ADAM10

ADAM10
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 1M1I
Identificadores
Alias	ADAM10 , AD10, AD18, CD156c, HsT18717, MADM, RAK, kuz, CDw156, dominio 10 de metalopeptidasa de ADAM
Identificaciones externas	OMIM : 602192 MGI : 109548 HomoloGene : 865 GeneCards : ADAM10
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 15 (humano) [1] Banda 15q21.3 Comienzo 58.588.809 pb [1] Final 58,749,791 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 9 (ratón) [2] Banda 9 D | 9 39,53 cm Comienzo 70,678,997 pb [2] Final 70,780,229 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • actividad homodimerización proteína • unión dominio SH3 • actividad endopeptidasa • unión de iones metálicos • integrina de unión • actividad peptidasa • GO: proteína de unión 0001948 • unión al receptor • actividad hidrolasa • proteína quinasa de unión • actividad metalopeptidasa • actividad metaloendopeptidasa Componente celular • citoplasma • componente integral de la membrana • membrana • GO: 0097483, GO: 0097481 densidad postsináptica • adhesión focal • membrana celular • perinuclear endoplasmic reticulum • Golgi asociada a vesícula • tetraspanin-enriquecido microdominio • extracelular exosome • núcleo de la célula • superficie celular • Golgi membrana • extracelular • aparato de Golgi • membrana granular específica • membrana granular terciaria • lumen del retículo endoplásmico • la red trans-Golgi • vesículas sinápticas • dendritas • neuronal cuerpo celular • dendríticas columna vertebral • postsináptica membrana • postsynapse • glutamatérgica sinapsis Proceso biológico • vía de señalización de Notch • regulación positiva de la migración celular • ephrin receptor vía de señalización • señalización célula-célula • constitutiva proteólisis ectodominio proteína • procesamiento de la proteína • matriz extracelular desmontaje • en el útero desarrollo embrionario • proteolisis • monocitos activación • respuesta al factor de necrosis tumoral • proteína fosforilación • regulación positiva del crecimiento celular • regulación positiva de la quimiotaxis de células T • regulación positiva de la proliferación celular • Procesamiento del receptor Notch • Vía de señalización mediada por integrinas • Proteólisis del ectodominio de proteínas de membrana • Regulación negativa de la adhesión celular • Desgranulación de neutrófilos • Modificación postraduccional • Proceso metabólico de la proteína celular • Espermatogénesis • Formación de beta amiloide • Procesamiento del receptor Notch, dependiente de ligando • Positivo regulación del proceso apoptótico • regulación de la morfogénesis de la columna dendrítica • respuesta al agente antineoplásico • regulación de la localización del receptor de neurotransmisores en la membrana de especialización postsináptica • organización post-sináptica Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	102	11487
Ensembl	ENSG00000137845	ENSMUSG00000054693
UniProt	O14672	O35598
RefSeq (ARNm)	NM_001110 NM_001320570	NM_007399
RefSeq (proteína)	NP_001101 NP_001307499 NP_001101.1	NP_031425
Ubicación (UCSC)	15: 58,59 - 58,75 Mb	Crónicas 9: 70,68 - 70,78 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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Endopeptidasa ADAM10
Identificadores
CE no.	3.4.24.81
No CAS.	193099-09-1
Bases de datos
IntEnz	Vista IntEnz
BRENDA	Entrada BRENDA
FÁCIL	NiceZyme vista
KEGG	Entrada KEGG
MetaCyc	camino metabólico
PRIAM	perfil
Estructuras PDB	RCSB PDB PDBe PDBsum
Búsqueda PMC artículos PubMed artículos NCBI proteinas

Una proteína 10 que contiene el dominio de disintegrina y metaloproteinasa , también conocida como ADAM10 o CDw156 o CD156c, es una proteína que en humanos está codificada por el gen ADAM10 . ^[5]

Función

Los miembros de la familia ADAM son proteínas de la superficie celular con una estructura única, que poseen dominios potenciales de adhesión y proteasa . Sheddase, un nombre genérico para la metalopeptidasa ADAM, funciona principalmente para escindir las proteínas de la membrana en la superficie celular. Una vez escindidas, las desprendidas liberan ectodominios solubles con una ubicación y función alteradas. ^{[6] [7] [8]}

Aunque una sola sheddase puede "desprender" una variedad de sustancias, múltiples sheddases pueden escindir el mismo sustrato dando como resultado diferentes consecuencias. Este gen codifica un miembro de la familia ADAM que escinde muchas proteínas, incluidas TNF-alfa y E-cadherina. ^[5]

ADAM10 (EC #: 3.4.24.81) es una sheddase y tiene una amplia especificidad para las reacciones de hidrólisis de péptidos. ^[9]

ADAM10 escinde la efrina , dentro del complejo efrina / eph, formado entre dos superficies celulares. Cuando se libera efrina de la célula opuesta, se endocitosa todo el complejo efrina / eph. Este desprendimiento en trans no se había mostrado anteriormente, pero bien puede estar involucrado en otros eventos de desprendimiento. ^[10]

En las neuronas , ADAM10 es la enzima más importante, con actividad α-secretasa para el procesamiento proteolítico de la proteína precursora amiloide . ^[11]

ADAM10 pertenece a la subfamilia A, la subfamilia más ancestral de proteínas ADAM, que es compartida por todos los grupos principales de animales , coanoflagelados , hongos y algas verdes de la clase Mamiellophyceae . ^[12]

Estructura

Aunque no se han publicado análisis cristalográficos de difracción de rayos X que representen la estructura completa de ADAM10, se ha estudiado un dominio utilizando esta técnica. El dominio rico en cisteína y disintigrina (mostrado a la derecha) juega un papel esencial en la regulación de la actividad de proteasa in vivo. La evidencia experimental reciente sugiere que esta región, que es distinta del sitio activo, puede ser responsable de la especificidad de sustrato de la enzima. Se propone que este dominio se une a regiones particulares del sustrato de la enzima, lo que permite que se produzca la hidrólisis del enlace peptídico en ubicaciones bien definidas en ciertas proteínas del sustrato. ^[13]

El sitio activo propuesto de ADAM10 se ha identificado mediante análisis de secuencia y es idéntico a las enzimas de la familia de dominios de metaloproteínas de veneno de serpiente. La secuencia de consenso para las proteínas ADAM catalíticamente activas es HE XG H NLGXX H D. El análisis estructural de ADAM17, que tiene la misma secuencia de sitio activo que ADAM10, sugiere que las tres histidinas en esta secuencia se unen a un átomo de Zn ²⁺ y que el glutamato es el residuo catalítico. ^[14]

Mecanismo catalítico

Aunque el mecanismo exacto de ADAM10 no se ha investigado a fondo, su sitio activo es homólogo al de las proteasas de zinc bien estudiadas, como la carboxipeptidasa A y la termolisina. Por lo tanto, se propone que ADAM10 utilice un mecanismo similar al de estas enzimas. En las proteasas de zinc, los elementos catalíticos clave se han identificado como un residuo de glutamato y un ión Zn ²⁺ coordinado con los residuos de histidina. ^[15]

El mecanismo propuesto comienza con la desprotonación de una molécula de agua por el glutamato. El hidróxido resultante inicia un ataque nucleófilo sobre un carbono carbonilo en la estructura del péptido, produciendo un intermedio tetraédrico. Este paso se ve facilitado por la extracción de electrones del oxígeno por el Zn ²⁺ y por la posterior estabilización del zinc de la carga negativa en el átomo de oxígeno en el estado intermedio. A medida que los electrones descienden del átomo de oxígeno para volver a formar el doble enlace, el intermedio tetraédrico se colapsa en productos con la protonación de -NH por el residuo de glutamato. ^[15]

Importancia clínica

Enfermedades cerebrales

ADAM10 juega un papel clave en la modulación de los mecanismos moleculares responsables de la formación, maduración y estabilización de las espinas dendríticas y en la regulación de la organización molecular de la sinapsis glutamatérgica. En consecuencia, una alteración de la actividad de ADAM10 está estrictamente correlacionada con la aparición de diferentes tipos de sinaptopatías, que van desde trastornos del desarrollo neurológico, es decir, trastornos del espectro autista, hasta enfermedades neurodegenerativas, es decir, la enfermedad de Alzheimer. ^[dieciséis]

Interacción con el parásito de la malaria

Varias proteínas diferentes en la superficie de Plasmodium falciparumLos parásitos de la malaria ayudan a los invasores a unirse a los glóbulos rojos. Pero una vez que se adhieren a las células sanguíneas del huésped, los parásitos necesitan deshacerse de las proteínas superficiales "pegajosas" que de otro modo interferirían con la entrada a la célula. La enzima Sheddase, específicamente llamada PfSUB2 en este ejemplo, es necesaria para que los parásitos invadan las células; sin él, los parásitos mueren. La sheddase se almacena y se libera de los compartimentos celulares cerca de la punta del parásito, según el estudio. Una vez en la superficie, la enzima se adhiere a un motor que la transporta de adelante hacia atrás, liberando las proteínas pegajosas de la superficie. Con estas proteínas eliminadas, el parásito logra entrar en un glóbulo rojo. La invasión completa dura alrededor de 30 segundos y sin esta metalopeptidasa ADAM, la malaria no sería efectiva para invadir los glóbulos rojos.^[17]

Cáncer de mama

En combinación con dosis bajas de herceptin , los inhibidores selectivos de ADAM10 disminuyen la proliferación en líneas celulares que sobreexpresan HER2 , mientras que los inhibidores, que no inhiben ADAM10, no tienen ningún impacto. Estos resultados concuerdan con que ADAM10 es un determinante principal de la eliminación de HER2, cuya inhibición puede proporcionar un enfoque terapéutico novedoso para tratar el cáncer de mama y una variedad de otros cánceres con señalización activa de HER2. ^[18]

La presencia del producto de este gen en las sinapsis neuronales junto con la proteína AP2 se ha observado en cantidades aumentadas en las neuronas del hipocampo de los pacientes con enfermedad de Alzheimer . ^[19]

Ver también

• Clúster de diferenciación
• ADAM 17 Metalopeptidasa
• Proteína ADAM

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000137845 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000054693 - Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. "Gen Entrez: dominio 10 de metalopeptidasa ADAM ADAM10" .
6. Moss ML, Bartsch JW (junio de 2004). "Beneficios terapéuticos de la selección de miembros de la familia ADAM". Bioquímica . 43 (23): 7227–35. doi : 10.1021 / bi049677f . PMID 15182168 . 
7. Nagano O, Saya H (diciembre de 2004). "Mecanismo y significado biológico de la escisión de CD44" . Ciencia del cáncer . 95 (12): 930-5. doi : 10.1111 / j.1349-7006.2004.tb03179.x . PMID 15596040 . S2CID 9009213 .  
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9. "Entrada de endopeptidasa ADAM10 (EC-Número 3.4.24.81)" .
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11. Haass C, Kaether C, Thinakaran G, Sisodia S (mayo de 2012). "Trata y tratamiento proteolítico de APP" . Perspectivas de Cold Spring Harbor en Medicina . 2 (5): a006270. doi : 10.1101 / cshperspect.a006270 . PMC 3331683 . PMID 22553493 .  
12. Souza J, Lisboa A, Santos T, Andrade M, Neves V, Teles-Souza J, Jesus H, Bezerra T, Falcão V, Oliveira R, Del-Bem L (2020). "La evolución de la familia de genes ADAM en eucariotas". Genómica . 112 (5): 3108–3116. doi : 10.1016 / j.ygeno.2020.05.010 . PMID 32437852 . 
13. Smith KM, Gaultier A, Cousin H, Alfandari D, White JM, DeSimone DW (diciembre de 2002). "El dominio rico en cisteína regula la función de la proteasa ADAM in vivo" . The Journal of Cell Biology . 159 (5): 893–902. doi : 10.1083 / jcb.200206023 . PMC 2173380 . PMID 12460986 .  
14. Wolfsberg TG, Primakoff P, Myles DG, White JM (octubre de 1995). "ADAM, una nueva familia de proteínas de membrana que contiene un dominio de desintegrina y metaloproteasa: funciones multipotenciales en interacciones célula-célula y célula-matriz" . The Journal of Cell Biology . 131 (2): 275–8. doi : 10.1083 / jcb.131.2.275 . PMC 2199973 . PMID 7593158 .  
15. Lolis E, Petsko GA (1990). "Análogos de estado de transición en cristalografía de proteínas: sondas de la fuente estructural de catálisis enzimática". Revisión anual de bioquímica . 59 : 597–630. doi : 10.1146 / annurev.bi.59.070190.003121 . PMID 2197984 . 
16. Marcello E, Borroni B, Pelucchi S, Gardoni F, Di Luca M (noviembre de 2017). "ADAM10 como diana terapéutica para las enfermedades cerebrales: desde los trastornos del desarrollo hasta la enfermedad de Alzheimer". Opinión de expertos sobre objetivos terapéuticos . 21 (11): 1017–1026. doi : 10.1080 / 14728222.2017.1386176 . PMID 28960088 . S2CID 46800368 .  
17. " ' Sheddase' ayuda al parásito de la malaria a invadir los glóbulos rojos" . Archivado desde el original el 12 de abril de 2008.
18. Liu PC, Liu X, Li Y, Covington M, Wynn R, Huber R, et al. (Junio ​​de 2006). "Identificación de ADAM10 como una fuente principal de actividad sheddase de ectodominio HER2 en células de cáncer de mama que sobreexpresan HER2" . Biología y terapia del cáncer . 5 (6): 657–64. doi : 10.4161 / cbt.5.6.2708 . PMID 16627989 . S2CID 23463401 .  
19. Marcello E, Saraceno C, Musardo S, Vara H, de la Fuente AG, Pelucchi S, et al. (Junio ​​del 2013). "Endocitosis de ADAM10 sináptico en plasticidad neuronal y enfermedad de Alzheimer" . La Revista de Investigación Clínica . 123 (6): 2523–38. doi : 10.1172 / JCI65401 . PMC 3668814 . PMID 23676497 .  

Lectura adicional

• Wolfsberg TG, Primakoff P, Myles DG, White JM (octubre de 1995). "ADAM, una nueva familia de proteínas de membrana que contiene un dominio de desintegrina y metaloproteasa: funciones multipotenciales en interacciones célula-célula y célula-matriz" . The Journal of Cell Biology . 131 (2): 275–8. doi : 10.1083 / jcb.131.2.275 . PMC  2199973 . PMID  7593158 .
• O'Bryan JP, Fridell YW, Koski R, Varnum B, Liu ET (enero de 1995). "El receptor transformador de tirosina quinasa, Axl, se regula postraduccionalmente mediante escisión proteolítica" . La Revista de Química Biológica . 270 (2): 551–7. doi : 10.1074 / jbc.270.2.551 . PMID  7822279 . S2CID  46190313 .
• Howard L, Lu X, Mitchell S, Griffiths S, Glynn P (julio de 1996). "Clonación molecular de MADM: una desintegrina-metaloproteasa de mamíferos catalíticamente activa expresada en varios tipos de células" . La revista bioquímica . 317 (Pt 1) (1): 45–50. doi : 10.1042 / bj3170045 . PMC  1217484 . PMID  8694785 .
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Enlaces externos

• Ubicación del gen humano ADAM10 en UCSC Genome Browser .
• Detalles del gen humano ADAM10 en UCSC Genome Browser .
• Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O14672 (proteína 10 que contiene el dominio de desintegrina y metaloproteinasa) en el PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

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