El ácido 20-hidroxieicosatetraenoico , también conocido como 20-HETE o 20-hidroxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -ácido eicosatetraenoico, es un metabolito eicosanoide del ácido araquidónico que tiene una amplia gama de efectos sobre el sistema vascular, incluidos la regulación del tono vascular, el flujo sanguíneo a órganos específicos, el transporte de sodio y líquidos en el riñón y la remodelación de las vías vasculares. Se ha demostrado que estos efectos vasculares y renales del 20-HETE son responsables de regular la presión arterial y el flujo sanguíneo a órganos específicos en roedores.; Los estudios genéticos y preclínicos sugieren que el 20-HETE puede regular de manera similar la presión arterial y contribuir al desarrollo de accidentes cerebrovasculares y ataques cardíacos. Además, la pérdida de su producción parece ser una de las causas de la enfermedad neurológica humana, la paraplejía espástica hereditaria . Los estudios preclínicos también sugieren que la sobreproducción de 20-HETE puede contribuir a la progresión de ciertos cánceres humanos, particularmente los de mama.
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido Ácido (5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z ) -20-hidroxiicosa-5,8,11,14-tetraenoico | |
Otros nombres Ácido 20-HETE, 20-hidroxi-5,8,11,14-eicosatetraenoico, 20-hidroxieicosatetraenoico | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
ChemSpider | |
KEGG | |
Malla | ácido ácido 20-hidroxi-5,8,11,14-eicosatetraenoico |
PubChem CID | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 20 H 32 O 3 | |
Masa molar | 320,473 g · mol −1 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
Referencias de Infobox | |
Biosíntesis
Producción en humanos
Un subconjunto de ω-hidroxilasas unidas a microsomas del citocromo P450 (CYP450) , las omega hidroxilasas del citocromo P450 , metabolizan el ácido araquidónico a 20-HETE mediante una reacción de oxidación omega . [1] Las enzimas CYP450 pertenecen a una superfamilia que en los seres humanos está compuesta por al menos 57 miembros y en ratones por lo menos 120 miembros. [2] Entre esta superfamilia, ciertos miembros de las subfamilias CYP4A y CYP4F de la familia CYP4 se consideran enzimas predominantes del citocromo P450 que son responsables en la mayoría de los tejidos de formar 20-HETE y, al mismo tiempo, cantidades más pequeñas de 19-hidroxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -ácido eicosatetraenoico (19-HETE). [1] Sin embargo, CYP2U1 también puede contribuir a la producción de estos dos HETE [3] y CYP4F8 puede metabolizar el ácido araquidónico a 19-HETE mientras forma poco o nada de 20-HETE. [4]
La producción de 19-HETE con 20-HETE puede ser significativa ya que 19 ( R ) -HETE, aunque no su estereoisómero , 19 ( S ) -HETE, inhibe la acción de 20-HETE sobre las células endoteliales vasculares. [5] Según estudios que analizan la producción de otros HETE por las enzimas CYP, [6] la producción de 19-HETE por estas enzimas puede incluir tanto sus estereoisómeros R como S.
En los seres humanos, las CYP4 ω-hidroxilasas incluyen CYP4A11 , CYP4F2 y CYP4F3, siendo las enzimas predominantes que sintetizan 20-HETE CYP4F2, que es la principal enzima productora de 20-HETE en el riñón humano, seguida de CYP4A11. [7] [8] [9] CYP4F3 se expresa como dos enzimas distintas, CYP4F3A y CYP4F3B, debido al empalme alternativo de una única molécula precursora de pre-mRNA; CYP4F3A se expresa principalmente en leucocitos, CYP4F3B principalmente en el hígado. [10] El CYP4Z1 humano , que se expresa en una gama limitada de tejidos como la mama y el ovario humanos, también puede metabolizar el ácido araquidónico a 20-HETE [11], mientras que el CYP4A22 humano , que alguna vez se consideró como contribuyente a la producción de 20-HETE, ahora se considerado metabólicamente inactivo. [8] Por último, CYP2U1 , el único miembro de la subfamilia CYP2U humana, se expresa en gran medida en el cerebro y el timo y, en menor medida, en muchos otros tejidos como el riñón, el pulmón y el corazón. [12] [13] La proteína CYP2U1 también se expresa en gran medida, en comparación con varias otras enzimas del citocromo P450, en el tejido mamario maligno; [14] la línea celular de cáncer de mama humano MCF-7 expresa ARN mensajero para este citocromo. [15]
Producción de roedores y otros animales.
En ratones, las únicas enzimas productoras de 20-HETE y 19-HETE de la subfamilia Cyp4a son dos ampliamente homólogas, Cyp4a12a y Cyp4a12b; Cyp4a12a se expresa en el riñón masculino de una manera dependiente de hormonas andrógenas. [16] En ratas, Cyp4a1, Cyp4a2, Cyp4a3 y Cyp4a8 producen 20-HETE. [7] La distribución tisular de estas enzimas difiere de la de los humanos [9], lo que hace que las extrapolaciones de los estudios con roedores a los humanos sean algo complicadas.
CYP2J9 de ratón, CYP2J3 de rata y CYP2J de oveja metabolizan el ácido araquidónico principalmente a 19-HETE pero también a cantidades más pequeñas de 20-HETE y, en el caso de la enzima de oveja, 18-HETE; Sin embargo, el CYP2J2 humano es una epoxigenasa que metaboliza el ácido araquidónico en productos epóxidos . [17]
Factores que regulan la producción de 20-HETE
Muchos agentes estimulan las células y los tejidos para producir 20-HETE in vitro e in vivo. Los andrógenos son estimuladores particularmente potentes de esta producción. [18] [19] Otros estimuladores incluyen los poderosos agentes inductores de vasoconstricción , angiotensina II , endotelinas y compuestos alfa adrenérgicos (p . Ej., Norepinefrina ). [20]
El óxido nítrico , el monóxido de carbono y el superóxido inhiben la producción de 20-HETE; estos agentes no farmacológicos lo hacen uniéndose al sitio de unión de Heme de las enzimas del citocromo p450 que producen 20-HETE. [21] Los fármacos que son sustratos de las enzimas UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) que metabolizan 20-HETE, como agentes antiinflamatorios no esteroides , opioides , gemfibrozil , Lasix , propanol y varios inhibidores de la COX-2 pueden actuar como tal vez no deseados efectos secundarios para aumentar los niveles de 20-HETE. [21] [22] Existe una variedad de agentes farmacológicos que inhiben la síntesis de 20-HETE, incluidos varios análogos de ácidos grasos que compiten reversiblemente con el ácido araquidónico por el sitio de unión del sustrato en las enzimas CYP y los fármacos a base de benceno. [8] [23]
Disposición sobre la producción de 20-HETE
Las citocromo ω-oxidasas, incluidas las que pertenecen a las subfamilias CYP4A y CYP4F, y CYPU21 hidroxilan no sólo el ácido araquidónico sino también varios ácidos grasos de cadena más corta (por ejemplo, ácido láurico ) y / o de cadena más larga (por ejemplo, ácido docosahexaenoico ). [3] [24] También pueden ω-hidroxilar y, por lo tanto, reducir la actividad de varios metabolitos de ácidos grasos (p. Ej. , LTB4 , 5-HETE , ácido 5-oxo-eicosatetraenoico , 12-HETE y varias prostaglandinas ) que regulan la inflamación , vascular respuestas y otras reacciones. [4] [25] Esta inactivación metabolismo inducida puede ser la base de las funciones propuestas de los citocromos en amortiguación de las respuestas inflamatorias y las asociaciones reportados de cierta CYP4F2 y CYP4F3 solo nucleótido variantes con humano enfermedad de Krohn y enfermedad celíaca , respectivamente. [10] [26] [27] Si bien muchos de los efectos y enfermedades asociados con la expresión excesiva o insuficiente, la inhibición farmacológica y las variantes de un solo nucleótido o mutantes de las citocromo ω-hidroxilasas se han atribuido a su impacto en 20- En la producción de HETE, con frecuencia no se ha definido la influencia de estas acciones metabólicas alternativas.
Metabolismo
Se cree que la glucuronidación de 20-HETE por UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) es una vía primaria de eliminación de 20-HETE y, por lo tanto, inactivación en humanos. [28]
Hay varias otras vías que metabolizan el 20-HETE. Las plaquetas humanas y otros tejidos lo metabolizan a través de la (s) ciclooxigenasa (s) para formar los análogos 20-hidroxi de prostaglandina G2 , tromboxano A2 , tromboxano B2 y a 11 ( R ) -hidroperoxi-20-hidroxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , Ácido 14 Z- eicosatetraenoico que se reduce rápidamente a ácido 11,20-dihidroxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -eicosatetraenoico; también lo metabolizan a través de la 12-lipoxigenasa para formar ácido 12 ( S ) -hidroperoxi-20-hidroxi-5 Z , 8 Z , 101 E , 14 Z -eicosatetraenoico que también se reduce rápidamente a 12,20-dihidroxi-5 Z , 8 Z , 101 E , 14 Z -ácido eicosatetraenoico. [29] [30] (La quiralidad de los residuos de hidroperoxi e hidroxilo en las posiciones 11 y 12 en los ácidos eicosatetraenoicos se predice basándose en estudios que definen la quiralidad de los metabolitos aracdiónicos producidos por estas enzimas. [31] [32] ) Desde el Los metabolitos de prostaglandina y tromboxano del 20-HETE carecen de las actividades estimulantes de las plaquetas de sus precursores de prostaglandina y tromboxano y dado que los metabolitos 12-hidroxi y 11-hidroxi del 20-HETE también pueden estar inactivos, estas vías metabólicas parecen funcionar inactivando el 20-HETE. HETE con respecto al sistema plaquetario. [33] Sin embargo, los metabolitos de la 20-hidroxi prostaglandina son capaces de contraer los anillos de la aorta de las ratas y, por lo tanto, podrían contribuir a las acciones hipertensivas del 20-HETE. [34]
El músculo liso y las células endoteliales cultivadas de la microvasculatura del cerebro de ratón oxidan el 20-HETE a su análogo 20-carboxi , ácido 20-carboxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -eicosatetraenoico, luego a 18-carboxi-5 Z , 8 Z , 10 Z , 14 Z -ácido octadecatetraenoico, y luego al ácido dicarboxílico más corto de cadena, ácido 16-carboxi-5 Z , 8 Z , 10 E -hexadecatrrenoico, en una serie de reacciones de oxidación Beta . [30] [35] [36] Es probable que estas vías de acortamiento también sirvan para inactivar el 20-HETE, aunque el producto inicial de esta vía de acortamiento, el 20-carboxi-HETE, dilata los microvasos coronarios en el corazón del cerdo y, por lo tanto, podría servir para antagonizan las acciones vasoconstrictoras del 20-HETE, al menos en este órgano y especie. [9] Las células endoteliales de la arteria coronaria aisladas de cerdos incorporan 20-HETE principalmente en la posición sn-2 de los fosfolípidos a través de un proceso dependiente de la coenzima A. [37] Es probable, aunque aún no se ha demostrado, que estas vías de metabolización de 20-HETE de ratón y cerdo también se presenten en humanos.
Distribución tisular de enzimas productoras de 20-HETE y / o actividad
Las enzimas sintetizadoras de 20-HETE se distribuyen ampliamente en el hígado, los riñones, el cerebro, los pulmones, los intestinos y los vasos sanguíneos. [1] En la mayoría de los sistemas vasculares, la actividad de síntesis de 20-HETE se limita al músculo liso vascular de los vasos sanguíneos pequeños con poca o ninguna actividad en las células endoteliales del vaso o en los vasos sanguíneos grandes. [7] Sin embargo, tanto el músculo liso como las células endoteliales obtenidas de la microvasculatura del cerebro de ratón producen 20-HETE en cultivo. [30]
El 20-HETE es producido por neutrófilos humanos [38] y plaquetas [39] y por las células del túbulo ascendente en la médula, así como por las arteriolas preglomerulares y algunas otras áreas localizadas del riñón de conejo. [9] [40]
Estudios de roedores
Contracción de los vasos sanguíneos
En varios modelos de roedores, el 20-HETE, en concentraciones bajas (<50 nanomolar), actúa para constreñir las arterias sensibilizando (es decir, aumentando) las respuestas de contracción de las células del músculo liso de estas arterias a otros agentes de contracción como los agonistas adrenérgicos alfa [41]. vasopresina , [42] endotelina , [7] y un producto del sistema renina angiotensina , angiotensina II. [7] El 20-HETE tiene una interacción particularmente compleja con el sistema renina-angiotensina: la angiotensina II estimula los microvasos preglomerulares del riñón de rata para producir 20-HETE; esta producción es necesaria para que la angiotensina II ejerza todos sus efectos constrictores; y 20-HETE induce la transcripción de la enzima que convierte la angiotensina I en angiotensina II, es decir , la enzima convertidora de angiotensina . Otros agentes como los andrógenos [18] [19] y los compuestos alfa adrenérgicos como la noradrenalina . [20] igualmente estimulan la producción de 20-HETE y tienen acciones vasoconstrictoras que son potenciadas por 20-HETE. Estas interacciones de retroalimentación circular o positiva pueden servir para perpetuar las respuestas vasoconstrictoras. [7]
Nuevamente en modelos de roedores, 20-HETE actúa para bloquear los canales de potasio activados por calcio para promover la entrada de calcio iónico en las células del músculo liso vascular a través del canal de calcio de tipo L ; el aumento concomitante del calcio intracelular hace que estos músculos se contraigan. [43]
Los estudios en ratas indican también que en las células endoteliales vasculares 20-HETE inhibe la asociación de la óxido nítrico enzima -producir, endotelial sintasa de óxido nítrico (eNOS) con proteína de choque térmico 90 ; esto inhibe la capacidad de eNOS para activarse. Las células endoteliales se vuelven disfuncionales al exhibir una capacidad disminuida para producir el agente vasodilatador, óxido nítrico, y al contener niveles elevados de un radical de oxígeno potencialmente dañino, el anión superóxido ; los vasos sanguíneos a los que pertenecen estas células endoteliales disfuncionales son menos capaces de dilatarse en respuesta al vasodilatador acetilcolina. [7] [44] [45]
El 20-HETE también puede contraer las preparaciones de arterias de roedores (y humanos) activando directamente el receptor del tromboxano A2 . Si bien es significativamente menos potente que el tromboxano A2 en la activación de este receptor, los estudios en preparaciones de arterias cerebrales de ratas y humanos indican que el aumento del flujo sanguíneo a través de estas arterias desencadena la producción de 20-HETE, que a su vez se une a los receptores de tromboxano para constreñir estos vasos y así reducir su sangre. soplar. Actuando en esta última capacidad, se propone que el 20-HETE funciona como un mediador que regula el flujo sanguíneo al cerebro. [46] [47]
Estos efectos vasoconstrictores del 20-HETE pueden reducir el flujo sanguíneo a partes específicas del cuerpo, no solo al cerebro (ver párrafo anterior) sino también al riñón, hígado, corazón y otros órganos, así como a porciones de estos órganos; también pueden contribuir a la hipertensión sistémica , así como a los efectos fisiológicos y patológicos de la activación del receptor de tromboxano . [20] [43] [46] [47]
Lesión de vasos sanguíneos
Las ratas Sprague Dawley que sufrieron una lesión por globo de la arteria carótida común exhibieron niveles elevados de inmunotinción de la enzima CYP4A en el músculo liso de las arterias lesionadas, así como niveles elevados de 20-HETE en las arterias lesionadas. La inhibición de la producción de 20-HETE por dos agentes diferentes redujo en gran medida la hiperplasia de la íntima vascular y la remodelación vascular que se produjo después de la lesión del balón. Los estudios sugieren que el aumento en la expresión de CYP4A y la producción de 20-HETE contribuyen al crecimiento de la íntima vascular, al remodelado y, por lo tanto, a la curación de las arterias carótidas de rata lesionadas. [48]
Trombosis de vasos sanguíneos
En el modelo de laboratorio de ratón C57BL / 6 , el pretratamiento con 20-HETE acelera el desarrollo de trombosis y reduce el flujo sanguíneo causado por el agente inductor de trombosis , cloruro férrico, en las arterias carótida común y femoral; estudios complementarios en células endoteliales de la vena umbilical humana indican que 20-HETE estimula la activación de quinasas reguladas por señales extracelulares para causar la liberación del factor von Willebrand dependiente de ERK y del canal de calcio tipo L que a su vez estimula la adhesión de plaquetas al células endoteliales. [49] Las acciones endoteliales, plaquetarias y procoagulantes del 20-HETE pueden contribuir a su capacidad para interrumpir el flujo sanguíneo a los tejidos.
Absorción renal
En modelos animales, el 20-HETE estimula la activación de la proteína quinasa C en las células epiteliales de los túbulos proximales del riñón; la quinasa luego fosforila y por lo tanto inhibe la Na + / K + -ATPasa y al mismo tiempo también bloquea el cotransportador Na-K-Cl y el canal de 70 pS K + en la rama ascendente gruesa del asa de Henle (TALH); estos efectos reducen la absorción de sodio y líquidos en la nefrona y, por lo tanto, tienden a reducir la presión arterial. [43]
Hipertensión
Como se indicó anteriormente, el 20-HETE puede aumentar la presión arterial al contraer los vasos sanguíneos arteriales, pero también puede disminuir la presión arterial al promover la pérdida de sodio y líquidos en los riñones. Por tanto, los efectos del 20-HETE son complejos, como se indica en los estudios de los siguientes modelos animales. Muchos de estos modelos parecen relevantes para la hipertensión en humanos porque son paralelos a la enfermedad humana, es decir, los hombres tienen tasas más altas de hipertensión que las mujeres y las mujeres con niveles más altos de andrógenos (p. Ej., Mujeres posmenopáusicas y mujeres con enfermedad de ovario poliquístico) y tasas más altas de hipertensión. [18]
Modelo espontáneamente hipertenso
Las ratas espontáneamente hipertensas exhiben niveles elevados de CYP4A2 y 20-HETE; el bloqueo de la producción de 20-HETE reduce la presión arterial en este modelo. [50] El efecto se ve particularmente bien en ratas hembras: las ratas hembras con hipertensión espontánea posmenopáusicas envejecidas pero no premenopáusicas exhiben caídas muy significativas de la presión arterial cuando se tratan con inhibidores selectivos o no selectivos de la producción de 20-HETE inducida por CYP . [51] [52]
Modelos de hipertensión sensible a la sal
Las ratas sensibles a la sal de Dahl desarrollan hipertensión que se desarrolla más rápidamente y se ve agravada por la alta ingesta de sal ( cloruro de sodio ) y mejora con la baja ingesta de sal. En este modelo, las ratas exhiben una vía CYP4A / 20-HETE regulada al alza dentro de su vasculatura cerebral y una sobreproducción de células endoteliales vasculares de especies reactivas de oxígeno que a su vez estimula la vía CYp4A / 20-HETE. Los inhibidores no selectivos y no selectivos de la producción de CYP4A y 20-HETE reducen la hipertensión en este modelo. [53] La hipertensión en este modelo es más grave en ratas macho y parece estar mediada, al menos en parte, por la vasopresina , el sistema renina-angiotensina y los andrógenos. [54] [55]
Las ratas Lewis (ver Modelos de ratas de laboratorio ) a las que se les extrajo un riñón y luego se les alimentó con una dieta alta en sal son hipertensas. La infusión intersticial medular renal de un inhibidor de la producción de 20-HETE redujo la formación de 20-HETE en la médula externa del riñón infundido, no tuvo efecto sobre la producción de 20-HETE en la corteza del riñón infundido y produjo una media la presión arterial aumenta de 115 al inicio del estudio a 142 mm de mercurio; este estudio indica que los efectos hipertensivos versus hipotensores del 20-HETE dependen no solo del órgano de su producción sino también, con respecto al riñón, del sitio dentro del órgano donde se produce. [56]
Modelo hipertensivo inducido por andrógenos
El tratamiento con andrógenos causa hipertensión en ratas machos y hembras normales; esta respuesta hipertensiva se reduce en gran medida por diversos inhibidores de la producción de Cyp4a y 20-HETE. [18]
Modelos de hipertensión diseñados genéticamente
Cyp4a12- ratones transgénicos que sobreexpresan Cyp4a12 desarrollan hipertensión androgénica independiente que se asocia con niveles elevados de 20-HETE; esta hipertensión es completamente reversible mediante el tratamiento con un inhibidor selectivo de Cyp4a de la producción de 20-HETE. [57]
Ratones sin Cyp4a14 por eliminación genética (los ratones Cyp4a14 (- / -) desarrollan hipertensión dependiente de andrógenos específica de los machos. Este resultado aparentemente paradójico se debe a la sobreexpresión de Cyp4a12a; la desactivación de Cyp4a14 (Cyp4a14 no produce 20-HETE) conduce a la sobreexpresión del citocromo productor de 20-HETE, Cyp4a149 (- / -), y la consiguiente sobreproducción de 20-HETE. El modelo implica aumento de andrógenos plasmáticos, aumento de los niveles vasculares y urinarios de 20-HETE, alivio de la hipertensión por castración , e hipertensión que es impulsada por una reabsorción excesiva de líquido en el túbulo proximal del riñón secundaria a la sobreexpresión del antiportador 3 de sodio-hidrógeno ; estos efectos se presumen, pero aún no se ha demostrado que se deban a la sobreproducción de 20-HETE. [16] [58 ] [59] [60] Se hace referencia al modelo transgénico Cyp4a12 (arriba) en apoyo de esta presunción. [16]
Los ratones sin Cyp4a10 mantienen la presión arterial normal con una dieta baja en sal, pero se vuelven hipertensos con dietas normales o altas en sal; este resultado paradójico aparece debido a una disminución de los niveles renales de Cyp2C44 provocada por la pérdida de Cyp4a10. Cyp2C44 metaboliza el ácido araquidónico, una familia de productos antihipertensivos e inductores de vasodilatación , los ácidos epoxieicosatrienoicos (EET). El modelo implica niveles normales de 20-HETE, expresión reducida de Cyp2c44, niveles reducidos de EET y deficiencias en la absorción de sodio en los túbulos renales regulada por EET, y la normalización de la presión arterial hipertensiva mediante el aumento de la expresión de Cyp2c44 mediante el tratamiento de los ratones con un inductor de su expresión, un activador de PPARα . [16] [61]
Otras actividades
20-HETE activa el miembro 1 de la subfamilia V del canal catiónico potencial del receptor transitorio de ratón y humano ( TRPV1 , también conocido como receptor de capsaicina y receptor de vainilloide 1) y, a través de este receptor, cultivó células ganglionares de la raíz dorsal extraídas de ratones. [62]
Estudios humanos
Estudios genéticos
Polimorfismo CYP4A11
El CYP4A11 humano tiene un 72,69% de identidad de aminoácidos con cyp4a14 murino y un 73,02% de identidad con cyp4a10 murino, lo que sugiere que desempeña un papel en humanos similar al de cyp4a14 y / o cyp4a10 en ratones. [63] La asociación de hipertensión con CYP4A11 defectuoso en humanos, como se indica a continuación, parece ser paralela a la hipertensión asociada con la desactivación del gen Cyp4a14 en ratones (ver la sección anterior sobre modelos genéticos).
El polimorfismo génico rs1126742 variante de CYP4A11 cambia timidina a citosina en el nucleótido 8590 [T8590C] y conduce a una sustitución de fenilalanina a serina en el aminoácido 434); esta variante F434S ha reducido significativamente la capacidad de oxidar el ácido araquidónico a 20-HETE y se ha asociado con hipertensión esencial en: 512 hombres blancos de Tennessee ( Odds ratio = 2,31); 1538 hombres y mujeres del Framingham Heart Study (Odds ratio = 1,23); [64] hombres pero no mujeres en 732 estadounidenses de raza negra con enfermedad renal hipertensiva que participaron en el Estudio afroamericano de enfermedad renal; [65] hombres en una muestra de 507 individuos en Japón [66] y en el tercer MONICA (Monitoreo de tendencias y determinantes en la encuesta de enfermedades cardiovasculares de 1397 individuos del genotipo homocigoto C8590C al genotipo homocigoto T8590T con razones de probabilidad de 3.31 para todos los sujetos, 4,30 para los hombres 2,93 para las mujeres); [67]
Un estudio de 1501 participantes reclutados del Estudio Tanno-Sobetsu encontró que la variante -845G en la región promotora de CYP411 (−845A es el genotipo predominante) está asociada con una transcripción reducida de CYP411 así como con hipertensión (razón de probabilidades de homocigotos y genotipo heterocigoto -845G versus homocigoto -845A fue 1,42); [68]
Un haplotipo de marcado polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) (véase Tag SNP ) variante de CYP4A11, C296T (citosina a timina en la posición 296), se asoció con un aumento significativo del riesgo de accidente cerebrovascular isquémico (odds ratio ajustada de 1,50 en la comparación de homocigotos y heterocigotos Sujetos C296T a sujetos homocigotos C286C) en> 2000 individuos tomados de la población china Han. [69] El efecto de la sustitución de un solo par de bases -296C> T sobre la actividad transcripcional del CYP411 inicial no fue significativo, lo que sugiere que este polimorfismo puede no ser la variante causal, sino que puede estar en desequilibrio de ligamiento con la variante causal. Independientemente, este SNP puede servir como marcador genético del riesgo de accidente cerebrovascular por enfermedad de vasos grandes en esta población.
Polimorfismo CYP4F2
El alelo T en rs2108622, que ha sido designado como CYP4F2 * 3 en la base de datos de nomenclatura de alelos CYP humanos por el Consorcio de variación farmacogénica, produce la enzima CYP4F2 con residuo de metionina en lugar de valina en la posición 433 (la variante Val433Met), un solo nucleótido polimorfismo (1347C> T; NM_001082.5: c.1297G> A; p.Val433Met; rs2108622). Esta variante de la enzima CYP4F2 tiene una capacidad reducida para metabolizar el ácido araquidónico a 20-HETE pero aumenta la excreción urinaria de 20-HETE. [70] [71] Los estudios encontraron que: a) entre 161 sujetos hipertensos y 74 normotensos en Australia, la incidencia de la variante Val433Met aumentó significativamente en los sujetos hipertensos; [33] b) entre un gran número de pacientes suecos inscritos y controlados durante 10 años en la cohorte cardiovascular del Malmö Diet and Cancer Study, solo los varones con esta variante presentaban hipertensión; [72] c) entre varios cientos de sujetos en la India, la variante se asoció con la hipertensión; [73] y d) en la comparación de 249 pacientes con hipertensión a 238 controles emparejados por edad en Japón, la variante no se asoció con la hipertensión. [74] El mantenimiento de la presión arterial más baja que siguió a la pérdida de peso inducida por la dieta fue más difícil para los portadores de la variante Val433Met y puede estar relacionado con una mayor rigidez arterial y una mayor síntesis de 20-HETE. [75]
La variante Val433Met también se asocia con una mayor incidencia de infarto cerebral (es decir, accidente cerebrovascular isquémico) en un estudio de 175 sujetos con infarto en comparación con 246 sujetos de control en Japón, [76] en 507 pacientes con accidente cerebrovascular en comparación con 487 por edad y sexo. 487 controles en India, [73] y en hombres pero no mujeres en un estudio de 558 pacientes en comparación con 557 controles en China. [69] La variante se asocia con infarto de miocardio en un estudio de 507 pacientes en comparación con 487 controles de la misma edad y sexo en la India, [73] en hombres pero no en mujeres en un estudio de 234 pacientes en comparación con 248 sujetos de control en Japón. , [77] y en pacientes masculinos pero no femeninos en Suecia inscritos en la cohorte cardiovascular del Malmo Diet and Cancer Study. [72] La incidencia de infarto cerebral y de miocardio en estos estudios parece ser independiente de la hipertensión. (Las plaquetas de individuos heterocigotos u homocigotos para la variante Val433Met exhiben un aumento de las respuestas de agregación plaquetaria a la epinefrina . [78] Esta hiperreactividad plaquetaria a la epinefrina, particularmente si también se exhibe a otros agentes agregadores plaquetarios, podría contribuir a infartos cerebrales y coronarios. )
El polimorfismo de nucleótido único rs1558139 variante de guanina a citosina en un intrón de CYP4F2 se asocia con hipertensión esencial en hombres solo en un estudio de 249 hipertensos frente a 238 controles de la misma edad en Japón. [74] Se desconoce el impacto de esta variante en la expresión de CYP4F2.
Los investigadores han identificado al menos 3 polimorfismos de un solo nucleótido más de CYP4F2 (2024C> G P85A; 80 C> T A27V rs771576634; 139C> T R47C rs115517770) que pueden afectar la conversión del ácido araquidónico en HETE-20. [79]
Mutaciones CYP2U1
Una mutación (c.947A> T) en CYP2U1 se ha asociado con un pequeño número de pacientes con paraplejía espástica hereditaria porque se segrega con la enfermedad en el estado homocigoto en dos familias afectadas. La mutación afecta a un aminoácido (p.Asp316Val) altamente conservado entre los ortólogos de CYP2U1 , así como a otras proteínas del citocromo P450; la mutación p.Asp314Val se localiza en el dominio funcional de la enzima, se predice que daña la actividad de la enzima y se asocia con disfunción mitocondrial . [80] [81] Se identificó una segunda mutación homocigótica que inhabilita las enzimas en CYP2U1, c.1A> C / p.Met1 ?, que se asocia con <1% de los pacientes con paraplejía espástica hereditaria. [82] Si bien no se ha establecido la función de 20-HETE en estas mutaciones, se supone que la reducción en la producción de 20-HETE y, por lo tanto, la activación de 20-HETE del receptor TRPV1 en los tejidos nerviosos puede contribuir a la enfermedad. [80]
Cáncer
Cáncer de mama
Dos líneas celulares de cáncer de mama humano, T47D y BT-474 , elaboradas para sobreexpresar CYP4Z1 mediante transfección sobreexpresan el ARN mensajero y sobreproducen el factor de crecimiento endotelial vascular A mientras expresan el mensaje y la proteína para el inhibidor tisular de la metaloproteinasa -2. Las células T47D que sobreexpresan CYP4Z1 también sobreproducen 20-HETE y cuando se trasplantan a ratones Balb / c atímicos muestran un mayor aumento en el peso del tumor y la vascularización en comparación con las células T47D de control; estos aumentos se previenen mediante un inhibidor de la producción de 20-HETE. [11] La isoliquiritigenina , un fármaco propuesto para el tratamiento del cáncer, hace que las células de cáncer de mama humano MDA-MB-231 y MCF-7 cultivadas mueran al desencadenar la apoptosis . Entre sus muchos otros efectos, el fármaco provocó que estas células redujeran sus niveles de 20-HETE in vitro; la adición de 20-HETE a estos cultivos rescató a las células de la apoptosis. [83] [84] La isoliquiritigenina también inhibe la metástasis pulmonar in vivo de los trasplantes de células MDA-MB-231 mientras que al mismo tiempo disminuye los niveles de 20-HETE del tumor. [84] El crecimiento de células MDA-MB-231 implantadas en ratones hembra desnudos atímicos, así como la producción celular de una gran variedad de agentes que estimulan la vascularización, incluido el factor de crecimiento endotelial vascular, se inhibieron tratando a los ratones con un inhibidor de 20- Producción HETE. [85]
Los ARN mensajeros no solo para CYP4Z2 [86] [87] sino también para CYP4A11, CYP4A22, CYP4F2 y CYP4F3 se expresan más en muestras de tumores de cáncer de mama humanos en comparación con el tejido de mama normal. [88] El Tres regiones no traducidas principales (3'UTRs) del gen CYP4Z1 y sus Pseudogene , CYP4Z2P, comparten varios miARN sitios de unión a, incluidos los de miR-211, miR-125a-3p, miR-197, miR-1226 y miR-204 '. Dado que estos miARN reducen la traducción de CYP4Z1, la expresión de CYP4Z2P puede unirse a estos miARN para reducir su interferencia con CYP4Z1 y, por lo tanto, aumentar la producción de la proteína CYP4Z1 y quizás 20-HETE; de hecho, la expresión de fuerza de estas 3'UTR promovió la angiogénesis tumoral in vitro en células de cáncer de mama en parte a través de la activación dependiente de miARN de la vía fosfoinositido 3-quinasa - MAPK / ERK y, por lo tanto, estimulando la producción de factor de crecimiento del endotelio vascular y posiblemente otro crecimiento del endotelio. factores. [87] Tomados en conjunto, estos estudios preclínicos sugieren que el 20-HETE producido por una o más de las enzimas citadas del citocromo P450 puede contribuir a la progresión del cáncer de mama al promover su supervivencia, crecimiento y neovascularización inducida por el factor de crecimiento endotelial vascular. .
Otros cánceres
20-HETE estimuló la proliferación de la línea celular U251 de glioma de cerebro humano cultivada y, cuando se vio obligado a sobreexpresar CYP4Z1 por transfección génica, sobreprodujo 20-HETE y exhibió una tasa de crecimiento drásticamente aumentada que se bloqueó al inhibir que las células produjeran 20-HETE. Se encontró un conjunto similar de hallazgos con células de cáncer de pulmón de células no pequeñas humanas. [89] Un inhibidor selectivo de la síntesis de 20-HETE y un antagonista de 20-HETE redujeron el crecimiento de dos líneas celulares 786-O y 769-P de cáncer de riñón humano en cultivo; el antagonista de 20-HETE también inhibió el crecimiento de células 786-O trasplantadas en ratones desnudos atímicos. [90]
Los ARN mensajeros para CYP4A11, CYP4A22, CYP4F2 y / o CYP4F3 se expresan más en cánceres de ovario, colon, tiroides, pulmón, ovario en comparación con sus homólogos de tejido normal; en el cáncer de ovario, esta mayor expresión se asocia con un mayor nivel de expresión de la proteína CYP4F2 y una mayor capacidad para metabolizar el ácido araquidónico a 20-HETE. [88] [91] Los cánceres de ovario también sobreexpresan la proteína de ARNm de CYP4Z1; esta sobreexpresión se asocia con un peor pronóstico de la enfermedad. [14] [92] [93]
Si bien estos estudios sugieren que CYP4A11, CYP4A22, CYP4F2 y / o CYP4F3 producen 20-HETE que a su vez promueve el crecimiento de los cánceres citados en sistemas modelo y, por lo tanto, puede hacerlo en los cánceres humanos, esta sugerencia claramente necesita mucho más estudio. Por ejemplo, un inhibidor de la producción de 20-HETE bloquea el crecimiento de células de glioma U251 de cerebro humano en cultivo; Dado que no se pudo demostrar que estas células produjeran 20-HETE, se propuso que algún otro metabolito podría ser responsable de mantener el crecimiento de estas células por las enzimas del citocromo diana del inhibidor. [94] También es posible que dicho inhibidor tenga efectos fuera del objetivo que sean responsables de sus acciones.
La agregación plaquetaria
20-HETE inhibe la agregación de plaquetas humanas al competir con el ácido araquidónico por las enzimas que producen prostaglandina H2 y tromboxano A2. Estos productos se forman en respuesta a la estimulación plaquetaria y luego actúan a través del receptor de tromboxano para mediar y / o promover la respuesta de agregación plaquetaria resultante a la mayoría de los estímulos. Las plaquetas metabolizan el 20-HETE a los 20-hidroxi análogos de la prostaglandina H2 y el tromboxano A2, productos que son esencialmente inactivos en las plaquetas, mientras que en consecuencia forman menos prostaglandinas y tromboxanos derivados del ácido araquidónico. Además, el propio 20-HETE bloquea la interacción de los metabolitos de las prostaglandinas y el tromboxano con el receptor del tromboxano. [33] Ambos efectos, es decir, el reemplazo de la producción de prostaglandina y tromboxano con productos inactivos de plaquetas y el bloqueo del receptor A2 de tromboxano, son responsables de la acción inhibidora de la agregación plaquetaria del 20-HETE. Sin embargo, la actividad antiagregante plaquetaria del 20-HETE requiere niveles micromolares y, por lo tanto, puede ser más una actividad farmacológica que fisiológica.
Vasculatura
20-HETE constriñe las preparaciones de arterias humanas activando directamente el receptor del tromboxano A2 . Si bien es significativamente menos potente que el tromboxano A2 en la activación de este receptor, los estudios sobre preparaciones de arterias cerebrales humanas indican que el aumento del flujo sanguíneo a través de estas arterias desencadena la producción de 20-HETE, que a su vez se une a los receptores de tromboxano para constreñir estos vasos y reducir así el flujo sanguíneo. Actuando en esta última capacidad, se propone que el 20-HETE funciona como un mediador que regula el flujo sanguíneo al cerebro humano. [46] [47]
Síndrome metabólico
Un estudio encontró que 30 pacientes con síndrome metabólico exhibían niveles significativamente elevados de 20-HETE en plasma y orina en comparación con los controles emparejados; las mujeres con el síndrome tenían niveles urinarios de 20-HETE particularmente más altos. [95]
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