El ácido 12-hidroxiheptadecatrenoico (también denominado 12-HHT , 12 ( S ) -hidroxiheptadeca-5 Z , 8 E , 10 E -ácido trienoico o 12 (S) -HHTrE ) es un metabolito de 17 carbonos del ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos. , ácido araquidónico . Fue detectado y definido estructuralmente por primera vez por P. Wlodawer, Bengt I. Samuelsson y M. Hamberg como un producto del metabolismo del ácido araquidónico producido por microsomas (es decir, retículo endoplásmico ) aislados de glándulas vesiculares seminales de oveja y por plaquetas humanas intactas .[1] [2] 12-HHT se denomina de forma menos ambigua 12- ( S ) -hidroxi-5 Z , 8 E , 10 E -ácido heptadecatrienoico para indicar el estereoisomerismo S de suresiduo12- hidroxilo y el Z , E y E isomería cis-trans de sus tres dobles enlaces. Durante muchos años se pensó que el metabolito era simplemente un subproducto biológicamente inactivo de la síntesisde prostaglandinas . Sin embargo, estudios más recientes le han atribuido una actividad potencialmente importante.
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Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido Ácido (5 Z , 8 E , 10 E , 12 S ) -12-hidroxiheptadeca-5,8,10-trienoico | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.161.462 ![]() |
PubChem CID | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 17 H 28 O 3 | |
Masa molar | 280,408 g · mol −1 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
Referencias de Infobox | |
Producción
Fuente principal
La ciclooxigenasa-1 y la ciclooxigenasa-2 metabolizan el ácido araquidónico al intermedio 15-hidroperoxi, prostaglandina (PG) de 20 carbonos , PGG2 , y luego al intermedio 15-hidroxi, 20 carbonos, prostaglandina H2 (PGH2). La tromboxano sintasa metaboliza aún más la PGH2 en el producto de 20 carbonos, el tromboxano A2 , el producto de 17 carbonos, 12-HHT y el producto de 3 carbonos, malonildialdehído . Las plaquetas expresan las enzimas cicloxigenasa y tromboxano sintasa, que producen PGG2, PGH2 y TXA2 en respuesta a agentes de agregación plaquetaria como la trombina ; estos metabolitos actúan como autocrinos retroalimentando para promover una mayor agregación de sus células de origen y como paracrinos reclutando plaquetas cercanas en la respuesta, así como ejerciendo efectos sobre otros tejidos cercanos, como la contracción de los vasos sanguíneos. [3] Estos efectos se combinan para desencadenar la coagulación de la sangre y limitar la pérdida de sangre. El 12-HHT es un producto particularmente abundante de estas respuestas pro-coagulantes, y representa aproximadamente un tercio de la cantidad total de metabolitos del ácido araquidónico formados por plaquetas humanas estimuladas fisiológicamente . [4] Su abundante producción durante la coagulación sanguínea, la presencia de ciclooxigenasas y, en menor medida, tromboxano sintasa en una amplia gama de tipos de células y tejidos, y su producción por otras vías implican que el 12-HHT tiene una o más bioactividades importantes relevantes para coagulación y, quizás, otras respuestas.
Otras fuentes
Varias enzimas del citocromo P450 (por ejemplo , CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1 , CYP2E1 , CYP2S1 y CYP3A4 ) metabolizan PGG2 y PGH2 a 12-HHT y MDA. [5] [6] [7] Si bien los últimos estudios se realizaron utilizando enzimas de citocromo recombinantes o subfracciones de células rotas , el monocito humano , una forma de leucocito circulante en la sangre, aumenta su expresión de CYP2S1 cuando se ve obligado a diferenciarse en un macrófago. fenotipo por interferón gamma o lipopolisacárido (es decir, endotoxina ); asociado con estos cambios, el macrófago diferenciado metabolizó el ácido araquidónico a 12-HHT por un mecanismo dependiente de CYP2S1. [8] Por lo tanto, estudios futuros pueden mostrar que los citocromos son responsables de la producción de 12-HHT y MDA in vivo.
PGH2, particularmente en presencia de hierro ferroso (FeII), hierro férrico (FeIII) o hemina , se reorganiza de forma no enzimática en una mezcla de 12-HHT y el isómero 8-cis de 12-HHT, es decir, 12- ( S ) - ácido hidroxi-5 Z , 8 Z , 10 E -heptadecatrienoico. [1] [6] [2] [9] Esta vía no enzimática puede explicar los hallazgos de que las células pueden producir 12-HHT en exceso de TXA2 y también en ausencia de enzimas cicloxigenasa activa y / o tromboxano sintasa. [10]
Mayor metabolismo
El 12-HHT se metaboliza aún más por la 15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa (NAD +) en una amplia variedad de células humanas y de otros vertebrados a su derivado 12-oxo (también denominado 12-ceto), 12-oxo-5 Z , 8 E , 10 E -ácido heptadecatrienoico (12-oxo-HHT o 12-ceto-HHT). [11] [12] [13] [14] El tejido de riñón de cerdo también convirtió 12-HHT en 12-ceto-5 Z , 8 E -ácido heptadecadienoico (12-oxo-5 Z , 8 E -ácido heptadecadienoico) y 12- ácido hidroxi-heptadecadienoico. [11]
Las condiciones ácidas (pH ~ 1,1-1,5) hacen que el 12-HHT se reorganice en un proceso dependiente del tiempo y la temperatura en su isómero 5-cis, ácido 12-hidroxi-5 E , 8 E , 10 E -heptadecatrienoico. [15]
Actividades e importancia clínica
Estudios tempranos
Catorce años después de la primera publicación sobre su detección en 1973, se informó que el 12-HHT estimula las células endoteliales de la vena umbilical humana y aórtica bovina fetal para metabolizar el ácido araquidónico a Prostaciclina I2 (PGI2), un poderoso inhibidor de la activación plaquetaria y estimulador de la vasodilatación ( ver prostaciclina sintasa ); sin embargo, no alteró el metabolismo del ácido araquidónico en las plaquetas humanas. [4] Poco después, se informó que el 12-HHT inhibía el efecto de bloqueo de la quimiotaxis de un factor derivado de monocitos humanos en los monocitos humanos [16], mientras que el metabolito inmediato de 12-HHT, 12-oxo-HT, estimulaba la quimiotasis de los neutrófilos humanos . [11] y para inhibir las respuestas de agregación plaquetaria a varios agentes estimulando a las plaquetas para que eleven sus niveles de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), una señal intracelular que sirve ampliamente para inhibir la activación plaquetaria. [11] Estos estudios se pasaron por alto en gran medida; en las publicaciones de 1998 y 2007, por ejemplo, el 12-HHT se consideró inactivo o sin actividad biológica significativa. [17] [9] No obstante, este trabajo inicial sugirió que el 12-HHT puede contribuir a las respuestas inflamatorias basadas en monocitos y neutrófilos y que el 12-oxo-HT puede servir como contrapeso a las respuestas de agregación plaquetaria provocadas o promovidas por TXA2 . Relevante para esta última actividad, un estudio posterior mostró que este efecto inhibidor se debía a la capacidad de 12-oxo-HT para actuar como un antagonista parcial del receptor de tromboxano : bloquea la unión de TXA2 a su receptor y, por lo tanto, las respuestas de las plaquetas y posiblemente otros tejidos a TXA2 así como agentes que dependen de estimular la producción de TXA2 para su actividad. [18] Por lo tanto, la 12-HHT se forma simultáneamente con, y al estimular la producción de PGI2, inhibe las respuestas de activación plaquetaria mediadas por TXA2, mientras que la 12-oxo-HT bloquea la unión al receptor de TXA2 para reducir no solo la trombosis y la coagulación sanguínea inducidas por TXA2, sino también el vasoespasmo y otras acciones de TXA2. Desde este punto de vista, la tromboxano sintasa conduce a la producción de un metabolito del ácido araquidónico ampliamente activo, TXA2, más otros dos metabolitos del ácido araquidónico, 12-HHT y 12-oxo-HT, que sirven indirectamente para estimular la producción de PGI2 o directamente como antagonista del receptor. para moderar la acción de TXA2, respectivamente. Esta estrategia puede ser esencial para limitar las actividades trombóticas y vasoespásticas deletéreas del TXA2.
12-HHT es un agonista del receptor BLT2
El leucotrieno B4 (es decir, LTB4) es un metabolito del ácido araquidónico elaborado por la vía de la enzima 5-lipoxigenasa . Activa las células a través de su alta afinidad ( constante de disociación [Kd] de 0,5-1,5 nM) el receptor 1 del leucotrieno B4 (receptor BLT1) y su receptor BLT2 de baja afinidad (Kd = 23 nM); ambos receptores son receptores acoplados a proteína G que, cuando se unen al ligando, activan las células liberando la subunidad alfa Gq y la subunidad Gi alfa sensible a la toxina pertussis de las proteínas G heterotriméricas . [19] [20] El receptor BLT1 tiene un alto grado de especificidad de unión a ligando: entre una serie de metabolitos eicosanoides hidroxilados del ácido araquidónico, se une solo a LTB4, 20-hidroxi-LTB4 y 12-epi-LTB4; Entre esta misma serie, el receptor BLT2 tiene mucha menos especificidad, ya que se une no solo a LTB4, 20-hidroxi-LTB4 y 12-epi-LTB4, sino también a 12 ( R ) -HETE y 12 ( S ) -HETE (es decir, los dos estereoisómeros del ácido 12-hidroxieicosatetraenoico ) y 15 ( S ) -HpETE y 15 ( S ) -HETE (es decir, los dos estereoisómeros del ácido 15-hidroxicosatetraenoico ). [21] Las afinidades relativas del receptor BLT2 para encontrar LTB4, 12 ( S ) -HETE, 12 ( S ) -HpETE, 12 ( R ) -HETE, 15 ( S ) -HETE y 20-hidroxi-LTB4 son ~ 100, 10, 10, 3, 3 y 1, respectivamente. Todas estas afinidades de unión se consideran bajas y, por lo tanto, indican que algunos ligandos desconocidos podrían unirse a BLT2 con alta afinidad. En 2009, se descubrió que el 12-HHT se unía al receptor BLT2 con una afinidad 10 veces mayor que la del LTB4; 12-HHT no se unió al receptor BLT1. [17] Por lo tanto, el receptor BLT1 exhibe una especificidad exquisita, uniendo 5 ( S ), 12 ( R ) -dihidroxi-6 Z , 8 E , 10 E , 14 Z -ácido eicosatetraenoico (es decir, LTB4) pero no 12 ( S ) de LTB4 . o 6 isómeros Z mientras que el receptor BLT2 exhibe un patrón de hallazgo promiscuo. [22] El receptor 2 del péptido formilo es un ejemplo relevante y bien estudiado de receptores promiscuos. Inicialmente se pensó que era un segundo receptor de baja afinidad para el factor quimiotáctico del tripéptido de neutrófilos, N -formil-met-leu-phe, estudios posteriores demostraron que era un receptor de alta afinidad para el metabolito del ácido araquidónico, lipoxina A4 , pero también unido y fue activado por una amplia gama de péptidos, proteínas y otros agentes. [23] En última instancia, BLT2 puede demostrar que tiene especificidad de unión para una gama igualmente amplia de agentes.
La producción de LTB4 y la expresión de BLT1 por los tejidos humanos se limitan en gran medida a las células derivadas de la médula ósea , como los neutrófilos , los eosinófilos , los mastocitos y varios tipos de linfocitos [20] [22] y, en consecuencia, se considera que contribuyen principalmente a la muchas respuestas inflamatorias defensivas y patológicas humanas ( colitis ulcerosa , artritis , asma , etc.) que están mediadas por estos tipos de células. Los fármacos que inhiben la producción de LTB4 o la unión a BLT1 están en uso o en desarrollo para estas últimas enfermedades. [24] [25] [26] En contraste, la producción de 12-HH2 y la expresión de los receptores BLT2 por los tejidos humanos es mucho más amplia y más robusta que la del eje del receptor LTB4 / BLT2. [27] [20] [22] Estudios recientes indican que la función del eje del receptor 12-HHT / BLT2 en la fisiología y patología humanas puede ser muy diferente a la del eje LTB4 / BLT1.
Estudios recientes sobre las actividades del receptor 12-HHT / BLT2
Inflamación y alergia
El 12-HHT estimula las respuestas quimiotácticas en los mastocitos de la médula ósea de ratón, que expresan naturalmente los receptores BLT2, así como en las células de ovario de hámster chino hechas para expresar estos receptores por transfección. [17] Estos hallazgos sugieren que la vía del receptor 12-HHT / BLT2 puede apoyar las acciones proinflamatorias (es decir, quimiotácticas) de la vía LTB4 / BLT1.
Por otro lado, la línea celular de piel humana inmortalizada HaCaT expresa receptores BLT2 y responde a la radiación ultravioleta B (UVB) generando especies tóxicas de oxígeno reactivo que a su vez hacen que las células HaCaT mueran activando vías apoptóticas en una reacción dependiente del receptor BLT2. . El tratamiento tópico de la piel de ratón con un antagonista del receptor BLT2, LY255283, protege contra la apoptosis inducida por radiación UVB y los ratones transgénicos que sobreexpresan BLT2 exhibieron una apoptosis cutánea significativamente más extensa en respuesta a la irradiación UVB. [28] Además, el 12-HHT inhibe que las células HaCaT sinteticen interleucina-6 (IL-6), una citocina proinflamatoria asociada con la inflamación cutánea, en respuesta a la radiación UVB. [29] Estos resultados sugieren que el eje 12-HHT / BLT2 puede actuar para suprimir la inflamación al promover la muerte ordenada de las células dañadas y bloquear la producción de IL-6. La oposición entre las acciones proinflamatorias LTB4 / BLT1 y antiinflamatorias de los ejes 12-HHT / BLT2 ocurre en otro escenario. En un modelo de ratón de enfermedad alérgica de las vías respiratorias inducida por ovoalbúmina, el 12-HHT y sus metabolitos de ciclooxigenasa acompañantes, prostaglandina E2 y prostaglandina D2 , pero no otros 12 metabolitos de lipoxigenasa o cicloxigenasa, mostraron un aumento estadísticamente significativo en los niveles de líquido de lavado broncoalveolar después de la provocación con ovoalbúmina intratraqueal ; después de este desafío, solo 12-HHT, entre los ligandos activadores del receptor BLT2 monitoreados (LTB4, el estereoisómero 12 ( S ) de 12-HETE y 15 ( S ) -HETE) alcanzaron niveles capaces de activar los receptores BLT2. Además, los ratones con inactivación de BLT2 mostraron una respuesta muy mejorada al desafío de ovalabúmina. Finalmente, la expresión del receptor BLT2 se redujo significativamente en las células T CD4 + reguladoras de la alergia de pacientes con asma en comparación con los sujetos de control sanos. [30] A diferencia de LTB4 y su receptor BLT1, que están implicados en contribuir a la enfermedad de las vías respiratorias basada en alérgenos en ratones y humanos, [31] 12-HHT y su receptor BLT2 parecen suprimir esta enfermedad en ratones y pueden hacerlo en humanos. [30] [32] Si bien los estudios adicionales para investigar el papel del eje 12-HHT / BLT2 en las enfermedades inflamatorias y alérgicas humanas, los estudios actuales indican que el 12-HHT, actuando a través de BLT2, puede servir para promover o limitar, inflamaciones y para promover respuestas alérgicas.
Cicatrización de la herida
El tratamiento con altas dosis de aspirina (la aspirina, en estas dosis, inhibe las ciclooxigenasas-1 y -2 para bloquear su producción de 12-HHT), la desactivación de la tromboxano sintasa y la desactivación del receptor BLT2, pero no del receptor TXA2, alteran la reepitelización basada en queratinocitos y, por lo tanto, cierre de heridas inducidas experimentalmente en ratones mientras que un agonista del receptor BLT2 sintético acelera el cierre de heridas no solo en este modelo de ratón sino también en el modelo de ratón db / db de obesidad, diabetes y dislipidemia debido a deficiencia del receptor de leptina . 12-HHT acumulado en las heridas del modelo anterior de ratón. Estudios complementarios que utilizaron un ensayo de prueba de raspado in vitro indicaron que el 12-HHT estimulaba la migración de queratinocitos humanos y de ratón mediante un mecanismo dependiente del receptor BLT2 que implicaba la producción de factor de necrosis tumoral α y metaloproteinasas . [33] Estos resultados indican que el eje del receptor 12-HHT / BLT2 es un factor crítico para la cicatrización de heridas en ratones y posiblemente en humanos. El eje opera reclutando el movimiento de los queratinocitos para cerrar la herida. Este mecanismo puede ser la base de la supresión de la cicatrización de heridas que acompaña a la ingesta de altas dosis de aspirina y, según estudios en ratones, otros agentes antiinflamatorios no esteroides (AINE) en humanos. [34] [22] Los agonistas sintéticos de BLT2 pueden ser útiles para acelerar la curación de heridas ulcerativas crónicas, particularmente en pacientes con, por ejemplo, diabéticos, que tienen una cicatrización deficiente de la herida. [33] [35] [22]
Cáncer
Un gran número de estudios han asociado BLT2 y, directamente o por supuesto, 12-HHT en la supervivencia, el crecimiento y / o la propagación de varios cánceres humanos. Ver ' Receptor 2 del leucotrieno B4 para las asociaciones de BLT2 y / o 12-HHT con la estimulación del comportamiento maligno del cáncer de próstata, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de mama, carcinoma folicular de glándula tiroides, carcinoma de células renales de riñón, carcinoma de células de transición de vejiga, cáncer de esófago , cáncer de páncreas y cáncer de colon.
Ver también
- Receptor 2 del leucotrieno B4
- Receptor 1 del leucotrieno B4
- Leucotrieno B4
- Ácido 12-hidroxieicosatetraenoico
- Ácido 15-hidroxiicosatetraenoico
Referencias
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