La 8-oxo-2'-desoxiguanosina ( 8-oxo-dG ) es un derivado oxidado de la desoxiguanosina . El 8-Oxo-dG es uno de los principales productos de la oxidación del ADN . [1] Las concentraciones de 8-oxo-dG dentro de una célula son una medida del estrés oxidativo .
Nombres | |
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Nombre IUPAC 2-amino-9 - [(2 R , 4 S , 5 R ) -4-hidroxi-5- (hidroximetil) oxolan-2-il] -3,7-dihidropurina-6,8-diona | |
Otros nombres 7,8-dihidro-8-oxo-2'-desoxiguanosina; 7,8-dihidro-8-oxodesoxiguanosina; 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina; 8-hidroxidesoxiguanosina; 8-oxo-2'-desoxiguanosina; 8-oxo-7,8-dihidro-2'-desoxiguanosina; 8-oxo-7,8-dihidrodesoxiguanosina; 8-Oxo-dG; 8-OH-dG | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
ChemSpider | |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 10 H 13 N 5 O 5 | |
Masa molar | 283,24 g / mol |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
En el ADN
Los niveles en estado estacionario de daños en el ADN representan el equilibrio entre la formación y la reparación. Swenberg y col. [3] midió las frecuencias promedio de daños en el ADN endógeno en estado estacionario en células de mamíferos. El daño oxidativo más frecuente del ADN normalmente presente en el ADN es el 8-oxo-dG, que se produce con una frecuencia media de 2400 por célula.
Cuando la 8-oxo-dG es inducida por un agente que daña el ADN, se repara rápidamente. Por ejemplo, 8-oxo-dG se incrementó 10 veces en los hígados de ratones sometidos a radiación ionizante, pero el exceso de 8-oxo-dG se eliminó rápidamente con una vida media de 11 minutos. [4]
Según lo revisado por Valavanidis et al. [5] niveles elevados de 8-oxo-dG en un tejido pueden servir como un biomarcador del estrés oxidativo. También señalaron que con frecuencia se encuentran niveles elevados de 8-oxo-dG durante la carcinogénesis.
En la figura que se muestra en esta sección, el epitelio colónico de un ratón con una dieta normal tiene un nivel bajo de 8-oxo-dG en sus criptas colónicas (panel A). Sin embargo, un ratón que probablemente esté experimentando tumorigénesis colónica (debido al desoxicolato agregado a su dieta [2] ) tiene un alto nivel de 8-oxo-dG en su epitelio colónico (panel B). El desoxicolato aumenta la producción intracelular de oxígeno reactivo, lo que resulta en un aumento del estrés oxidativo, [6] [7] y esto conduce a la tumorigénesis y carcinogénesis. De 22 ratones alimentados con la dieta suplementada con desoxicolato , 20 (91%) desarrollaron tumores de colon después de 10 meses con la dieta, y los tumores en 10 de estos ratones (45% de los ratones) incluían un adenocarcinoma (cáncer). [2]
En el envejecimiento
El 8-oxo-dG aumenta con la edad en el ADN de los tejidos de los mamíferos. [8] 8-oxo-dG aumenta tanto en el ADN mitocondrial como en el ADN nuclear con la edad. [9] Fraga y col. [10] estimó que en el riñón de rata, por cada 54 residuos de 8-oxo-dG reparados, un residuo permanece sin reparar. (Véase también la teoría del envejecimiento del daño al ADN ).
En carcinogénesis
El aumento del estrés oxidativo inactiva temporalmente la enzima OGG1 en los sitios con 8-oxo-dG, que recluta el factor de transcripción NFkB en las secuencias de ADN promotoras de genes inflamatorios y activa la expresión génica, induciendo mecanismos de inmunidad innata que contribuyen a la carcinogénesis pulmonar. [11]
Valavanidis y col. [5] señaló que el daño oxidativo del ADN, como el 8-oxo-dG, probablemente contribuye a la carcinogénesis por dos mecanismos. El primer mecanismo implica la modulación de la expresión génica, mientras que el segundo es a través de la inducción de mutaciones.
Alteraciones epigenéticas
La alteración epigenética, por ejemplo, por metilación de islas CpG en una región promotora de un gen, puede reprimir la expresión del gen (ver Metilación del ADN ). En general, la alteración epigenética puede modular la expresión génica. Según lo revisado por Bernstein y Bernstein, [12] la reparación de varios tipos de daños en el ADN puede, con baja frecuencia, dejar restos de los diferentes procesos de reparación y por lo tanto causar alteraciones epigenéticas. El 8-Oxo-dG se repara principalmente mediante reparación por escisión de base (BER). [13] Li y col. [14] revisó estudios que indican que una o más proteínas BER también participan (s) en alteraciones epigenéticas que involucran metilación, desmetilación o reacciones acopladas a la modificación de histonas del ADN. Nishida y col. [15] examinó los niveles de 8-oxo-dG y también evaluó la metilación del promotor de 11 genes supresores de tumores (TSG) en 128 muestras de biopsia hepática. Estas biopsias se tomaron de pacientes con hepatitis C crónica, una condición que causa daños oxidativos en el hígado. Entre los 5 factores evaluados, solo el aumento de los niveles de 8-oxo-dG se correlacionó en gran medida con la metilación del promotor de los TSG (p <0,0001). Esta metilación del promotor podría haber reducido la expresión de estos genes supresores de tumores y contribuido a la carcinogénesis .
Mutagénesis
Yasui y col. [16] examinó el destino del 8-oxo-dG cuando este derivado oxidado de la desoxiguanosina se insertó en el gen de la timidina quinasa en un cromosoma dentro de las células linfoblastoides humanas en cultivo. Insertaron 8-oxo-dG en aproximadamente 800 células y pudieron detectar los productos que ocurrieron después de la inserción de esta base alterada, según se determinó a partir de los clones producidos después del crecimiento de las células. El 8-Oxo-dG se restauró a G en el 86% de los clones, probablemente reflejando una reparación precisa por escisión de la base o una síntesis de translesión sin mutación. Se produjeron transversiones de G: C a T: A en el 5,9% de los clones, deleciones de una sola base en el 2,1% y transversiones de G: C a C: G en el 1,2%. Juntas, estas mutaciones más comunes totalizaron el 9.2% del 14% de las mutaciones generadas en el sitio de la inserción de 8-oxo-dG. Entre las otras mutaciones en los 800 clones analizados, también hubo 3 deleciones más grandes, de tamaños 6, 33 y 135 pares de bases. Por tanto, el 8-oxo-dG, si no se repara, puede provocar directamente mutaciones frecuentes, algunas de las cuales pueden contribuir a la carcinogénesis .
En la formación de la memoria
Dos revisiones [17] [18] resumen la gran cantidad de evidencia, reportada en gran parte entre 1996 y 2011, sobre el papel crítico y esencial de las ROS en la formación de la memoria . Un cuerpo de evidencia adicional reciente indica que tanto la formación como el almacenamiento de la memoria dependen de modificaciones epigenéticas en las neuronas, incluidas las alteraciones en la metilación del ADN neuronal . [19] [20] Los dos cuerpos de información sobre la formación de la memoria parecen estar conectados en 2016 por el trabajo de Zhou et al, [21] quienes demostraron que 8-oxo-dG, un producto importante de la interacción ROS con el ADN, [ 22] [23] tiene un papel central en la desmetilación epigenética del ADN .
La activación de la transcripción de algunos genes por factores de transcripción depende de la presencia de 8-oxo-dG en las regiones promotoras y su reconocimiento por la glicosilasa OGG1 reparadora del ADN. [24] [23]
Según lo revisado por Duke et al., La metilación y desmetilación del ADN de las neuronas se ven alteradas por la actividad neuronal. Las metilaciones y desmetilaciones activas del ADN son necesarias para la plasticidad sináptica , se modifican por las experiencias y son necesarias para la formación y el mantenimiento de la memoria. [25]
En los mamíferos, las ADN metiltransferasas (que añaden grupos metilo a las bases del ADN) exhiben una fuerte preferencia de secuencia por las citosinas dentro de la secuencia de ADN particular citosina-fosfato-guanina ( sitios CpG ). [26] En el cerebro del ratón, el 4,2% de todas las citosinas están metiladas, principalmente en el contexto de los sitios CpG, formando 5mCpG. [27] La mayoría de los sitios de 5mCpG hipermetilados aumentan la represión de genes asociados. [27] Como muestran Zhou et al., [21] y se ilustra a continuación, la oxidación de la guanina en el sitio CpG metilado, para formar 5mCp-8-oxo-dG es el primer paso en la desmetilación.
El 8-oxo-dG complejado con OGG1 probablemente tiene un papel importante en la facilitación de miles de desmetilaciones rápidas de citosinas metiladas en sitios CpG durante la formación de la memoria y desmetilaciones posteriores (durante un período de semanas) durante la consolidación de la memoria . Como se muestra en 2016 por Halder et al. [28] utilizando ratones, y en 2017 por Duke et al. [25] utilizando ratas, cuando se aplica un condicionamiento de miedo contextual a los roedores, provocando la formación de una memoria a largo plazo especialmente fuerte , en cuestión de horas hay miles de metilaciones y desmetilaciones en las neuronas de la región cerebral del hipocampo. Como se muestra con las ratas, el 9,2% de los genes en las neuronas del hipocampo de rata están metilados diferencialmente. En ratones, examinados 4 semanas después del acondicionamiento, las metilaciones y desmetilaciones del hipocampo se invirtieron (el hipocampo es necesario para formar recuerdos, pero los recuerdos no se almacenan allí), mientras que la metilación y desmetilación diferencial sustancial de CpG se produjo en las neuronas corticales durante el mantenimiento de la memoria. Había 1.223 genes metilados diferencialmente en la corteza cingulada anterior de ratones cuatro semanas después del condicionamiento contextual del miedo. Cuando se producen desmetilaciones, la oxidación de la guanina en el sitio CpG para formar 8-oxo-dG es un primer paso importante. [21]
La desmetilación en los sitios CpG requiere 8-oxo-dG
TET1 es una enzima clave involucrada en la desmetilación de 5mCpG. Sin embargo, TET1 solo puede actuar sobre 5mCpG si un ROS ha actuado primero sobre la guanina para formar 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG o su tautómero 8-oxo-dG), lo que da como resultado un 5mCp-8- Dinucleótido OHdG (consulte la primera figura de esta sección). [21] Después de la formación de 5mCp-8-OHdG, la enzima reparadora de escisión de bases OGG1 se une a la lesión de 8-OHdG sin escisión inmediata. La adherencia de OGG1 al sitio 5mCp-8-OHdG recluta TET1 , lo que permite que TET1 oxide el 5mC adyacente a 8-OHdG, como se muestra en la primera figura de esta sección. Esto inicia la vía de desmetilación que se muestra en la segunda figura de esta sección.
La expresión de proteínas alterada en las neuronas, controlada por la desmetilación dependiente de 8-oxo-dG de los sitios CpG en los promotores de genes dentro del ADN de las neuronas, es fundamental para la formación de la memoria. [30]
Ver también
- 8-oxoguanosina
- Investigación sobre el cáncer
Referencias
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