Vemurafenib ( DCI , comercializado como Zelboraf ) es un inhibidor de la enzima B-Raf desarrollado por Plexxikon (ahora parte de Daiichi-Sankyo) y Genentech para el tratamiento del melanoma en etapa tardía . [1] El nombre "vemurafenib" viene de V 600 E mu tated B RAF en h ib ition.
Datos clinicos | |
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Pronunciación | / ˌ v ɛ m ə r æ f ə n ɪ b / VEM -ə- RAF -ə-plumín |
Nombres comerciales | Zelboraf |
Otros nombres | PLX4032, RG7204, RO5185426 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a612009 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Por vía oral ( tabletas ) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Ligando PDB | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 23 H 18 Cl F 2 N 3 O 3 S |
Masa molar | 489,92 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
vemurafenib | |
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Mecanismo de la droga | |
Uso terapéutico | melanoma |
Objetivo biológico | BRAF |
Mecanismo de acción | inhibidor de la proteína quinasa |
enlaces externos | |
Código ATC | L01 XE15 |
Identificación del ligando PDB | 032: PDBE , RCSB AP |
LIGPLOT | 3og7 |
Aprobaciones
Vemurafenib recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento del melanoma en etapa tardía el 17 de agosto de 2011, [2] lo que lo convierte en el primer fármaco diseñado utilizando el descubrimiento de plomo basado en fragmentos para obtener la aprobación regulatoria. [3]
Vemurafenib luego recibió la aprobación de Health Canada el 15 de febrero de 2012. [4]
El 20 de febrero de 2012, la Comisión Europea aprobó vemurafenib como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico positivo para la mutación BRAF V600E , la forma más agresiva de cáncer de piel. [5]
El 6 de noviembre de 2017, la FDA aprobó Vemurafenib para el tratamiento de algunos pacientes con enfermedad de Erdheim-Chester (ECD), un tipo raro de neoplasia histiocítica. [6] [7]
Mecanismo de acción
Vemurafenib causa muerte celular programada en líneas celulares de melanoma . [8] Vemurafenib interrumpe el paso B-Raf / MEK en la vía B-Raf / MEK / ERK , si el B-Raf tiene la mutación común V600E.
Vemurafenib solo funciona en pacientes con melanoma cuyo cáncer tiene una mutación V600E BRAF (es decir, en la posición del aminoácido número 600 en la proteína B-Raf, la valina normal se reemplaza por ácido glutámico ). [9] Aproximadamente el 60% de los melanomas tienen esta mutación. También tiene eficacia contra la mutación más rara de BRAF V600K. El vemurafenib no inhibe las células de melanoma sin estas mutaciones; el fármaco estimula paradójicamente el BRAF normal y puede promover el crecimiento tumoral en tales casos. [10] [11]
Resistencia
Se han descubierto tres mecanismos de resistencia al vemurafenib (que cubren el 40% de los casos):
- Las células cancerosas comienzan a sobreexpresar la proteína de superficie celular PDGFRB , creando una vía de supervivencia alternativa.
- Un segundo oncogén llamado NRAS muta, reactivando la vía de supervivencia normal de BRAF. [12]
- Secreción de células estromales del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF). [13] [14]
Ensayos clínicos
En un estudio clínico de fase I , vemurafenib (entonces conocido como PLX4032) pudo reducir el número de células cancerosas en más de la mitad de un grupo de 16 pacientes con melanoma avanzado. El grupo tratado tuvo una mediana de aumento del tiempo de supervivencia de 6 meses con respecto al grupo de control. [15] [16] [17] [18]
Un segundo estudio de fase I, en pacientes con una mutación V600E en B-Raf, ~ 80% mostró regresión parcial a completa. La regresión duró de 2 a 18 meses. [19]
A principios de 2010 una Fase I de ensayo [20] para tumores sólidos (incluyendo cáncer colorrectal ), y una fase II del estudio (para el melanoma metastásico) estaban en curso. [21]
Un ensayo de fase III (frente a dacarbazina ) en pacientes con melanoma metastásico no tratado previamente mostró una mejora en las tasas de supervivencia general y libre de progresión. [22]
En junio de 2011, se informaron resultados positivos del estudio de fase III de melanoma con mutación BRIM3 BRAF. [23] El ensayo BRIM3 informó buenos resultados actualizados en 2012. [24]
Se planean más ensayos, incluido un ensayo de vemurafenib coadministrado con GDC-0973 ( cobimetinib ), un inhibidor de MEK . [23] Después de buenos resultados en 2014, la combinación se presentó a la CE y la FDA para su aprobación de comercialización. [25]
En enero de 2015, los resultados del ensayo compararon vemurafenib con la combinación de dabrafenib y trametinib para el melanoma metastásico. [26]
Efectos secundarios
Con la dosis máxima tolerada (MTD) de 960 mg dos veces al día, el 31% de los pacientes presenta lesiones cutáneas que pueden requerir extirpación quirúrgica. [1] El ensayo BRIM-2 investigó a 132 pacientes; los eventos adversos más comunes fueron artralgia en el 58% de los pacientes, erupción cutánea en el 52% y fotosensibilidad en el 52%. Con el fin de controlar mejor los efectos secundarios, fue necesario algún tipo de modificación de la dosis en el 45% de los pacientes. La dosis media diaria fue de 1750 mg, 91% de la MTD. [27]
Un ensayo que combinaba vemurafenib e ipilimumab se detuvo en abril de 2013 debido a signos de toxicidad hepática . [28]
Referencias
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- ^ "La FDA aprueba Zelboraf (Vemurafenib) y el diagnóstico complementario para el melanoma metastásico con mutación positiva de BRAF, una forma mortal de cáncer de piel" (Comunicado de prensa). Genentech . Consultado el 17 de agosto de 2011 .
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Otras lecturas
- Dean L (2017). "Terapia con vemurafenib y genotipo BRAF y NRAS" . En Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Resúmenes de genética médica . Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). PMID 28809522 . ID de estantería: NBK447416.
enlaces externos
- "Vemurafenib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.