Los inhibidores de la 5α-reductasa ( 5-ARI ), también conocidos como bloqueadores de dihidrotestosterona ( DHT ) , son una clase de medicamentos con efectos antiandrogénicos que se utilizan principalmente en el tratamiento del agrandamiento de la próstata y la pérdida de cabello del cuero cabelludo . También se utilizan a veces para tratar el crecimiento excesivo de vello en las mujeres y como componente de la terapia hormonal para las mujeres transgénero . [1] [2]
Inhibidor de la 5α-reductasa | |
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Clase de droga | |
Identificadores de clase | |
Sinónimos | Bloqueadores de dihidrotestosterona; Bloqueadores de DHT |
Usar | Hiperplasia prostática benigna , patrón de caída del cabello , hirsutismo , mujeres transgénero |
Código ATC | G04CB |
Objetivo biológico | 5α-reductasa ( 1 , 2 , 3 ) |
Clase química | Esteroides ; Azasteroides |
En Wikidata |
Estos agentes inhiben la enzima 5α-reductasa , que participa en las transformaciones metabólicas de una variedad de esteroides endógenos . Los 5-ARI son más conocidos por prevenir la conversión de testosterona , la principal hormona sexual androgénica , al andrógeno más potente dihidrotestosterona (DHT), en ciertos trastornos asociados con andrógenos .
Usos médicos
Los 5-ARI se utilizan clínicamente en el tratamiento de afecciones que se ven agravadas por la DHT: [3]
- Hiperplasia prostática benigna de leve a moderada y síntomas del tracto urinario inferior
- Patrón de pérdida de cabello tanto en hombres como en mujeres
Los 5-ARI se pueden utilizar en el tratamiento del hirsutismo en mujeres. [1] La utilidad de los 5-ARI para el tratamiento potencial del acné es incierta. [4] Los 5-ARI a veces se usan como antiandrógenos en la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero para ayudar a reducir el crecimiento del vello corporal y la caída del cabello del cuero cabelludo. [2]
También se han explorado en el tratamiento y la prevención del cáncer de próstata . Si bien la finasterida 5-ARI reduce el riesgo de cáncer en aproximadamente un tercio, también aumenta la fracción de formas agresivas de cáncer de próstata. En general, no parece haber un beneficio de supervivencia para los pacientes con cáncer de próstata que reciben finasterida. [5]
Formas disponibles
Finasteride (nombres comerciales Proscar, Propecia) inhibe la función de dos de las isoenzimas (tipos 2 y 3) de la 5α-reductasa. [6] [7] Disminuye los niveles circulantes de DHT hasta en un 70%. [8] Dutasteride (nombre comercial Avodart) inhibe las tres isoenzimas 5α-reductasa y puede disminuir los niveles de DHT en un 95%. [9] [10] También puede reducir los niveles de DHT en la próstata entre un 97% y un 99% en hombres con cáncer de próstata. [11] [12] La epristerida (nombres comerciales Aipuliete, Chuanliu) se comercializa en China para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. [13] [14] [15] Sin embargo, solo puede disminuir los niveles circulantes de DHT entre un 25 y un 54%. [16] El alfatradiol (nombres comerciales Ell-Cranell Alpha, Pantostin) es un 5-ARI tópico que se usa para tratar la caída del cabello de patrón en Europa . [17] [18] Un extracto de Serenoa repens , también conocido como extracto de saw palmetto , es un 5-ARI que se vende como un suplemento dietético de venta libre . También se utiliza con la marca Permixon en Europa como fármaco farmacéutico para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.
Nombre generico | Nombres de marca) | Isoformas | Ruta (s) | Lanzamiento |
---|---|---|---|---|
Alfatradiol | Ell-Cranell Alpha, Pantostin | ? | Oral | ? |
Dutasterida | Avodart | 1, 2, 3 | Oral | 2001 |
Epristerida | Aipuliete, Chuanliu | 2, 3 | Oral | 2000 |
Finasterida | Proscar, Propecia | 2, 3 | Oral | 1992 |
Extracto de palma enana americana | Permixon | ? | Oral | ? |
Efectos secundarios
Los 5-ARI generalmente se toleran bien tanto en hombres como en mujeres y producen pocos efectos secundarios . [19] [20] Sin embargo, se ha encontrado que tienen algunos riesgos en estudios con hombres, incluidos riesgos ligeramente mayores de disminución de la libido , disfunción eréctil , disfunción eyaculatoria , infertilidad , sensibilidad en los senos , ginecomastia , depresión , ansiedad , autolesiones , y demencia . [20] [21] [22] Además, aunque los 5-ARI disminuyen el riesgo general de desarrollar cáncer de próstata , se ha descubierto que aumentan el riesgo de desarrollar ciertas formas raras pero de alto grado de cáncer de próstata. [19] Como resultado, la FDA notificó a los profesionales de la salud que la sección de Advertencias y Precauciones de las etiquetas para la clase de medicamentos 5-ARI se ha revisado para incluir nueva información de seguridad sobre el mayor riesgo de ser diagnosticado con estos raros pero más formas graves de cáncer de próstata. [23] La finasterida también se ha asociado con el síndrome del iris flácido intraoperatorio y la formación de cataratas . [24] [25] Se han informado síntomas depresivos y tendencias suicidas. [26]
Disfunción sexual
La disfunción sexual , incluida la disfunción eréctil , la pérdida de la libido y la eyaculación reducida , puede ocurrir en 3.4 a 15.8% de los hombres tratados con finasterida o dutasterida. [19] [27] Esto está relacionado con una menor calidad de vida y puede causar estrés en las relaciones. [28] También existe una asociación con la disminución del deseo sexual. [29] Se ha informado que en un subconjunto de hombres, estos efectos secundarios sexuales adversos pueden persistir incluso después de suspender la finasterida o la dutasterida. [29]
Cambios en los senos
Las 5-ARI tienen un pequeño riesgo de cambios en los senos en los hombres, como sensibilidad en los senos y ginecomastia (desarrollo / agrandamiento de los senos). [20] El riesgo de ginecomastia es de aproximadamente 2,8%. [20] No existe una asociación de los 5-ARI con el cáncer de mama masculino . [20] [30]
Cambios emocionales
A 2017 basado en la población , emparejado - estudio de cohorte de 93,197 hombres de entre 66 años y de más edad con BPH encontró que finasteride y dutasteride se asociaron con un riesgo significativamente mayor de la depresión ( HR , 1,94; 95% CI , 1,73 a 2,16) y auto- daño (HR, 1,88; IC del 95%, 1,34-2,64) durante los primeros 18 meses de tratamiento, pero no se asociaron con un mayor riesgo de suicidio (HR, 0,88; IC del 95%, 0,53-1,45). [31] [32] [33] [21] Después de los primeros 18 meses de tratamiento, el riesgo de autolesión ya no aumentó, mientras que el aumento del riesgo de depresión disminuyó pero se mantuvo marginalmente aumentado (HR, 1,22; 95% CI, 1,08-1,37). [31] [32] [21] El aumento absoluto en la tasa de depresión fue de 247 por 100 000 pacientes-año y de autolesiones fue de 17 por 100 000 pacientes-año. [21] [34] Como tal, sobre la base de estos hallazgos, se ha establecido que en ocasiones se encontrarán casos de depresión en pacientes que son atribuibles a 5-ARI, mientras que casos de autolesión atribuibles a 5-ARI se encontrará muy raramente. [34] No hubo diferencias en las tasas de depresión, autolesión y suicidio entre finasterida y dutasterida, lo que sugiere que el 5-ARI específico utilizado no influye en los riesgos. [33] [21] [34] Los riesgos absolutos de autolesión y depresión con 5-ARI siguen siendo bajos (0,14% y 2,0%, respectivamente). [35]
Farmacología
La farmacología de la inhibición de la 5α-reductasa es compleja, pero implica la unión de NADPH a la enzima seguida por el sustrato. Los sustratos específicos incluyen testosterona , progesterona , androstenediona , epitestosterona , cortisol , aldosterona y desoxicorticosterona . Se desconoce el efecto fisiológico completo de su reducción, pero probablemente esté relacionado con su excreción o sea fisiológico en sí mismo. [4] La 5α-reductasa reduce el doble enlace del esteroide Δ 4,5 en la testosterona a su forma más activa DHT. Por tanto, la inhibición da como resultado cantidades reducidas de DHT. Debido a esto, ocurren ligeras elevaciones en los niveles de testosterona y estradiol. [36] La reacción de la 5α-reductasa es un paso limitante en la reducción de testosterona e implica la unión de NADPH a la enzima seguida por el sustrato. [4] [37]
- Sustrato + NADPH + H + → Sustrato 5α + NADP +
Más allá de ser un catalizador en el paso limitante de la reducción de testosterona, las isoformas I y II de la 5α-reductasa reducen la progesterona a 5α-dihidroprogesterona (5α-DHP) y la desoxicorticosterona a dihidrodesoxicorticosterona (DHDOC). Los modelos in vitro y animales sugieren que la subsiguiente reducción en 3α de DHT, 5α-DHP y DHDOC conduce a metabolitos neurosteroides con efecto sobre la función cerebral. Estos neuroesteroides , que incluyen alopregnanolona , tetrahidrodesoxicorticosterona (THDOC) y 3α-androstanodiol , actúan como moduladores alostéricos positivos potentes de los receptores GABA A y tienen efectos antidepresivos , ansiolíticos , prosexuales y anticonvulsivos . [38] El 5α-dihidrocortisol está presente en el humor acuoso del ojo, se sintetiza en el cristalino y podría ayudar a producir el humor acuoso en sí. [39] La 5α-dihidroaldosterona es un potente agente antinatriurético , aunque diferente de la aldosterona . Su formación en el riñón se ve reforzada por la restricción de sal en la dieta, lo que sugiere que puede ayudar a retener el sodio. [40] La 5α-DHP es una hormona importante en la circulación de las mujeres embarazadas y con ciclos normales. [41]
Otras enzimas compensan hasta cierto punto la conversión ausente de 5α-reductasa, específicamente con expresión local en la piel de la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa reductora y las enzimas oxidativas 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa . [42]
En la HPB, la DHT actúa como un potente andrógeno celular y promueve el crecimiento de la próstata ; por lo tanto, inhibe y alivia los síntomas de la HPB. En la alopecia, la calvicie de patrón masculino y femenino es un efecto de la activación del receptor androgénico, por lo que la reducción de los niveles de DHT también reduce la caída del cabello.
Historia
Finasteride fue el primer 5-ARI que se introdujo para uso médico. [43] Se comercializó para el tratamiento de la HPB en 1992 y posteriormente se aprobó para el tratamiento de la pérdida de cabello de patrón en 1997. [43] La epristerida fue el segundo 5-ARI que se introdujo y se comercializó para el tratamiento de la HPB en China en 2000. [14] La dutasterida fue aprobada para el tratamiento de la HPB en 2001 y posteriormente fue aprobada para la pérdida de cabello de patrón en Corea del Sur en 2009 y en Japón en 2015. [44] [45] La protección de patente sobre finasterida y dutasterida ha expirado y ambos medicamentos están disponibles como medicamentos genéricos . [46] [47]
Investigar
Los 5-ARI se han estudiado en combinación con el antiandrógeno no esteroideo bicalutamida para el tratamiento del cáncer de próstata. [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54]
Ver también
- Lista de inhibidores de la 5α-reductasa
- Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de la 5α-reductasa
- Inhibidor de CYP17A1
- Inhibidor de la neuroteroidogénesis
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