La hiperplasia suprarrenal congénita ( CAH ) es un grupo de trastornos autosómicos recesivos caracterizados por una síntesis de cortisol alterada . [1] [2] Es el resultado de la deficiencia de una de las cinco enzimas necesarias para la síntesis de cortisol en la corteza suprarrenal . [3] La mayoría de estos trastornos implican una producción excesiva o deficiente de hormonas como glucocorticoides , mineralocorticoides o esteroides sexuales , y pueden alterar el desarrollo de características sexuales primarias o secundarias.en algunos bebés , niños o adultos afectados . [4] Es uno de los trastornos autosómicos recesivos más comunes en los seres humanos. [5] [6] [7]
Hiperplasia suprarrenal congénita | |
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Especialidad | Endocrinología |
Síntomas | Micción excesiva de sodio , virilización , temprana , tardía o ausencia de la pubertad , hiperandrogenismo |
Inicio habitual | Antes del nacimiento |
Duración | Toda la vida |
Causas | Variantes en genes responsables de las enzimas necesarias para la síntesis de cortisol en la corteza suprarrenal. |
Formularios
La CAH puede presentarse de diversas formas. La presentación clínica de cada forma es diferente y depende en gran medida del defecto enzimático subyacente, la retención de precursores y los productos deficientes. [8] Las formas clásicas aparecen en la infancia y las formas no clásicas aparecen al final de la niñez. La presentación en pacientes con CAH clásica se puede subdividir en dos formas: pérdida de sal y virilización simple, dependiendo de si la deficiencia de mineralocorticoides se presenta o no, respectivamente. [9] Sin embargo, este subtipo a menudo no es clínicamente significativo, porque todos los pacientes pierden sal hasta cierto punto y las presentaciones clínicas pueden superponerse. [10]
Clásico
Pérdida de sal
En el 75% de los casos de deficiencia enzimática grave, la producción insuficiente de aldosterona puede provocar pérdida de sal, retraso del crecimiento e hipovolemia y shock potencialmente mortales . Un diagnóstico perdido de CAH por pérdida de sal se relaciona con un mayor riesgo de morbilidad neonatal temprana y muerte. [2]
Virilizante simple
La característica principal de la CAH en las mujeres recién nacidas es el desarrollo anormal de los genitales externos, que tiene diversos grados de virilización. De acuerdo con las guías de práctica clínica, para los recién nacidos con gónadas inaccesibles bilaterales, se debe considerar la evaluación de CAH. Si no se puede identificar y tratar la CAH virilizante, tanto los niños como las niñas pueden experimentar un rápido crecimiento postnatal y virilización. [2]
No clásico
Además de las formas de CAH con pérdida de sal y virilización simple diagnosticadas en la infancia, existe una forma leve o "no clásica", que se caracteriza por diversos grados de exceso de andrógenos posnatales, pero a veces es asintomática. [2] La forma no clásica puede notarse al final de la niñez y puede conducir a un crecimiento acelerado, maduración sexual prematura, [9] acné y síndrome de ovario poliquístico secundario . [11] En los hombres adultos, la calvicie temprana y la infertilidad pueden sugerir el diagnóstico. [11] La forma no clásica se caracteriza por un deterioro subclínico leve de la síntesis de cortisol; [2] La concentración de cortisol sérico suele ser normal. [11]
Signos y síntomas
Los síntomas de CAH varían según la forma de CAH y el sexo del paciente. Los síntomas pueden incluir:
Debido a mineralocorticoides inadecuados : [ cita requerida ]
- Vómitos debido a la pérdida de sal , que provocan deshidratación y muerte.
Por exceso de andrógenos:
- En virilización extrema , se ve un clítoris alargado con una estructura de tipo fálico. [12] [13] [14]
- Los genitales ambiguos , en algunos bebés, ocurren de tal manera que inicialmente es difícil identificar los genitales externos como "masculinos" o "femeninos".
- El vello púbico temprano y el crecimiento rápido ocurren en la niñez.
- Pubertad precoz o fracaso de la pubertad ( infantilismo sexual : pubertad ausente o retrasada )
- Exceso de vello facial , virilización y / o irregularidad menstrual en la adolescencia
- Infertilidad por anovulación
- Clitoromegalia , clítoris agrandado y vagina poco profunda [15]
Debido a la insuficiencia de andrógenos y estrógenos: [ cita requerida ]
- La subvirilización en varones XY puede resultar en genitales externos aparentemente femeninos.
- En las mujeres, el hipogonadismo puede causar infantilismo sexual o desarrollo puberal anormal, infertilidad y otras anomalías del sistema reproductivo.
Genética
La CAH resulta de mutaciones de genes para enzimas que median los pasos bioquímicos de producción de mineralocorticoides , glucocorticoides o esteroides sexuales a partir del colesterol por las glándulas suprarrenales ( esteroidogénesis ). [dieciséis]
Cada forma de CAH está asociada con un gen defectuoso específico. El tipo más común (95% de los casos) [2] involucra al gen de la 21-hidroxilasa , que se encuentra en 6p21.3 como parte del complejo HLA; La deficiencia de 21-hidroxilasa es el resultado de una mutación única con dos casi copias en serie altamente homólogas que consisten en un gen activo ( CYP21A2 ) y un pseudogén inactivo ( CYP21A1P ). Los alelos mutantes resultan de la recombinación entre el activo y los pseudogenes (conversión de genes). [17] Aproximadamente el 5% de los casos de CAH se deben a defectos en el gen que codifica la 11β-hidroxilasa y la consiguiente deficiencia de 11β-hidroxilasa . Otras formas más raras de CAH son causadas por mutaciones en genes, como HSD3B2 (3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2), CYP17A1 (17α-hidroxilasa / 17,20-liasa), [18] CYP11A1 (P450scc; enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol ), STAR ( proteína reguladora aguda esteroidogénica ; StAR), CYB5A ( citocromo b 5 ) y CYPOR ( citocromo P450 oxidorreductasa ; POR). [ cita requerida ]
Expresividad
Se introduce una mayor variabilidad por el grado de ineficiencia enzimática producido por los alelos específicos que tiene cada paciente. Algunos alelos dan como resultado grados más severos de ineficiencia enzimática. En general, los grados severos de ineficiencia producen cambios en el feto y problemas en la vida prenatal o perinatal. Los grados más leves de ineficiencia generalmente se asocian con efectos de hormonas sexuales excesivos o deficientes en la infancia o la adolescencia, mientras que las formas más leves de CAH interfieren con la ovulación y la fertilidad en los adultos. [ cita requerida ]
Diagnóstico
Evaluación clinica
Las lactantes con CAH clásica tienen genitales ambiguos debido a la exposición a altas concentraciones de andrógenos en el útero . La CAH debida a la deficiencia de 21-hidroxilasa es la causa más común de genitales ambiguos en lactantes genotípicamente normales (46XX). Las mujeres menos gravemente afectadas pueden presentar pubarquia temprana . Las mujeres jóvenes pueden presentar síntomas del síndrome de ovario poliquístico ( oligomenorrea , ovarios poliquísticos, hirsutismo ). [ cita médica necesaria ]
Los varones con CAH clásica generalmente no presentan signos de CAH al nacer. Algunos pueden presentar hiperpigmentación , debido a la co-secreción con la hormona estimulante de los melanocitos y posible agrandamiento del pene. La edad de diagnóstico de los varones con CAH varía y depende de la gravedad de la deficiencia de aldosterona . Los niños con pérdida de sal se presentan temprano con síntomas de hiponatremia e hipovolemia . Los niños con enfermedad que no produce pérdida de sal se presentan más tarde con signos de virilización. [17]
En formas más raras de CAH, los machos están poco masculinizados [ cita requerida ] y las hembras generalmente no presentan signos o síntomas al nacer. [ cita médica necesaria ]
Estudios de laboratorio
El análisis genético puede ser útil para confirmar un diagnóstico de CAH, pero no es necesario si existen hallazgos clínicos y de laboratorio clásicos.
En la deficiencia clásica de 21-hidroxilasa, los estudios de laboratorio mostrarán:
- Hipoglucemia (debido a hipocortisolismo): una de las muchas funciones del cortisol es aumentar los niveles de glucosa en sangre. Esto ocurre mediante una combinación de varios mecanismos, que incluyen (a) la estimulación de la gluconeogesis (es decir, la creación de nueva glucosa) en el hígado, (b) la promoción de la glucogenólisis (es decir, la descomposición del glucógeno en glucosa) y (c) la prevención de la salida de glucosa del torrente sanguíneo a través de la regulación a la baja de los receptores GLUT-4 (que normalmente promueven el movimiento de glucosa desde el torrente sanguíneo hacia los tejidos adiposos y musculares). Por lo tanto, cuando el cortisol es deficiente, estos procesos ocurren (efectivamente) en la dirección contraria. Aunque existen mecanismos compensatorios que mitigan el impacto del hipocortisolismo, son limitados en su extensión y el efecto neto sigue siendo la hipoglucemia.
- Hiponatremia (debido a hipoaldosteronismo): la aldosterona es el producto final del sistema renina-angiotensina-aldosterona que regula la presión arterial mediante la vigilancia de la presión arterial en el aparato yuxtaglomerular renal. La aldosterona normalmente funciona para aumentar la retención de sodio (que también aporta agua) a cambio de potasio. Por tanto, la falta de aldosterona provoca hiperpotasemia e hiponatremia. De hecho, este es un punto distintivo de la deficiencia de 11-hidroxilasa, en la que uno de los productos aumentados es la 11-desoxicorticosterona que tiene una actividad mineralocorticoide débil. En la deficiencia de 11-hidroxilasa, la 11-desoxicorticosterona se produce en tal exceso que actúa para retener el sodio a expensas del potasio. Ésta es la razón por la que los pacientes con deficiencia de 11-hidroxilasa no presentan pérdida de sal (aunque a veces lo hacen en la infancia), sino que presentan hipertensión / retención de agua y, a veces, hipopotasemia.
- Hiperpotasemia (debido a hipoaldosteronismo)
- 17α-hidroxiprogesterona elevada
La deficiencia clásica de 21-hidroxilasa generalmente causa niveles sanguíneos de 17α-hidroxiprogesterona> 242 nmol / L. [ cita médica necesaria ] (A modo de comparación, un bebé a término a los tres días de edad debe tener <3 nmol / L. Muchos programas de detección neonatal tienen rangos de referencia específicos por peso y edad gestacional porque se pueden observar niveles altos en bebés prematuros sin CAH.) Los pacientes con pérdida de sal tienden a tener niveles más altos de 17α-hidroxiprogesterona que los pacientes sin pérdida de sal. En casos leves, es posible que la 17α-hidroxiprogesterona no esté elevada en una muestra de sangre aleatoria en particular, pero aumentará durante una prueba de estimulación con corticotropina .
Clasificación
El cortisol es una hormona esteroide suprarrenal necesaria para la función endocrina normal. La producción comienza en el segundo mes de vida fetal. La producción deficiente de cortisol es un sello distintivo de la mayoría de las formas de CAH. La producción ineficiente de cortisol da como resultado niveles crecientes de ACTH , porque el cortisol retroalimenta para inhibir la producción de ACTH, por lo que la pérdida de cortisol da como resultado un aumento de ACTH. [19] Este aumento de la estimulación de ACTH induce el crecimiento excesivo ( hiperplasia ) y la hiperactividad de las células productoras de esteroides de la corteza suprarrenal. Los defectos que causan la hiperplasia suprarrenal son congénitos (es decir, presentes al nacer).
La deficiencia de cortisol en la CAH suele ser parcial y no es el problema más grave para una persona afectada. La síntesis de cortisol comparte pasos con la síntesis de mineralocorticoides como la aldosterona, andrógenos como la testosterona y estrógenos como el estradiol . La producción excesiva o deficiente resultante de estas tres clases de hormonas produce los problemas más importantes para las personas con CAH. Las ineficiencias enzimáticas específicas se asocian con patrones característicos de producción excesiva o insuficiente de mineralocorticoides o esteroides sexuales.
Desde la década de 1960, la mayoría de los endocrinólogos se han referido a las formas de CAH con los nombres tradicionales en la columna de la izquierda, que generalmente corresponden a la actividad enzimática deficiente. A medida que se identificaron las estructuras y genes exactos para las enzimas en la década de 1980, se descubrió que la mayoría de las enzimas eran oxidasas del citocromo P450 y se les cambió el nombre para reflejar esto. En algunos casos, se encontró que más de una enzima participaba en una reacción y, en otros casos, una sola enzima mediada en más de una reacción. También se encontró variación en diferentes tejidos y especies de mamíferos.
En todas sus formas, la hiperplasia suprarrenal congénita debido a la deficiencia de 21-hidroxilasa representa aproximadamente el 95% de los casos diagnosticados de CAH. [2] A menos que se mencione otra enzima específica, "CAH" en casi todos los contextos se refiere a la deficiencia de 21-hidroxilasa. (Los términos "CAH que pierde sal" y "CAH virilizante simple" generalmente se refieren a subtipos de esta afección). La CAH debido a deficiencias de enzimas distintas de la 21-hidroxilasa presenta muchos de los mismos desafíos de manejo, como la deficiencia de 21-hidroxilasa, pero algunos involucran exceso de mineralocorticoides o deficiencia de esteroides sexuales.
Término médico común | % | OMIM | Enzima (s) | Lugar | Sustrato (s) | Producto (s) | Mineralocorticoides | Andrógenos |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
21-hidroxilasa CAH | 95% [2] | 201910 | P450c21 | 6p21.3 | 17-OH-Progesterona → Progesterona → | 11-desoxicortisol DOC | ↓ | ↑ |
11β-hidroxilasa CAH | 5% | 202010 | P450c11β | 8q21-22 | 11-desoxicortisol → DOC → | Cortisol Corticosterona | ↑ | ↑ |
3β-HSD CAH | Muy raro | 201810 | 3βHSD2 | 1p13 | Pregnenolona → 17-OH-Pregnenolona → DHEA → | Progesterona 17-OH-Progesterona Androstenediona | ↓ | ↓ |
17α-hidroxilasa CAH | Muy raro | 202110 | CYP17A1 | 10q24.3 | Pregnenolona → Progesterona → 17-OH-Pregnenolona → | 17-OH-Pregnenolona 17-OH-Progesterona DHEA | ↑ | ↓ |
CAH lipoide (20,22-desmolasa) | Muy raro | 201710 | StAR P450scc | 8p11.2 15q23-q24 | Transporte de colesterol Colesterol → | En las mitocondrias Pregnenolona | ↓ | ↓ |
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Actualmente, en los Estados Unidos y en más de 40 países, cada niño que nace se somete a pruebas de detección de CAH de 21-hidroxilasa al nacer. Esta prueba detecta niveles elevados de 17α-hidroxiprogesterona (17-OHP). La detección de altos niveles de 17-OHP permite la detección temprana de CAH. Los recién nacidos detectados lo suficientemente temprano pueden recibir medicamentos y llevar una vida relativamente normal. [ cita requerida ]
Sin embargo, el proceso de detección se caracteriza por una alta tasa de falsos positivos. En un estudio, [21] El cribado de CAH tuvo el valor predictivo positivo más bajo (111 casos positivos verdaderos entre 20.647 resultados de cribado anormales en un período de 2 años, o 0,53%, en comparación con 6,36% para la deficiencia de biotinidasa, 1,84% para hipo congénito -tiroidismo, 0,56% para galactosemia clásica y 2,9% para fenilcetonuria). Según esta estimación, 200 recién nacidos no afectados requirieron seguimiento clínico y de laboratorio para cada caso verdadero de CAH. [se necesita fuente no primaria ]
Tratamiento
Dado que las manifestaciones clínicas de cada forma de CAH son únicas y dependen en gran medida de los defectos enzimáticos subyacentes, su retención de precursores y productos defectuosos, el objetivo terapéutico de CAH es reponer las hormonas suprarrenales insuficientes y suprimir el exceso de precursores. [8]
El tratamiento de todas las formas de CAH puede incluir cualquiera de los siguientes:
- Suministro de glucocorticoides suficientes para reducir la hiperplasia y la sobreproducción de andrógenos o mineralocorticoides [ cita requerida ]
- Proporcionar mineralocorticoides de reemplazo y sal adicional si la persona tiene deficiencia [2]
- Proporcionar testosterona o estrógenos de reemplazo en la pubertad si la persona tiene deficiencia [ cita requerida ]
- Tratamientos adicionales para optimizar el crecimiento retrasando la pubertad o retrasando la maduración ósea [ cita requerida ]
Si la CAH es causada por la deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa, entonces el tratamiento tiene como objetivo normalizar los niveles del sustrato principal de la enzima: 17α-hidroxiprogesterona. [2]
Epidemiología
La incidencia varía geográficamente. En los Estados Unidos, la hiperplasia suprarrenal congénita en su forma clásica es particularmente común en los nativos americanos y los esquimales yupik (incidencia 1 ⁄ 280 ). Entre los caucásicos estadounidenses, la incidencia de la forma clásica es de aproximadamente 1 ⁄ 15.000 ). [17]
El tratamiento y el bienestar continuos se mejoran con la educación y el seguimiento. [22]
Historia
Antes del siglo XX
Un anatomista italiano, Luigi De Crecchio (1832-1894) proporcionó la descripción más antigua conocida de un caso de probable CAH.
Propongo en esta narrativa que a veces es extremadamente difícil e incluso imposible determinar el sexo durante la vida. En uno de los teatros anatómicos del hospital ... llegó a fines de enero un cadáver que en vida era el cuerpo de un tal Joseph Marzo ... La fisonomía general era decididamente masculina en todos los aspectos. No había curvas femeninas en el cuerpo. Había una barba espesa. Había cierta delicadeza de estructura con músculos poco desarrollados ... La distribución del vello púbico era típica del varón. Quizás las extremidades inferiores eran algo delicadas, parecidas a las femeninas, y estaban cubiertas de pelo ... El pene estaba curvado hacia atrás y medía 6 cm, o con estiramiento, 10 cm. La corona tenía 3 cm de largo y 8 cm de circunferencia. Hubo un amplio prepucio . Había hipospadias de primer grado ... Había dos pliegues de piel que salían de la parte superior del pene y lo rodeaban a ambos lados. Estos estaban algo sueltos y se parecían a los labios mayores .
De Crecchio luego describió los órganos internos, que incluían una vagina , útero , trompas de Falopio y ovarios normales .
Era de suma importancia determinar los hábitos, tendencias, pasiones y el carácter general de este individuo ... Estaba decidido a obtener una historia lo más completa posible, decidido a llegar a la base de los hechos y evitar exageraciones indebidas. que fue desenfrenado en la conversación de muchas de las personas presentes en el momento de la disección.
Entrevistó a muchas personas y se conformó con que Joseph Marzo "se condujera dentro del área sexual exclusivamente como un hombre", hasta el punto de contraer la " enfermedad francesa " en dos ocasiones. La causa de la muerte fue otra de una serie de episodios de vómitos y diarreas. [23]
Este relato fue traducido por Alfred Bongiovanni de De Crecchio (" Sopra un caso di apparenzi virili in una donna " . Morgagni 7: 154-188, 1865) en 1963 para un artículo en The New England Journal of Medicine .
Siglos XX y XXI
La asociación de los efectos excesivos de los esteroides sexuales con enfermedades de la corteza suprarrenal se ha reconocido durante más de un siglo. El término "síndrome adrenogenital" se aplicó tanto a los tumores productores de esteroides sexuales como a las formas graves de CAH durante gran parte del siglo XX, antes de que se entendieran algunas de las formas de CAH. La hiperplasia suprarrenal congénita, que también data de la primera mitad del siglo, se ha convertido en el término preferido para reducir la ambigüedad y enfatizar la fisiopatología subyacente de los trastornos.
Gran parte de la comprensión y el tratamiento modernos de CAH provienen de investigaciones realizadas en la Escuela de Medicina Johns Hopkins en Baltimore a mediados del siglo XX. Lawson Wilkins , "fundador" de la endocrinología pediátrica , elaboró la fisiopatología aparentemente paradójica: que la hiperplasia y la sobreproducción de andrógenos suprarrenales eran el resultado de una capacidad alterada para producir cortisol. Informó sobre el uso de extractos corticales suprarrenales para tratar a niños con CAH en 1950. La cirugía reconstructiva genital también fue pionera en Hopkins. Después de la aplicación del cariotipo a CAH y otros trastornos intersexuales en la década de 1950, John Money , JL Hampson y JG Hampson persuadieron tanto a la comunidad científica como al público [ cita requerida ] de que la asignación de sexo no debería basarse en ningún criterio biológico único y género la identidad se aprendió en gran medida y no tiene una relación simple con los cromosomas u hormonas. Consulte Intersexualidad para obtener una historia más completa, incluidas las controversias recientes sobre la cirugía reconstructiva.
La hidrocortisona , fludrocortisona y prednisona estaban disponibles a fines de la década de 1950. Para 1980, todos los esteroides relevantes podrían medirse en sangre por laboratorios de referencia para la atención del paciente. En 1990, se habían identificado casi todos los genes y enzimas específicos. La última década, sin embargo, ha visto una serie de nuevos desarrollos, discutidos más ampliamente en la hiperplasia suprarrenal congénita debido a la deficiencia de 21-hidroxilasa :
- Debate sobre el valor de la cirugía reconstructiva genital y el cambio de estándares
- Debate sobre la asignación de sexo de bebés XX severamente virilizados
- Nuevos tratamientos para mejorar los resultados de la altura
- Programas de detección de recién nacidos para detectar CAH al nacer
- Aumento de los intentos de tratar la CAH antes del nacimiento
Personas con CAH
- Jeff Cagandahan es un filipino que solicitó con éxito un cambio de nombre y género en su certificado de nacimiento. [24]
- Lisa Lee Dark [25]
- Betsy Driver [26]
- Casimir Pulaski , hipotético basado en el examen de restos [27]
Ver también
- Trastornos del desarrollo sexual.
- Errores innatos del metabolismo de los esteroides.
- Lista de anomalías vaginales
Referencias
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Otras lecturas
- Han, Thang S .; Walker, Brian R .; Arlt, Wiebke; Ross, Richard J. (17 de diciembre de 2013). "Tratamiento y resultados de salud en adultos con hiperplasia suprarrenal congénita". Nature Reviews Endocrinología . 10 (2): 115-124. doi : 10.1038 / nrendo.2013.239 . PMID 24342885 . S2CID 6090764 Figura 2: Vía de la esteroidogénesis suprarrenal.CS1 maint: posdata ( enlace )
enlaces externos
- Hiperplasia suprarrenal congénita en Curlie
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