La hiperplasia suprarrenal congénita debido a la deficiencia de 21-hidroxilasa en todas sus formas, representa más del 95% de los casos diagnosticados de hiperplasia suprarrenal congénita (CAH), [1] y la CAH en la mayoría de los contextos se refiere a la deficiencia de 21-hidroxilasa y diferentes mutaciones relacionadas con la enzima. el deterioro se ha cartografiado en la estructura de la proteína. [2]
Hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa | |
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Otros nombres | 21-OH CAH |
La 21-hidroxilasa deficiente puede provocar la acumulación de 17α-hidroxiprogesterona | |
Especialidad | Endocrinología |
Presentación
CAH grave, de inicio temprano, deficiente en 21-hidroxilasa
Se producen las dos consecuencias neonatales más graves de la deficiencia de 21-hidroxilasa : crisis de pérdida de sal que ponen en peligro la vida en el primer mes de vida (tanto para niños como para niñas) y virilización grave de niñas. La subdivisión de la CAH de inicio temprano en formas de pérdida de sal y virilización simple, que se basa en la capacidad de las suprarrenales para producir pequeñas cantidades de aldosterona en la forma virilizante simple, a menudo no es clínicamente significativa, porque las presentaciones clínicas se superponen y todos los pacientes pierden sal hasta cierto punto. [3]
Crisis de pérdida de sal en la infancia
Las cantidades excesivas de testosterona suprarrenal [ ¿investigación original? ] producen poco efecto en los genitales de los bebés varones con CAH grave. Si un bebé varón con CAH no es detectado por la prueba de detección del recién nacido , parecerá sano y normal y será dado de alta rápidamente a casa con su familia. [ cita médica necesaria ]
Sin embargo, la falta de aldosterona da como resultado una alta tasa de pérdida de sodio en la orina. Las concentraciones de sodio urinario pueden superar los 50 mEq / L. Con esta tasa de pérdida de sal, el bebé no puede mantener el volumen sanguíneo y la deshidratación hiponatrémica comienza a desarrollarse al final de la primera semana de vida. La excreción de potasio y ácido también se altera cuando la actividad mineralocorticoide es deficiente y se desarrollan gradualmente hiperpotasemia y acidosis metabólica . La capacidad para mantener la circulación está aún más limitada por el efecto de la deficiencia de cortisol. Los primeros síntomas son escupir y poco aumento de peso, pero la mayoría de los bebés con CAH grave desarrollan vómitos, deshidratación grave y colapso circulatorio ( shock ) en la segunda o tercera semana de vida. [ cita médica necesaria ]
Cuando lo lleven al hospital, el bebé de 1 a 3 semanas estará deshidratado y con bajo peso por apariencia. [ cita requerida ] La presión arterial puede estar baja. Las químicas básicas revelarán hiponatremia , con un Na + sérico típicamente entre 105 y 125 mEq / L. La hiperpotasemia en estos bebés puede ser extrema (los niveles de K + por encima de 10 mEq / L no son inusuales) al igual que el grado de acidosis metabólica . Puede haber hipoglucemia . Esto se denomina crisis de pérdida de sal y rápidamente causa la muerte si no se trata. [ cita médica necesaria ]
Por muy enfermos que puedan estar estos bebés, responden rápidamente al tratamiento con hidrocortisona y solución salina intravenosa, y la dextrosa restaura rápidamente el volumen sanguíneo, la presión arterial y el contenido de sodio corporal, y revierte la hiperpotasemia. Con el tratamiento adecuado, la mayoría de los bebés están fuera de peligro dentro de las 24 horas. [ cita médica necesaria ]
Virilización de las niñas
Es la enzima 21-hidroxilasa la que es esencial en la conversión de progesterona y 17α-hidroxiprogesterona en 11-desoxicorticosterona y 11-desoxicortisol , respectivamente. [1] [4] Este proceso se realiza mediante hidroxilación en la posición C-21. [5] Se describió en al menos 1953 que la hidroxilación de esteroides alterada en la posición C-21 ocurre en la hiperplasia suprarrenal congénita y se acompaña de cantidades excesivas de 17α-hidroxiprogesterona que conduce al virilismo. [6]
En la insuficiencia de 21-hidroxilasa para participar en la biosíntesis de cortisol, la 21-hidroxilación en la zona fasciculada de la corteza suprarrenal está alterada, por lo que la 17α-hidroxiprogesterona y la progesterona no se convertirán adecuadamente en 11-desoxicortisol y 11-desoxicorticosterona. respectivamente, los precursores del cortisol y la aldosterona. A medida que disminuye la concentración plasmática de cortisol y aldosterona, aumentan los niveles de ACTH, lo que conduce a una producción y acumulación excesivas de precursores de cortisol (especialmente 17α-hidroxiprogesterona), que finalmente se transfieren a androsterona y testosterona. [7] Otros andrógenos pueden producirse adicionalmente a partir de 17α-hidroxiprogesterona, debido a sus niveles elevados, lo que conduce, entre otras cosas, a su reducción en 5α . [8] Estos andrógenos adicionales se producen a través de la llamada " vía de puerta trasera ". [9] [10] Por ejemplo, en esta vía de "puerta trasera", la 5α-dihidrotestosterona se produce con una rotonda de testosterona como producto intermedio. [8] [11] [12] Algunos de los andrógenos producidos por la vía de la puerta trasera son aquellos que no pueden ser convertidos en estrógenos por la aromatasa , causando virilización prenatal , [13] y convirtiéndolos en los andrógenos dominantes en la deficiencia clásica de 21-hidroxilasa. [14]
La virilización de bebés genéticamente femeninos (XX) suele producir una ambigüedad genital obvia . Dentro de la pelvis, los ovarios son normales y, dado que no han estado expuestos a la hormona antimulleriana testicular (AMH), normalmente también se forman el útero , las trompas de Falopio , la parte superior de la vagina y otras estructuras mullerianas. Sin embargo, los altos niveles de testosterona [ ¿investigación original? ] en la sangre puede agrandar el falo , cerrar parcial o completamente la abertura vaginal, encerrar el surco uretral para que se abra en la base del falo, en el eje o incluso en la punta como un niño. Testosterona [ investigación original? ] puede hacer que la piel labial se vuelva tan delgada y arrugada como un escroto , pero no puede producir gónadas palpables (es decir, testículos) en los pliegues. [ cita médica necesaria ]
Por lo tanto, dependiendo de la gravedad del hiperandrogenismo, una niña puede verse levemente afectada, obviamente ambigua, o tan severamente virilizada como para parecer un varón. Andrea Prader ideó la siguiente escala de Prader como una forma de describir el grado de virilización. [ cita médica necesaria ]
- Un bebé en la etapa 1 tiene un clítoris levemente grande y un tamaño de abertura vaginal ligeramente reducido. Este grado puede pasar desapercibido o simplemente asumirse que está dentro de la variación normal.
- Los estadios 2 y 3 representan grados de virilización progresivamente más severos. Los genitales son obviamente anormales para el ojo, con un falo de tamaño intermedio y una pequeña abertura vaginal.
- La etapa 4 parece más masculina que femenina, con un escroto vacío y un falo del tamaño de un pene normal, pero no lo suficientemente libre del perineo como para ser empujado hacia el abdomen hacia el ombligo (es decir, lo que se denomina cordeo en un hombre ). La única abertura uretral / vaginal pequeña en la base o en el eje del falo se consideraría un hipospadias en un hombre. Las radiografías tomadas después de la inyección de tinte en esta abertura revelan la conexión interna con la parte superior de la vagina y el útero. Esta apertura común puede predisponer a la obstrucción e infección urinarias .
- La etapa 5 denota virilización masculina completa, con un pene de formación normal con la abertura uretral en o cerca de la punta. El escroto normalmente está formado pero vacío. Los órganos pélvicos internos incluyen el útero y los ovarios normales, y la vagina se conecta internamente con la uretra como en la Etapa 4. Estos bebés no son visiblemente ambiguos y generalmente se supone que son niños normales con testículos no descendidos . En la mayoría de los casos, no se sospecha el diagnóstico de CAH hasta que aparecen signos de pérdida de sal una semana después. [ cita médica necesaria ]
Cuando se determina que los genitales son ambiguos al nacer, la CAH es una de las principales posibilidades de diagnóstico. La evaluación revela la presencia de útero, elevación extrema de 17OHP, niveles de testosterona [ cuantificar ] que se acercan o superan el rango masculino pero niveles bajos de AMH . El cariotipo es el de una mujer corriente: 46, XX. Con esta información, el diagnóstico de CAH se hace fácilmente y se confirma el sexo femenino. [ cita médica necesaria ]
La evaluación de los genitales ambiguos se describe en detalle en otra parte . En la mayoría de los casos, es posible confirmar y asignar el sexo femenino dentro de las 12 a 36 horas posteriores al nacimiento. La excepción son las raras hembras genéticas completamente virilizadas (estadio 5 de Prader), que presentan los dilemas de asignación y cirugía más desafiantes, que se analizan a continuación. [ cita médica necesaria ]
Cuando el grado de ambigüedad es obvio, generalmente se ofrece y se realiza una cirugía correctiva. Dado que la cirugía reconstructiva de los genitales infantiles se ha convertido en un foco de controversia, los problemas se describen con más detalle a continuación. [ cita médica necesaria ]
Fertilidad reducida
Tumores de reposo suprarrenal testicular
La infertilidad observada en hombres adultos con hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) se ha asociado con tumores de reposo suprarrenal testicular (TART) que pueden originarse durante la infancia. El TART en varones prepúberes con CAH clásica se pudo encontrar durante la niñez (20%). Martinez-Aguayo et al. comunicaron diferencias en los marcadores de la función gonadal en un subgrupo de pacientes, especialmente en aquellos con un control inadecuado. [15]
Fertilidad femenina
Las mujeres con CAH clásica tienen una fertilidad reducida estadísticamente, especialmente aquellas con la forma que pierde sal. [16] La tasa de nacidos vivos es del 33% al 50% en la forma viralizada simple de CAH y del 0% al 10% en la forma más grave de pérdida de sal. En la forma no clásica de CAH, el número de nacidos vivos es del 63% al 90%, similar a los grupos de control de la misma edad. [17]
Problemas y controversias sobre la asignación de sexo
La CAH clásica conduce al pseudohermafroditismo femenino al nacer y es el caso más común de ambigüedad sexual, el segundo es la disgenesia gonadal mixta. Más comúnmente, al nacer, el falo se agranda, por lo que es más grande que la hembra normal pero más pequeño que el macho normal. En lugar de aberturas uretrales y vaginales separadas, existe un seno urogenital que a menudo está cubierto por tejido resultante de la fusión posterior de las crestas labioescrotales. Por lo tanto, se pueden encontrar diferentes grados de anomalías genitales externas, que van desde el perineo normal hasta la uretra peneana. [17]
No hay dificultades para asignar el sexo apropiado a la mayoría de los bebés con CAH. Los machos genéticos tienen genitales y gónadas masculinas normales y simplemente necesitan reemplazo hormonal. La mayoría de las mujeres virilizadas son asignadas y criadas como niñas, incluso si sus genitales son ambiguos o parecen más masculinos que femeninos. Tienen ovarios y útero normales y fertilidad potencial con reemplazo hormonal y cirugía . Sin embargo, los dilemas que rodean la asignación de sexo de los bebés XX con virilización más severa han ayudado a moldear nuestra comprensión de la identidad de género y la orientación sexual , y continúan siendo un tema de debate. [ cita médica necesaria ]
Hasta la década de 1950, algunos bebés XX virilizados fueron asignados y criados como niñas y algunos como niños. La mayoría desarrolló identidades de género congruentes con su sexo de crianza. En unos pocos casos de crianza masculina, se intentó una reasignación de sexo en la mitad de la infancia cuando el cariotipo recién descubierto reveló cromosomas "femeninos". Estas reasignaciones rara vez tuvieron éxito, lo que llevó a John Money y a otros psicólogos y médicos influyentes a concluir que la identidad de género (1) no estaba relacionada con los cromosomas, (2) era principalmente un resultado del aprendizaje social y (3) no podía cambiarse fácilmente después de la infancia. [ cita médica necesaria ]
En la década de 1960, la CAH se entendía bien, el cariotipo era de rutina y el tratamiento estándar era asignar y criar a todos los niños con CAH de acuerdo con sus gónadas y cariotipos, sin importar cuán virilizados estuvieran. Las niñas marcadamente virilizadas por lo general eran derivadas a un cirujano pediatra , a menudo un urólogo pediatra para una vaginoplastia reconstructiva y reducción o recesión del clítoris , cirugía para crear o agrandar una abertura vaginal y reducir el tamaño o la protuberancia del clítoris. Este enfoque fue diseñado para preservar la fertilidad para ambos sexos y sigue siendo el tratamiento estándar, pero se han cuestionado dos aspectos de este tratamiento: la asignación de hembras genéticas completamente virilizadas y el valor y la edad de la cirugía correctiva. [ cita médica necesaria ]
Las primeras preguntas sobre la asignación se plantearon a principios de la década de 1980 cuando Money y otros informaron una tasa inesperadamente alta de fracaso para lograr relaciones sexuales adultas normales (es decir, orientación heterosexual, matrimonio e hijos) en mujeres adultas con CAH (aunque todas tenían sexo femenino identidades). Sin embargo, la muestra era pequeña y los resultados parecían interpretables de muchas maneras: sesgo de selección, efectos hormonales tempranos sobre la orientación o disfunción sexual creada por anomalías corporales residuales o por la propia cirugía genital. Desde una perspectiva dos décadas después, el informe fue una de las primeras pruebas de que el paradigma de gestión estándar no siempre estaba produciendo los resultados esperados. [ cita médica necesaria ]
A pesar de estas preocupaciones, no surgió una oposición significativa al manejo estándar hasta mediados de la década de 1990, cuando una confluencia de evidencia y opinión de varias fuentes llevó a un reexamen de los resultados. Varios grupos de apoyo y defensa intersexuales (p. Ej., La Sociedad Intersexual de América del Norte ) comenzaron a criticar públicamente la cirugía genital infantil basándose en los resultados insatisfactorios de algunos adultos que habían sido operados cuando eran bebés. Sus quejas eran que tenían una capacidad reducida para disfrutar de las relaciones sexuales o que les molestaba no haber tenido la opción de asignación de género o reconstrucción quirúrgica hasta que tuvieran la edad suficiente para participar. ( Consulte Historia de la cirugía intersexual ) . [ Cita médica necesaria ]
En 1997, artículos influyentes de Reiner, Diamond y Sigmundson abogaban por la consideración de (1) la asignación de sexo masculino en los bebés XX inequívocamente masculinos (la mayoría de los cuales se consideran varones hasta que se reconoce la CAH a la 1 o 2 semanas de edad), y ( 2) retrasar la cirugía reconstructiva hasta que el paciente tenga la edad suficiente para participar en la decisión. ( Consulte Genitales ambiguos e intersexuales para obtener más información sobre este debate, así como citas completas ) . [ Cita médica necesaria ]
Aunque el enfoque de manejo estándar sigue siendo "estándar", en muchos casos se está dedicando más tiempo y consideración a explicar las alternativas a los padres y un pequeño número de niños XX con genitales externos inequívocamente masculinos están siendo criados nuevamente como niños. [ cita médica necesaria ]
CAH de inicio tardío (no clásico)
El exceso de andrógenos es lo suficientemente leve como para que la virilización no sea aparente o no se reconozca al nacer y en la primera infancia. Sin embargo, los niveles de andrógenos están por encima de lo normal y aumentan lentamente durante la infancia, produciendo efectos notables entre los 2 y los 9 años de edad. [ cita médica necesaria ]
La aparición de vello púbico en la mitad de la infancia es la característica más común que conduce a la evaluación y al diagnóstico. Es probable que otras características acompañantes sean la estatura alta y la edad ósea acelerada (a menudo con 3-5 años de anticipación). A menudo están presentes aumento de la masa muscular, acné y olor corporal adulto . En los niños, el pene se agrandará. En las niñas puede ocurrir un leve agrandamiento del clítoris y, a veces, se reconoce un grado de virilización prenatal que puede haber pasado desapercibido en la infancia. [ cita médica necesaria ]
Los principales objetivos del tratamiento de la CAH no clásica son preservar el mayor crecimiento posible y prevenir la pubertad precoz central si aún no se ha desencadenado. Estos son desafíos más difíciles que en la CAH detectada en la infancia porque los niveles moderados de andrógenos habrán tenido varios años para avanzar en la maduración ósea y desencadenar la pubertad central antes de que se detecte la enfermedad. [ cita médica necesaria ]
Un diagnóstico de CAH no clásica generalmente se confirma al descubrir elevaciones extremas de 17α-hidroxiprogesterona junto con niveles moderadamente altos de testosterona [ cuantificar ] . Es posible que se necesite una prueba de estimulación con cosintropina en casos leves, pero generalmente los niveles aleatorios de 17OHP son lo suficientemente altos como para confirmar el diagnóstico. [ cita médica necesaria ]
La 17α-hidroxiprogesterona elevada puede activar la vía de "puerta trasera" de los andrógenos, que conduce a un exceso de 5α-dihidrotestosterona y otros andrógenos potentes, con niveles normales de testosterona . [ síntesis incorrecta? ] [18] [19] Ver también: vía de puerta trasera de andrógenos .
El pilar del tratamiento es la supresión de la testosterona suprarrenal [ ¿investigación original? ] producción por un glucocorticoide como la hidrocortisona . El mineralocorticoide solo se agrega en los casos en que la actividad de la renina plasmática es alta. [ cita requerida ]
Un tercer aspecto clave [ dudoso ] del tratamiento es la supresión de la pubertad precoz central si ha comenzado. Los indicios habituales de la pubertad central en los varones son que los testículos son de tamaño puberal o que la testosterona [ ¿investigación original? ] permanece elevado incluso cuando el 17OHP se ha reducido a valores normales. En las niñas, la pubertad central es un problema con menos frecuencia, pero el desarrollo de los senos sería la pista principal. La pubertad precoz central se suprime cuando es apropiado con leuprolida . [ cita médica necesaria ]
Como se indicó anteriormente, las adiciones recientes al tratamiento para preservar el crecimiento incluyen la inhibición de la aromatasa para retardar la maduración ósea al reducir la cantidad de testosterona convertida en estradiol y el uso de bloqueadores de estrógeno para el mismo propósito. [ cita médica necesaria ]
Una vez que se ha logrado la supresión suprarrenal, el paciente necesita la cobertura de esteroides de estrés como se describe anteriormente para una enfermedad o lesión importante. [ cita médica necesaria ]
Otro [ ¿cuál? ] alelos dan como resultado grados aún más leves de hiperandrogenismo que pueden ni siquiera causar problemas en los hombres y pueden no ser reconocidos hasta la adolescencia o más tarde en las mujeres. Los efectos leves de los andrógenos en las mujeres jóvenes pueden incluir hirsutismo , acné o anovulación (que a su vez puede causar infertilidad ). Los niveles de testosterona en estas mujeres pueden estar levemente elevados o simplemente por encima del promedio. Estas características clínicas son las del síndrome de ovario poliquístico (SOP), y cuando se investiga, se encuentra que un pequeño porcentaje de mujeres con SOP tienen CAH de aparición tardía. [ cita médica necesaria ]
El diagnóstico de CAH de inicio tardío puede sospecharse por un nivel alto de 17α-hidroxiprogesterona, pero algunos casos son tan leves que la elevación solo es demostrable después de la estimulación con cosintropina . El tratamiento puede implicar una combinación de glucocorticoides en dosis muy bajas para reducir la producción de andrógenos suprarrenales y cualquiera de los diversos agentes para bloquear los efectos de los andrógenos y / o inducir la ovulación. [ cita médica necesaria ]
La CAH de inicio tardío fue caracterizada originalmente en 1957 por el bioquímico francés Jacques Decourt, [20] pero la asociación con una deficiencia leve de 21-hidroxilasa llamada deficiencia no clásica de 21-hidroxilasa, que se caracteriza por diversos síntomas hiperandrogénicos que aparecen postnatalmente en hombres y mujeres, fue la primera descrito en 1979 por Maria New . [21] Desde entonces, nuevos estudios han estudiado formas de reducir el exceso de andrógenos y han descubierto que el tratamiento con 0,25 mg de dexametasona por vía oral cada noche revierte el acné y la menstruación irregular en 3 meses, pero el hirsutismo requiere hasta 30 meses. [22] [23] La dexametasona tiene actividad glucocorticoide y potentes propiedades de supresión de ACTH dentro del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal . [24] [25] Una ACTH más baja conduce a una producción reducida de todos los esteroides, incluidos los andrógenos. Según la Guía de práctica clínica de 2018, no se recomienda el tratamiento con glucocorticoides en personas asintomáticas, sin embargo, si los síntomas de exceso de andrógenos son suficientes, se puede prescribir un tratamiento con dexametasona. [1] Otra opción de tratamiento son las píldoras anticonceptivas orales. [26] [27]
Genética
El gen CYP 21A2 para la enzima P450c21 (también conocida como 21-hidroxilasa ) está en 6p21.3, [28] en medio de los genes HLA B y HLA DR que codifican los principales loci de histocompatibilidad humana ( HLA ). CYP21A2 está emparejado con un pseudogén CYP21A1P no funcional . [7] Se han documentado decenas de alelos anormales de CYP21A2, la mayoría surgiendo de recombinaciones de regiones homólogas de CYP21A2 y CYP21A1P . [7] La deficiencia de 21-hidroxilasa puede ser causada por macrodeleciones de aproximadamente 30 Kb, que incluyen no solo la mayor parte de la región 5 'del gen CYP21A2, sino también todo el gen C4B y las regiones 3' del pseudogén CYP21A1P. Las duplicaciones del pseudogén CYP21A1P y el gen C4B a menudo se asocian con una deficiencia no clásica de 21-hidroxilasa. Debido al alto grado de homología entre el gen CYP21A2 y el pseudogén CYP21A1P, y la complejidad del locus, la investigación a nivel molecular es difícil. [29]
Las diferencias en la actividad enzimática residual de los diversos alelos explican los diversos grados de gravedad de la enfermedad. [ cita médica necesaria ] La herencia de todas las formas de 21-hidroxilasa CAH es autosómica recesiva . [1]
Las personas afectadas por cualquier forma de la enfermedad tienen dos alelos anormales y ambos padres suelen ser heterocigotos (o portadores ). Cuando ambos padres son portadores de un alelo anormal, cada hijo tiene un 25% de posibilidades de tener la enfermedad, un 50% de posibilidades de ser portador como los padres y un 25% de posibilidades de tener dos genes normales. [1]
Ahora es posible probar la heterocigosidad midiendo la elevación de 17α-hidroxiprogesterona después de la estimulación con ACTH o, más recientemente, mediante secuenciación directa de genes. [ cita médica necesaria ]
Hasta ahora se han identificado más de 200 variantes causantes de enfermedades dentro del gen CYP21A2 que conducen a una deficiencia de 21-hidroxilasa [30] si al menos dos de estas variantes están presentes como compuestos heterocigotos . [ cita médica necesaria ] Existe una buena correlación entre el genotipo y el fenotipo. Como resultado, la genotipificación CYP21A2 tiene un alto valor diagnóstico. Sin embargo, el genotipado del gen CYP21A2 es propenso a errores, especialmente debido al pseudogén CYP21A1P muy homólogo y de localización cercana y a las complejas duplicaciones, deleciones y reordenamientos dentro del cromosoma 6p21.3. Es por eso que la genotipificación de CYP21A2 , la interpretación de los resultados y el asesoramiento genético adecuado para los pacientes y sus familias requieren un conocimiento profundo de la genética de CYP21A2 . [7]
Fisiopatología
La enzima P450c21, comúnmente conocida como 21-hidroxilasa (21-OH), está incrustada en el retículo endoplásmico liso de las células de la corteza suprarrenal . Cataliza la hidroxilación de 17α-hidroxiprogesterona (17OHP) a 11-desoxicortisol en la vía de los glucocorticoides , que comienza con pregnenolona y termina con cortisol . También cataliza la hidroxilación de progesterona a 11-desoxicorticosterona (DOC) en la vía mineralocorticoide en su camino de pregnenolona a aldosterona .
La actividad deficiente de esta enzima reduce la eficiencia de la síntesis de cortisol, con la consiguiente hiperplasia de la corteza suprarrenal y elevación de los niveles de ACTH . ACTH estimula la captación de colesterol y la síntesis de pregnenolona. Los precursores de esteroides hasta e incluyendo progesterona, 17α-hidroxipregnenolona y especialmente 17α-hidroxiprogesterona se acumulan en la corteza suprarrenal y en la sangre circulante. Los niveles sanguíneos de 17OHP pueden alcanzar de 10 a 1000 veces la concentración normal.
Dado que la actividad de la 21-hidroxilasa no está involucrada en la síntesis de andrógenos , una fracción sustancial de las grandes cantidades de 17α-hidroxipregnenolona se desvía a la síntesis de DHEA , androstenediona y testosterona [ ¿investigación original? ] a partir del tercer mes de vida fetal en ambos sexos.
La síntesis de aldosterona también depende de la actividad 21-hidroxilasa. Aunque la producción fetal está alterada, no causa efectos prenatales, ya que la conexión placentaria permite que la sangre materna " dialice " al feto y mantenga tanto el equilibrio electrolítico como el volumen sanguíneo.
Diagnóstico
Dado que la CAH es una enfermedad autosómica recesiva , la mayoría de los niños con CAH nacen de padres que desconocen el riesgo y no tienen antecedentes familiares. Cada niño tendrá un 25% de posibilidades de nacer con la enfermedad. [1]
Clasificación
La afección se puede clasificar en formas de "pérdida de sal", "virilización simple" y "no clásicas". [1]
Tipo | Efectos de los esteroides sexuales | Otros efectos |
---|---|---|
La deficiencia severa de 21-hidroxilasa causa CAH con pérdida de sal | La causa más común de genitales ambiguos debido a la virilización prenatal de bebés genéticamente femeninos (XX). | Vómitos y deshidratación potencialmente mortales que ocurren durante las primeras semanas de vida. Los niveles de aldosterona y cortisol se reducen. |
La deficiencia moderada de 21-hidroxilasa se conoce como CAH virilizante simple | Por lo general, se reconoce que causa la virilización de los niños prepúberes. | El cortisol se reduce, pero no la aldosterona. |
Las formas aún más leves de deficiencia de 21-hidroxilasa se denominan CAH no clásica. | Puede causar efectos andrógenos e infertilidad en mujeres adolescentes y adultas. | No se reducen ni la aldosterona ni el cortisol. |
Los tipos de pérdida de sal y virilizante simple a veces se agrupan como "clásicos". [31]
Examen de recién nacidos
Las condiciones que justifican el cribado neonatal para cualquier trastorno incluyen (1) una prueba simple con una sensibilidad y especificidad aceptables , (2) una consecuencia nefasta si no se diagnostica a tiempo, (3) un tratamiento eficaz si se diagnostica y (4) una frecuencia en la población lo suficientemente alto como para justificar el gasto. En la última década, más estados y países están adoptando pruebas de detección neonatal para la CAH con pérdida de sal debido a la deficiencia de 21-hidroxilasa, que conduce a la muerte en el primer mes de vida si no se reconoce. [ cita médica necesaria ]
La forma de CAH que pierde sal tiene una incidencia de 1 de cada 15.000 nacimientos y es potencialmente mortal en un mes si no se trata. El reemplazo de esteroides es un tratamiento simple y efectivo. Sin embargo, la prueba de detección en sí no es perfecta. [ cita médica necesaria ]
Si bien el nivel de 17α-hidroxiprogesterona es fácil de medir y sensible (rara vez se pierden los casos reales), la prueba tiene una especificidad más pobre. Los programas de detección en los Estados Unidos han informado que el 99% de las pruebas positivas resultan ser falsos positivos tras la investigación del bebé. Esta es una tasa más alta de falsos positivos que las pruebas de detección para muchas otras enfermedades metabólicas congénitas . [ cita médica necesaria ]
La medición de 17α-hidroxiprogesterona (17α-OHP) por LC-MS / MS reduce la tasa de falsos positivos en el cribado neonatal en comparación con la medición por inmunoensayos. Los precursores de esteroides 17α-OHP y sus conjugados sulfatados que están presentes en los primeros dos días después del nacimiento en bebés sanos y más tiempo en los recién nacidos prematuros, reaccionan de forma cruzada en inmunoensayos con 17α-OHP, dando niveles falsamente altos de 17α-OHP. [32] [33]
Cuando se detecta un resultado positivo, el bebé debe ser derivado a un endocrinólogo pediátrico para confirmar o refutar el diagnóstico. Dado que la mayoría de los bebés con CAH con pérdida de sal se enferman críticamente a las 2 semanas de edad, la evaluación debe realizarse rápidamente a pesar de la alta tasa de falsos positivos. [ cita médica necesaria ]
Los niveles de 17α-hidroxiprogesterona , androstenediona y cortisol pueden influir en la detección. [34]
Marcadores adicionales
Si bien la 17α-hidroxiprogesterona con o sin estimulación con ACTH es el principal marcador de la deficiencia de 21-hidroxilasa, se han propuesto otros marcadores, con varios grados de aceptación:
- El 21-desoxicortisol está elevado en la deficiencia de 21-hidroxilasa. Sin embargo, no se eleva en los bebés prematuros ni en otras formas de hiperplasia suprarrenal congénita. A diferencia de la 17α-hidroxiprogesterona , el 21-desoxicortisol no se produce en las gónadas y se deriva exclusivamente de las suprarrenales. [3] En consecuencia, el 21-desoxicortisol es un marcador más específico de la deficiencia de 21-hidroxilasa que la 17α-hidroxiprogesterona . Aun así, los laboratorios no han realizado comúnmente la medición del 21-desoxicortisol hasta 2019, por lo que, a partir de 2020, la experiencia es limitada. [35] [36]
- La 21-desoxicorticosterona, también conocida como 11β-hidroxiprogesterona (11β-OHP), se propuso como marcador en 1987. [37] [38] Un estudio en 2017 mostró que en sujetos con deficiencia de 21-hidroxilasa, la 11β-OHP sérica las concentraciones oscilan entre 0.012 y 3.37 ng / mL, mientras que en el grupo de control estuvo por debajo del límite de detección de 0.012 ng / mL. [9] Este marcador no ganó aceptación a partir de 2020 debido al hecho de que los laboratorios de diagnóstico no ofrecen habitualmente la prueba para los niveles de este esteroide. [39]
- Los niveles de progesterona son más altos en sujetos con CAH. Un estudio ha revelado que las concentraciones séricas de progesterona en niños (de 10 días a 18 años) con deficiencia de 21-hidroxilasa alcanzaron niveles de hasta 10,14 ng / ml, es decir, similares a los valores lúteos femeninos, mientras que en el grupo control de niños el nivel promedio fue de 0,07. ng / mL (0.22 nmol / L), con valores que van desde 0.05 a 0.40 ng / mL. [9] Los autores del estudio proponen utilizar progesterona como marcador adicional para la deficiencia de 21-hidroxilasa. El estudio muestra que los niveles de progesterona en mujeres con CAH y sin CAH son los mismos que en hombres con CAH y sin CAH respectivamente; es la condición que afecta los niveles de progesterona, no el sexo, pero para las mujeres entre la menarca y la menopausia, la progesterona debe medirse en los días 3-5 del ciclo para tener valor diagnóstico; la misma condición también se aplica para la 17α-hidroxiprogesterona . La especificidad de la progesterona como marcador de la deficiencia de 21-hidroxilasa, a diferencia de la deficiencia de otras enzimas involucradas en las vías de los esteroides, no se estudió bien a partir de 2020.
- El cortisol es uno de los dos productos finales principales de la 21-hidroxilasa y la deficiencia de esta enzima puede conducir a un cierto grado de deficiencia de cortisol. Los niveles de cortisol son más bajos en los sujetos con CAH, en promedio, [9] sin embargo, en los casos más leves los niveles de cortisol pueden ser normales, pero a partir de 2020, esto aún no ha sido bien estudiado. La medición de cortisol mediante inmunoensayos es propensa a la reactividad cruzada con varias sustancias, incluido el 21-desoxicortisol que aumenta debido a la deficiencia de 21-hidroxilasa, lo que conduce a niveles de cortisol falsamente altos cuando el cortisol verdadero es realmente bajo. [40] [41] La selectividad que ofrece la cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS / MS) ha superado en gran medida estas limitaciones. [42] [43] Como resultado, el uso de LC-MS / MS en lugar de inmunoensayos en la medición de cortisol tiene como objetivo proporcionar una mayor especificidad. [44]
- El 11-desoxicortisol es un producto directo de la 17α-hidroxiprogesterona, con 21-hidroxilasa catalizando la reacción y un producto intermedio hacia la vía del cortisol. La actividad reducida de la 21-hidroxilasa conduce a niveles reducidos de 11-desoxicortisol, pero no todos los laboratorios especifican un valor mínimo de referencia, ya que se usa principalmente como un biomarcador para la deficiencia de 11β-hidroxilasa , donde los niveles de 11-desoxicortisol aumentan dramáticamente, por lo que los laboratorios pueden especificar únicamente el valor de referencia máximo.
Tratamiento
Tratamiento prenatal
A partir de 2018, la Guía de práctica clínica aconseja que los médicos sigan considerando la terapia prenatal como experimental. [1]
Debido a que el período durante el cual los genitales fetales pueden virilizarse comienza aproximadamente 6 semanas después de la concepción, el tratamiento prenatal para evitar la verilización debe iniciarse entre las 6 y 7 semanas. [1]
Aplicación de dexametasona en el tratamiento prenatal
Las glándulas suprarrenales de los fetos femeninos con CAH comienzan a producir un exceso de testosterona [ ¿investigación original? ] en la novena semana de gestación. [ cita requerida ] Los aspectos más importantes de la virilización (cierre urogenital y uretra fálica) ocurren entre las 8 y 12 semanas. [ cita requerida ] Teóricamente, si se pudiera suministrar suficiente glucocorticoide al feto para reducir la producción de testosterona suprarrenal en la novena semana, se podría prevenir la virilización y evitar la difícil decisión sobre el momento de la cirugía . [ cita requerida ]
El desafío de prevenir la virilización severa de las niñas es doble: detección de CAH al comienzo del embarazo y administración de una cantidad efectiva de glucocorticoide al feto sin causar daño a la madre. [ cita requerida ]
El primer problema aún no se ha resuelto por completo, pero se ha demostrado que si una mujer embarazada toma dexametasona , puede atravesar la placenta lo suficiente para inhibir la función suprarrenal fetal. [ cita requerida ]
En la actualidad, ningún programa evalúa el riesgo en familias que aún no han tenido un hijo con CAH. Para las familias que desean evitar la virilización de un segundo hijo, la estrategia actual es comenzar con la dexametasona tan pronto como se haya confirmado el embarazo, aunque en ese momento la probabilidad de que el embarazo sea una niña con CAH es solo del 12,5%. La madre toma dexametasona todos los días hasta que se pueda determinar con seguridad si está embarazada de una niña afectada. [ cita requerida ]
Se puede determinar si el feto es una niña afectada mediante una muestra de vellosidades coriónicas a las 9-11 semanas de gestación, o mediante amniocentesis a las 15-18 semanas de gestación. En cada caso, el sexo fetal se puede determinar rápidamente, y si el feto es varón, se puede suspender la dexametasona. Si es mujer, se analiza el ADN fetal para ver si es portadora de uno de los alelos anormales conocidos del gen CYP21 . Si es así, la dexametasona se continúa durante el resto del embarazo en una dosis de aproximadamente 1 mg al día. [ cita requerida ]
La mayoría de las madres que han seguido este plan de tratamiento han experimentado al menos efectos cushingoides leves del glucocorticoide, pero han tenido hijas cuyos genitales están mucho menos virilizados. [ cita requerida ]
La dexametasona se usa como un tratamiento prenatal temprano no indicado en la etiqueta para los síntomas de CAH en fetos femeninos, pero no trata el trastorno congénito subyacente. Un ensayo clínico sueco de 2007 encontró que el tratamiento puede causar defectos cognitivos y conductuales, pero el pequeño número de sujetos de prueba significa que el estudio no puede considerarse definitivo. Un estudio estadounidense de 2012 no encontró resultados negativos a corto plazo, pero "un procesamiento cognitivo más bajo en niñas CAH y mujeres con exposición prolongada a DEX". [45] La administración de dexametasona prenatal ha sido objeto de controversia sobre cuestiones de consentimiento informado y porque el tratamiento debe ser anterior al diagnóstico clínico de CAH en el feto femenino, [46] especialmente porque la dexametasona en el útero puede causar problemas metabólicos que no son evidente hasta más tarde en la vida; Las clínicas suecas dejaron de reclutar para investigación en 2010. [47]
El tratamiento también ha generado preocupaciones en las comunidades LGBT y bioética luego de la publicación de un ensayo publicado en el foro del Hastings Center , y la investigación en el Journal of Bioethical Inquiry, que encontró que se sugirió el tratamiento prenatal de fetos femeninos para prevenir esos fetos. de convertirse en lesbianas después del nacimiento, puede hacerlas más propensas a participar en conductas y carreras "tradicionalmente" identificadas por mujeres, y más interesadas en tener y criar hijos. Citando un intento conocido de un hombre que utiliza su conocimiento del efecto del orden de nacimiento fraternal para evitar tener un hijo homosexual mediante el uso de un sustituto , los ensayistas (la profesora Alice Dreger de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern, la profesora Ellen Feder de la Universidad Americana y la abogada Anne Tamar-Mattis ) sugieren que los tratamientos prenatales "dex" constituyen el primer intento conocido de utilizar protocolos en el útero para reducir la incidencia de homosexualidad y bisexualidad en humanos. [48] [49] La investigación sobre el uso de tratamientos hormonales prenatales para prevenir la homosexualidad se remonta a principios de la década de 1990 o antes. [50]
Dado que CAH es un gen recesivo, tanto la madre como el padre deben ser portadores recesivos de CAH para que un niño tenga CAH. Debido a los avances en la medicina moderna, las parejas con genes CAH recesivos tienen la opción de prevenir la CAH en su descendencia a través del diagnóstico genético preimplantacional (PGD). En el PGD, el óvulo se fertiliza fuera del cuerpo de la mujer en una placa de Petri (FIV). El tercer día, cuando el embrión se ha desarrollado de una célula a aproximadamente 4 a 6 células, una de esas células se extrae del embrión sin dañarlo. El embrión continúa creciendo hasta el día 5, cuando se congela o se implanta en la madre. Mientras tanto, la célula extraída se analiza para determinar si el embrión tiene CAH. Si se determina que el embrión tiene CAH, los padres pueden decidir si desean implantarlo en la madre o no. [ cita requerida ]
El metanálisis de los estudios que respaldan el uso de dexametasona en fetos en riesgo de CAH encontró que "menos de la mitad del uno por ciento de los 'estudios' publicados de esta intervención se consideraron de calidad lo suficientemente alta como para proporcionar datos significativos para una meta- Incluso estos cuatro estudios fueron de baja calidad ... en formas tan descuidadas como para violar los estándares profesionales de ética médica " [49] y" no hubo datos sobre el seguimiento a largo plazo de los resultados físicos y metabólicos en niños expuestos a la dexametasona ". [51]
Manejo a largo plazo de CAH
El manejo de bebés y niños con CAH es complejo y requiere atención a largo plazo en una clínica endocrina pediátrica . Una vez que se confirma el diagnóstico y se evita o revierte cualquier crisis de pérdida de sal, los principales problemas de manejo incluyen:
- Iniciar y monitorear el reemplazo hormonal
- Cobertura del estrés, prevención de crisis, educación de los padres
- Cirugía reconstructiva
- Optimización del crecimiento
- Optimización de la supresión de andrógenos y la fertilidad en mujeres con CAH
Reemplazo hormonal
Los objetivos principales del reemplazo hormonal son proteger de la insuficiencia suprarrenal y suprimir la producción excesiva de andrógenos suprarrenales .
Los glucocorticoides se administran a todos los niños y adultos con todas las formas de CAH, excepto las más leves y de reciente aparición. Los glucocorticoides proporcionan un sustituto fiable del cortisol , lo que reduce los niveles de ACTH . La reducción de ACTH también reduce el estímulo para la hiperplasia continua y la sobreproducción de andrógenos. En otras palabras, el reemplazo de glucocorticoides es el método principal para reducir la producción excesiva de andrógenos suprarrenales en ambos sexos. Hay varios glucocorticoides disponibles para uso terapéutico. Se prefiere la hidrocortisona o la prednisolona líquida en la infancia y la niñez, y la prednisona o la dexametasona suelen ser más convenientes para los adultos.
La dosis de glucocorticoides se inicia típicamente en el extremo inferior del reemplazo fisiológico (6 a 12 mg / m 2 ) [ cita requerida ] pero se ajusta durante la infancia para evitar la supresión del crecimiento por demasiado glucocorticoide y el escape de andrógenos por muy poco. Se siguen los niveles séricos de 17α-hidroxiprogesterona , testosterona , androstenediona y otros esteroides suprarrenales para obtener información adicional, pero es posible que no se normalicen por completo incluso con un tratamiento óptimo. ( Consulte Glucocorticoide para obtener más información sobre este tema ) . Sin embargo, los métodos de terapia con glucocorticoides que se utilizan actualmente pueden dar lugar a dosis no fisiológicas que, además de los problemas causados por la sobreexposición de andrógenos, pueden dañar la salud. Varios resultados clínicos, además de los esteroides, requieren un seguimiento regular. Las consecuencias negativas son principalmente el resultado de un reemplazo de glucocorticoides no fisiológico. [52]
Los mineralocorticoides se reemplazan en todos los lactantes con pérdida de sal y en la mayoría de los pacientes con niveles elevados de renina . La fludrocortisona es el único mineralocorticoide farmacéuticamente disponible y generalmente se usa en dosis de 0.05 a 2 mg al día. [ cita requerida ] Se controlan los niveles de electrolitos , renina y presión arterial para optimizar la dosis.
Cobertura del estrés, prevención de crisis, educación de los padres
Incluso después del diagnóstico y el inicio del tratamiento, un pequeño porcentaje de niños y adultos con CAH en la infancia o la niñez muere a causa de una crisis suprarrenal. Las muertes por esto son totalmente evitables si el niño y la familia comprenden que no se puede permitir que una enfermedad interrumpa los glucocorticoides diarios. Cuando una persona se encuentra bien, omitir una dosis, o incluso varias dosis, puede producir pocos síntomas inmediatos. Sin embargo, las necesidades de glucocorticoides aumentan durante la enfermedad y el estrés, y las dosis omitidas durante una enfermedad como la "gripe" (o gastroenteritis viral) pueden provocar en cuestión de horas una reducción de la presión arterial, un shock y la muerte.
Para evitar esto, a todas las personas que toman glucocorticoides de reemplazo se les enseña a aumentar sus dosis en caso de enfermedad, cirugía, lesión grave o agotamiento severo. Más importante aún, se les enseña que el vómito justifica una inyección en cuestión de horas de hidrocortisona (por ejemplo, SoluCortef) u otro glucocorticoide. Esta recomendación se aplica tanto a niños como a adultos. Debido a que los niños pequeños son más susceptibles a las enfermedades de los vómitos que los adultos, los endocrinólogos pediátricos generalmente enseñan a los padres cómo administrar inyecciones de hidrocortisona.
Como precaución adicional, se recomienda a las personas con insuficiencia suprarrenal que usen una etiqueta de identificación médica o una tarjeta en la billetera para alertar a quienes puedan brindar atención médica de emergencia sobre la necesidad urgente de glucocorticoides.
Cirugía reconstructiva
La cirugía nunca debe considerarse para bebés genéticamente masculinos (XY) porque el exceso de andrógenos no produce anomalías anatómicas. Sin embargo, la cirugía para bebés XX severamente virilizados se realiza a menudo y se ha convertido en un tema de debate en la última década.
La reconstrucción quirúrgica de genitales anormales se ha ofrecido a los padres de niñas severamente virilizadas con CAH desde la primera mitad del siglo XX. Los propósitos de la cirugía generalmente han sido una combinación de los siguientes:
- Hacer que los genitales externos se vean más femeninos que masculinos
- Hacer posible que estas niñas participen en las relaciones sexuales normales cuando sean mayores.
- Para mejorar sus posibilidades de fertilidad.
- Para reducir la frecuencia de infecciones urinarias.
En las décadas de 1950 y 1960, la cirugía a menudo implicaba clitorectomía (extirpación de la mayor parte del clítoris), una operación que también reducía la sensación genital. En la década de 1970, se desarrollaron nuevos métodos operativos para preservar la inervación y la función del clítoris. Sin embargo, una serie de encuestas retrospectivas en la última década sugieren que (1) el disfrute sexual se reduce en muchas mujeres incluso después de procedimientos para preservar los nervios, y (2) las mujeres con CAH que no se han sometido a cirugía también tienen una tasa sustancial de disfunción sexual . ( Ver Cirugía intersexual para obtener una descripción general de los procedimientos y posibles complicaciones, y Historia de la cirugía intersexual para una discusión más completa de las controversias ) . Muchos defensores de pacientes y cirujanos abogan por posponer la cirugía hasta la adolescencia o más tarde, mientras que algunos cirujanos continúan argumentando que la cirugía infantil tiene ventajas.
Optimización del crecimiento en CAH
Uno de los aspectos desafiantes del manejo a largo plazo es optimizar el crecimiento para que un niño con CAH alcance su altura potencial porque tanto el tratamiento insuficiente como el tratamiento excesivo pueden reducir el crecimiento o el tiempo restante de crecimiento. Si bien los glucocorticoides son esenciales para la salud, la dosificación siempre es una cuestión de aproximación. Incluso en cantidades levemente excesivas, los glucocorticoides ralentizan el crecimiento. Por otro lado, los andrógenos suprarrenales se convierten fácilmente en estradiol , que acelera la maduración ósea y puede conducir a un cierre epifisario temprano . Este objetivo estrecho de dosis óptima se hace más difícil de obtener por la replicación imperfecta de los niveles normales de cortisol plasmático diurno producida por 2 o 3 dosis orales de hidrocortisona. Como consecuencia, se han reportado pérdidas de altura promedio de aproximadamente 4 pulgadas (10 cm) con el manejo tradicional. [ cita requerida ]
Tradicionalmente, los endocrinólogos pediátricos han tratado de optimizar el crecimiento midiendo a un niño cada pocos meses para evaluar la tasa actual de crecimiento, verificando la edad ósea cada año o dos, midiendo periódicamente los niveles de 17OHP y testosterona como indicadores de supresión suprarrenal y usando hidrocortisona para el reemplazo de glucocorticoides en lugar de prednisona o dexametasona de acción más prolongada . [ cita requerida ]
El problema del crecimiento es aún peor en las formas virilizantes simples de CAH que se detectan cuando aparece vello púbico prematuro en la niñez, porque la edad ósea a menudo se adelanta varios años en la edad del diagnóstico. Si bien un niño (o niña) con CAH virilizante simple es más alto que sus compañeros en ese momento, le quedarán muchos menos años para crecer y puede pasar de ser un niño muy alto de 7 años a un niño de 62 pulgadas y 13 años. -Anciano que ha completado el crecimiento. Incluso con supresión suprarrenal, muchos de estos niños ya habrán tenido una pubertad precoz central desencadenada por la exposición prolongada del hipotálamo a los andrógenos y estrógenos suprarrenales. Si esto ha comenzado, puede ser ventajoso suprimir la pubertad con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina , como leuprolida, para retrasar la maduración ósea continua.
En los últimos años, se han investigado algunos enfoques más nuevos para optimizar el crecimiento y se están comenzando a utilizar. Es posible reducir los efectos de los andrógenos en el cuerpo bloqueando los receptores con un antiandrógeno como la flutamida y reduciendo la conversión de testosterona en estradiol. Esta conversión está mediada por la aromatasa y puede inhibirse mediante bloqueadores de la aromatasa como la testolactona . El bloqueo de los efectos y conversiones de los estrógenos permitirá el uso de dosis más bajas de glucocorticoides con menor riesgo de aceleración de la maduración ósea. Otras intervenciones propuestas han incluido la adrenalectomía bilateral para eliminar las fuentes de andrógenos o el tratamiento con hormona del crecimiento para mejorar el crecimiento. [53]
Prevenir el hiperandrogenismo y optimizar la fertilidad
A medida que finaliza el crecimiento, el manejo en niñas con CAH cambia de enfoque para optimizar la función reproductiva. Tanto la testosterona excesiva [ ¿investigación original? ] de las glándulas suprarrenales y el tratamiento excesivo con glucocorticoides puede interrumpir la ovulación , lo que resulta en irregularidad de la menstruación o amenorrea , así como infertilidad . El monitoreo continuo del equilibrio hormonal y el reajuste cuidadoso de la dosis de glucocorticoides generalmente pueden restaurar la fertilidad, pero como grupo, las mujeres con CAH tienen una tasa de fertilidad más baja que una población comparable. [ cita médica necesaria ]
La CAH tiene poco efecto sobre la fertilidad masculina a menos que un adulto deje de tomar su medicación glucocorticoide por completo durante un tiempo prolongado, en cuyo caso la testosterona suprarrenal excesiva puede reducir la producción testicular así como la espermatogénesis. [ cita médica necesaria ]
Desarrollo y problemas psicosexuales
Casi todos los mamíferos muestran un comportamiento sexual y reproductivo dimórfico del sexo (p. Ej., Lordosis y monta en roedores ). Muchas investigaciones han dejado en claro que los andrógenos prenatales y postnatales tempranos juegan un papel en la diferenciación de la mayoría de los cerebros de los mamíferos. La manipulación experimental de los niveles de andrógenos en el útero o poco después del nacimiento puede alterar el comportamiento reproductivo de los adultos. [ cita requerida ]
Las niñas y mujeres con CAH constituyen la mayoría de las mujeres genéticas con hormonas reproductivas internas normales que han estado expuestas a niveles masculinos de testosterona [ ¿investigación original? ] a lo largo de su vida prenatal. Los grados más leves de exposición continua a los andrógenos continúan durante la infancia y la adolescencia como consecuencia de las imperfecciones del tratamiento actual con glucocorticoides para la CAH. El desarrollo psicosexual de estas niñas y mujeres se ha analizado como evidencia del papel de los andrógenos en los comportamientos dimórficos sexuales humanos. [ cita médica necesaria ]
Las niñas con CAH han sido denunciadas repetidamente [¿ por quién? ] a pasar más tiempo con juguetes "sexualmente atípicos" y juegos de "rudeza y caída" que las hermanas no afectadas. Estas diferencias continúan en la adolescencia, expresadas en comportamientos sociales, actividades de ocio e intereses profesionales. El interés en los bebés y en convertirse en madres es significativamente menor en la mayoría de las medidas. [ cita médica necesaria ]
Los efectos cognitivos son menos claros. La exposición fetal y posnatal alterada a los andrógenos, así como la terapia con glucocorticoides, afectan el desarrollo y la función del cerebro. En comparación con las niñas sanas, aquellas con CAH clásica tienen un comportamiento más agresivo pero tienen mejores habilidades de navegación espacial, y los patrones de activación de la amígdala difieren entre las niñas afectadas y las sanas. La terapia con glucocorticoides en CAH deteriora la memoria de trabajo y causa cambios cerebrales, incluidas hiperintensidades de la sustancia blanca, lo que sugiere una reducción de la integridad estructural de la sustancia blanca. [3]
Sin embargo, se observa con mayor frecuencia que la identidad de género de las niñas y mujeres con CAH es femenina. La orientación sexual es más mixta, aunque la mayoría son heterosexuales. [ cita médica necesaria ] En un estudio [ especificar ] , el 27% de las mujeres con CAH fueron calificadas como bisexuales en sus orientaciones. [ cita médica necesaria ]
Una encuesta de 2020 de 57 mujeres con experiencia de por vida de CAH y 132 padres de mujeres con CAH en los Estados Unidos reveló que la mayoría de los participantes no consideran que las mujeres con CAH sean intersexuales y se oponen a una designación legal intersexual de mujeres con CAH. [54]
Incidencia
Según la mayoría de los estudios, la incidencia global de las formas clásicas varía de aproximadamente 1: 14.000 a 1: 18.000 nacimientos, según los programas de detección de recién nacidos y los registros nacionales de casos, pero esta situación es más común en poblaciones pequeñas aisladas genéticamente con reservas genéticas pequeñas. [1] La incidencia de formas no clásicas es de 1: 200 a 1: 1000 según varias estimaciones, y también es mayor en grupos de personas con una alta tasa de matrimonio entre parientes, hasta 1:50. [1] [55] [22]
Ver también
- Errores innatos del metabolismo de los esteroides.
- Hiperplasia suprarrenal congénita
- Insuficiencia suprarrenal
- Trastornos del desarrollo sexual.
- Intersexualidad , pseudohermafroditismo y genitales ambiguos
- 21-hidroxilasa
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre hiperplasia suprarrenal congénita con deficiencia de 21-hidroxilasa
- Entrada de OMIM sobre hiperplasia suprarrenal congénita con deficiencia de 21-hidroxilasa
Clasificación | D
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