos se concluyó que la transición del ADN-B al ADN-Z depende de la progresión de la enfermedad de Alzheimer. [20]Además, el Z-DNA está asociado con el lupus eritematoso sistémico (LES) a través de la presencia de anticuerpos naturales. Se encontraron cantidades significativas de anticuerpos anti-ADN-Z en pacientes con LES y no estaban presentes en otras enfermedades reumáticas. [21] Hay dos tipos de estos anticuerpos. Mediante radioinmunoensayo, se encontró que uno interactúa con las bases expuestas en la superficie del Z-DNA y el ADN desnaturalizado, mientras que el otro interactúa exclusivamente con la columna vertebral en zig-zag de solo Z-DNA. Similar a lo que se encuentra en la enfermedad de Alzheimer, los anticuerpos varían según la etapa de la enfermedad, con anticuerpos máximos en las etapas más activas del LES.

Z-DNA en transcripción [ editar ]

Se cree comúnmente que el ADN-Z proporciona un alivio de la tensión de torsión durante la transcripción y está asociado con un superenrollamiento negativo . [5] [22] Sin embargo, mientras que el superenrollamiento está asociado tanto con la transcripción como con la replicación del ADN, la formación del Z-ADN está principalmente relacionada con la tasa de transcripción . [23]

Un estudio de cromosoma humano 22 mostró una correlación entre Z-ADN formando regiones y regiones promotoras de factor I nuclear . Esto sugiere que la transcripción en algunos genes humanos puede estar regulada por la formación de Z-ADN y la activación del factor nuclear I. [11]

Se ha demostrado que las secuencias de Z-DNA cadena abajo de las regiones promotoras estimulan la transcripción. El mayor aumento de actividad se observa cuando la secuencia de Z-DNA se coloca tres vueltas helicoidales después de la secuencia promotora . Además, es poco probable que el Z-DNA forme nucleosomas , que a menudo se encuentran después de una secuencia de formación de Z-DNA. Debido a esta propiedad, se plantea la hipótesis de que el ADN-Z codifica el posicionamiento de los nucleosomas. Dado que la ubicación de los nucleosomas influye en la unión de los factores de transcripción , se cree que el ADN-Z regula la tasa de transcripción. [24]

Desarrollado detrás de la vía de la ARN polimerasa a través del superenrollamiento negativo, se ha demostrado que el ADN-Z formado a través de la transcripción activa aumenta la inestabilidad genética, creando una propensión a la mutagénesis cerca de los promotores. [25] Un estudio sobre Escherichia coli encontró que las deleciones de genes ocurren espontáneamente en regiones de plásmidos que contienen secuencias formadoras de Z-ADN. [26] En células de mamíferos, se encontró que la presencia de tales secuencias produce grandes deleciones de fragmentos genómicos debido a roturas cromosómicas de doble cadena . Ambas modificaciones genéticas se han relacionado con las translocaciones de genes que se encuentran en cánceres comoleucemia y linfoma , ya que las regiones de rotura en las células tumorales se han trazado alrededor de las secuencias formadoras de Z-DNA. [25] Sin embargo, las deleciones más pequeñas en los plásmidos bacterianos se han asociado con el deslizamiento de la replicación , mientras que las deleciones más grandes asociadas con las células de mamíferos son causadas por una reparación de unión de extremos no homóloga , que se sabe que es propensa a errores. [25] [26]

El efecto tóxico del bromuro de etidio (EtBr) sobre los tripanosomas es causado por el cambio de su ADN de cinetoplastoide a la forma Z. El cambio es causado por la intercalación de EtBr y el posterior aflojamiento de la estructura del ADN que conduce al desenrollamiento del ADN, el cambio a la forma Z y la inhibición de la replicación del ADN. [27]

Descubrimiento del dominio Zα [ editar ]

El primer dominio que se une al ADN-Z con alta afinidad se descubrió en ADAR1 utilizando un enfoque desarrollado por Alan Herbert. [28] [29] Los estudios cristalográficos y de RMN confirmaron los hallazgos bioquímicos de que este dominio se unía al ADN-Z de una manera no específica de secuencia. [30] [31] [32] Se identificaron dominios relacionados en varias otras proteínas mediante homología de secuencia . [29]La identificación del dominio Zα proporcionó una herramienta para otros estudios cristalográficos que conducen a la caracterización del Z-RNA y la unión B – Z. Los estudios biológicos sugirieron que el dominio de unión del ADN-Z de ADAR1 puede localizar esta enzima que modifica la secuencia del ARN recién formado en sitios de transcripción activa. [33] [34] El papel de Zα, Z-DNA y Z-RNA en la defensa del genoma contra la invasión de retroelementos Alu en humanos se ha convertido en un mecanismo para la regulación de las respuestas inmunitarias innatas al dsRNA. Las mutaciones en Zα son causales de interferonopatías humanas como el síndrome mendeliano de Aicardi-Goutières. [35] [18]

Consecuencias de la unión del ADN-Z a la proteína E3L de vaccinia [ editar ]

A medida que el ADN-Z se ha investigado más a fondo, se ha descubierto que la estructura del ADN-Z puede unirse a las proteínas de unión al ADN-Z a través de la dispersión de Londres y el enlace de hidrógeno . [36] Un ejemplo de una proteína de unión a Z-ADN es la proteína vaccinia E3L, que es un producto del gen E3L e imita una proteína de mamífero que se une a Z-ADN. [37] [38] La proteína E3L no solo tiene afinidad por el ADN-Z, sino que también se ha encontrado que desempeña un papel en el nivel de gravedad de la virulencia en ratones causada por el virus vaccinia, un tipo de poxvirus . Dos componentes críticos de la proteína E3L que determinan la virulencia son el N-terminal y el C-terminal. El extremo N está compuesto por una secuencia similar a la del dominio Zα, también llamado dominio z-alfa de adenosina desaminasa , mientras que el extremo C está compuesto por un motivo de unión de ARN bicatenario. [37] A través de la investigación realizada por Kim, Y. et al. en el Instituto de Tecnología de Massachusetts, se demostró que reemplazar el extremo N-terminal de la proteína E3L con una secuencia de dominio Zα, que contiene 14 residuos de unión de ADN-Z similares a E3L, tuvo poco o ningún efecto sobre la patogenicidad del virus en ratones. [37] En contraste, Kim, Y. et al. también encontró que la eliminación de los 83 residuos del extremo N-terminal de E3L daba como resultado una disminución de la virulencia. Esto apoya su afirmación de que el extremo N-terminal que contiene los residuos de unión del ADN-Z es necesario para la virulencia. [37]En general, estos hallazgos muestran que los residuos de unión de ADN-Z similares dentro del extremo N-terminal de la proteína E3L y el dominio Zα son los factores estructurales más importantes que determinan la virulencia causada por el virus vaccinia, mientras que los residuos de aminoácidos no involucrados en el ADN-Z la unión tiene poco o ningún efecto. Una implicación futura de estos hallazgos incluye la reducción de la unión del ADN-Z de E3L en las vacunas que contienen el virus vaccinia, de modo que las reacciones negativas al virus se puedan minimizar en los seres humanos. [37]

Además, Alexander Rich y Jin-Ah Kwon descubrieron que E3L actúa como transactivador de los genes IL-6, NF-AT y p53 humanos. Sus resultados muestran que las células HeLa que contienen E3L tenían una expresión aumentada de los genes IL-6, NF-AT y p53 humanos y las mutaciones puntuales o deleciones de ciertos residuos de aminoácidos de unión al ADN-Z disminuían esa expresión. [36] Específicamente, se encontró que las mutaciones en Tyr 48 y Pro 63 reducen la transactivación de los genes mencionados anteriormente, como resultado de la pérdida de enlaces de hidrógeno y las fuerzas de dispersión de Londres entre E3L y el Z-ADN. [36] En general, estos resultados muestran que la disminución de los enlaces e interacciones entre las proteínas de unión del ADN-Z y el ADN-Z disminuye tanto la virulencia como la expresión génica, lo que demuestra la importancia de tener enlaces entre el ADN-Z y la proteína de unión E3L.

Comparación de geometrías de algunas formas de ADN [ editar ]

Vista lateral de A-, B- y Z-DNA.
El eje de la hélice de A-, B- y Z-DNA.
Atributos geométricos del ADN A, B y Z [39] [40] [41]
Una formaForma BForma Z
Sentido de la hélicediestrodiestrozurdo
Unidad de repetición1 pb1 pb2 pb
Rotación / pb32,7 °34,3 °30 °
pb / turno111012
Inclinación de pb al eje+ 19 °−1,2 °−9 °
Subir / bp a lo largo del eje2,3 Å (0,23 nm)3,32 Å (0,332 nm)3,8 Å (0,38 nm)
Paso / giro de hélice28,2 Å (2,82 nm)33,2 Å (3,32 nm)45,6 Å (4,56 nm)
Giro medio de la hélice+ 18 °+ 16 °0 °
Ángulo de glucosiloantiantiC: anti ,
G: syn
Fruncir el azúcarC3′- endoC2′- endoC: C2′- endo ,
G: C3′- endo
Diámetro23 Å (2,3 nm)20 Å (2,0 nm)18 Å (1,8 nm)

Ver también [ editar ]

  • ADAR1
  • Superenrollamiento de ADN
  • E3L
  • Propiedades mecánicas del ADN
  • Proteopedia Z-DNA
  • ADN satélite
  • Proteína 1 de unión al ADN-Z (ZBP1)
  • Zuotin

Referencias [ editar ]

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