La acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen ACADL . [5]
ACADL |
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Identificadores |
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Alias | ACADL , acil-CoA deshidrogenasa, cadena larga, ACAD4, LCAD, acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga |
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Identificaciones externas | OMIM : 609576 MGI : 87866 HomoloGene : 37498 GeneCards : ACADL |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 2 (humano) [1] |
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| Banda | 2q34 | Comienzo | 210.187.126 pb [1] |
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Final | 210,225,447 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 1 (ratón) [2] |
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| Banda | 1 C3 | 1 33,64 cm | Comienzo | 66.830.839 pb [2] |
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Final | 66.863.277 pb [2] |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | | |
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Ubicación (UCSC) | Cr 2: 210,19 - 210,23 Mb | Crónicas 1: 66,83 - 66,86 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
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ACADL es un gen que codifica LCAD (acil-CoA deshidrogenasa, cadena larga) que es un miembro de la familia de acil-CoA deshidrogenasa. La familia de las acil-CoA deshidrogenasa es la principal responsable de la beta-oxidación de los ácidos grasos dentro de las mitocondrias . La disfunción de LCAD se asocia con una menor capacidad de oxidación de ácidos grasos y una menor generación de calor. Como resultado, la deficiencia de LCAD se ha correlacionado con un aumento de la hipertrofia cardíaca , enfermedad pulmonar y resistencia general a la insulina . [5]
Acadl es un gen codificado en el núcleo de una sola copia de aproximadamente 35 kb de tamaño. El gen contiene 11 exones codificantes que varían en tamaño de 67 pb a 275 pb, interrumpidos por 10 intrones que varían en tamaño de 1,0 kb a 6,6 kb de tamaño. La región reguladora Acadl 5 ', como otros miembros de la familia Acad, carece de una caja TATA o CAAT y es rica en GC. Esta región contiene múltiples elementos de ADN putativos que actúan en cis reconocidos por SP1 o miembros de la familia de receptores nucleares de esteroides-tiroides, que se ha demostrado con otros miembros de la familia de genes ACAD que son importantes en la expresión regulada. [6]
La enzima LCAD cataliza la mayor parte de la beta-oxidación de ácidos grasos formando un doble enlace trans C2-C3 en el ácido graso. LCAD trabaja con ácidos grasos de cadena larga, típicamente entre C12 y C16-acilCoA. LCAD es esencial para oxidar ácidos grasos insaturados como el ácido oleico, pero parece redundante en la oxidación de ácidos grasos saturados. [7]
Se ha demostrado que la oxidación de ácidos grasos ahorra glucosa en ayunas y también es necesaria para el metabolismo de los aminoácidos , que es esencial para el mantenimiento de una producción adecuada de glucosa. [8] La LCAD está regulada por un mecanismo de acetilación reversible mediante SIRT3, en el que la forma activa de la enzima se desacetila y la hiperacetilación reduce la actividad enzimática. [9]
En ratones, se ha demostrado que los ratones deficientes en LCAD gastan menos energía y también están sujetos a hipotermia, lo que puede explicarse por el hecho de que una tasa reducida de oxidación de ácidos grasos se correlaciona con una capacidad reducida para generar calor. [10] De hecho, cuando los ratones LCAD se exponen al frío, la expresión de genes de oxidación de ácidos grasos se eleva en el hígado. [11]
Como ACADL es una proteína mitocondrial y un miembro de la familia de la beta-oxidación, hay muchos casos en los que su deficiencia se correlaciona con la disfunción mitocondrial y las enfermedades que se manifiestan como resultado. El gen ACADL se ha correlacionado con la protección contra la diabetes. [12] En corroboración, los defectos primarios en la capacidad de oxidación de ácidos grasos mitocondriales, como lo ilustran los ratones knockout para LCAD, pueden conducir a la acumulación de diacilglicerol, también conocida como esteatosis, así como a la activación de PKCepsilon y resistencia a la insulina hepática. [13] En animales con deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga, LCAD y MCAD actúan para compensar la capacidad reducida de oxidación de ácidos grasos; esta compensación es modesta, sin embargo, y los niveles de oxidación de ácidos grasos no regresan completamente a los niveles de tipo salvaje. [14] Además, se ha demostrado que LCAD no tiene ningún mecanismo que compense su deficiencia. [7]
En el corazón, los ratones knockout para LCAD dependen más de la oxidación de la glucosa, al mismo tiempo que existe una gran necesidad de reposición de intermediarios metabólicos o analplerosis. Durante el ayuno, el aumento del uso de glucosa no puede mantener la homeostasis en ratones knockout para LCAD. [15] Los ratones knockout para LCAD mostraron un mayor nivel de hipertrofia cardíaca, como lo indica el aumento del grosor de la pared del ventrículo izquierdo y una mayor cantidad de miocardiopatía metabólica. [16] Los ratones knock-out también tenían niveles aumentados de triglicéridos en el miocardio, que es un fenotipo de enfermedad perjudicial. [17] La suplementación con carnitina redujo los niveles de triglicéridos en estos ratones knockout, pero no tuvo ningún efecto sobre la hipertrofia o el rendimiento cardíaco. [18]
El gen ACADL también se ha relacionado con la fisiopatología de la enfermedad pulmonar. En humanos, se demostró que esta proteína se localiza en los neumocitos alveolares de tipo II humanos, que sintetizan y secretan surfactante pulmonar. Los ratones que carecían de LCAD (- / -) tenían cantidades reducidas o disfuncionales de surfactante pulmonar, que es necesario para prevenir la infección; los ratones que no tenían esta proteína también mostraron una capacidad pulmonar significativamente reducida en una variedad de pruebas. [9]
Como todavía no se ha encontrado deficiencia de LCAD en humanos, también se ha postulado que LCAD confiere un papel crítico en el desarrollo del blastocele en embriones humanos. [19]
- Ubicación del genoma humano ACADL y página de detalles del gen ACADL en UCSC Genome Browser .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .