Enzima de edición de ARNm de apolipoproteína B, polipéptido catalítico 1 también conocido como enzima de edición C-> U APOBEC-1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen APOBEC1 . [5]
• citosina ADN desaminación • respuesta celular al estímulo de insulina • respuesta al estrés osmótico • el procesamiento del mRNA • el procesamiento del ARN • respuesta a ion calcio • respuesta a etanol • regulación de la proliferación de la población celular • respuesta a zinc ion • respuesta de defensa de virus • citidina a uridina edición • respuesta a la radiación gamma • estabilización del ARNm • desmetilación del ADN • proceso metabólico de las lipoproteínas • transporte de las lipoproteínas • GO: 0048554 regulación positiva de la actividad catalítica • proceso biosintético de las lipoproteínas • metabolismo de los lípidos • regulación negativa del ensamblaje de heterocromatina dependiente de la metilación del ADN • regulación positiva del ARNm modificación • respuesta al fármaco • desaminación de citidina • modificación del ARNm • proceso metabólico de los triglicéridos • regulación negativa del proceso metabólico de los triglicéridos
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
339
11810
Ensembl
ENSG00000111701
ENSMUSG00000040613
UniProt
P41238
P51908
RefSeq (ARNm)
NM_005889 NM_001304566 NM_001644
NM_001134391 NM_031159
RefSeq (proteína)
NP_001291495 NP_001635 NP_005880
NP_001127863 NP_112436
Ubicación (UCSC)
Crónicas 12: 7,65 - 7,67 Mb
Crónicas 6: 122,58 - 122,6 Mb
Búsqueda en PubMed
[3]
[4]
Wikidata
Ver / editar humano
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Este gen codifica un miembro de la familia de proteínas APOBEC y la familia de enzimas citidina desaminasas . La proteína codificada forma una holoenzima de edición de ARN de múltiples proteínas con el factor de complementación APOBEC1 ( A1CF ). Esta holoenzima participa en la edición de bases de nucleótidos de citosina -a- uracilo (C-a-U) en los ARNm de apolipoproteína B y neurofibromina 1 . [5]
APOBEC-1 (A1) se ha relacionado con el control del colesterol, el desarrollo de cáncer y la inhibición de la replicación viral. [6] Su función se basa en introducir un codón de parada en el ARNm de la apolipoproteína B (ApoB) , que altera el metabolismo de los lípidos en el tracto gastrointestinal. El mecanismo de edición es muy específico. La desaminación de A1 de la citosina base produce uracilo, que crea un codón de parada en el ARNm.
La desaminación general de citidina para formar uridina.
La A1 se ha relacionado con efectos para la salud tanto positivos como negativos. En los roedores, tiene una amplia distribución tisular mientras que, como en los humanos, solo se expresa en el intestino delgado. [7]
Gene
APOBEC1 se encuentra en el cromosoma humano 12. [8]
Función
ApoB es esencial en el ensamblaje de lipoproteínas de muy baja densidad a partir de lípidos, en el hígado y el intestino delgado. [7] Al editar ApoB, sólo fuerza la expresión más pequeña, ApoB48, lo que inhibe en gran medida la producción de lipoproteínas. Sin embargo, A1 se encuentra actualmente solo en niveles extremadamente bajos en el hígado y el intestino humanos, mientras que se expresa en gran medida en roedores. En los seres humanos, la A1 se encuentra exclusivamente en las células epiteliales gastrointestinales. [6]
Mecanismo
A1 modifica la base de citosina en la posición 6666 en la hebra de ARNm de ApoB mediante una desaminación. [9] Un dímero A1 se une primero a ACF, que forma el complejo de unión que luego es capaz de eliminar el grupo amina de la citosina.
Estos residuos (Leu-182 a Pro-191) son necesarios para la dimerización de APOBEC1, que es necesaria para formar el complejo enzimático correcto con ACF. Durante la experimentación, los residuos de leucina e isoleucina sustituidos redujeron significativamente la desaminación de la citosina.
ACF se une a la secuencia de amarre, lo que coloca a A1 en posición de editar el residuo correcto. [10] Al convertir la citosina en uracilo, A1 cambia el codón de CAA, que codifica la glutamina durante la transcripción, a UAA, un codón de terminación. [11] Este codón de terminación produce la proteína ApoB48 mucho más corta en lugar de ApoB100, ya que el ARNm está predispuesto a la transcripción. [12] La cantidad de edición, o expresión, de A1 realiza se correlaciona con la concentración de insulina en el núcleo, el sitio de modificación. [13] [14] Las pruebas que involucran mutantes A1 con varias secuencias de aminoácidos eliminadas han demostrado que la actividad de edición depende de los residuos 14 a 35. Como todas las proteínas APOBEC, A1 coordina un átomo de zinc con dos residuos de cisteína y uno de histidina que sirven como Ácido de Lewis. A continuación, se produce la desaminación hidrolítica del grupo amina de citosina, catalizada por la transferencia de protones del residuo de ácido glutámico cercano, y la estructura enzimática se conserva mediante un residuo de prolina. [10]
Posible mecanismo para la modificación de C a U utilizando complejo de zinc con H-66, Cys-93 y Cys-96.
Estructura
La estructura de A1 se basa en pliegues tridimensionales inducidos por un complejo de zinc. [15] Estos pliegues permiten que la enzima acceda específicamente al ARN. Las pruebas de deleción con hebras mutantes han demostrado que los residuos 181 a 210 son parte integral de la edición del ARNm, y es muy probable que haya un giro beta en los residuos de prolina 190 y 191. [10] Específicamente, L182, I185 y L189 son parte integral del complejo. función, muy probablemente debido a su importancia para la dimerización. [10] La sustitución de estos residuos no tiene un impacto previsto en la estructura secundaria, por lo que la disminución significativa en la actividad de edición se explica mejor por la alteración de las cadenas laterales, que son parte integral de la estructura del dímero. [10] Los reemplazos de aminoácidos en estos sitios desactivaron la desaminación. El C-terminal de la estructura de la enzima se expresa con más fuerza en el núcleo, de ahí el sitio de modificación, mientras que los residuos de 181 a 210 indican que la enzima está en el citoplasma. Estos son factores regulatorios. [dieciséis]
APOBEC1 sitio catalítico activo, región de residuos Residuos 59-70, 82-95 La glicina de enlace representa los residuos 71-81, que no están relacionados con la activación.
Relevancia de la enfermedad
Los bajos niveles de A1 en humanos son una de las razones por las que la ingesta elevada de lípidos es perjudicial para la salud. ApoB48 es esencial para el ensamblaje y secreción de quilomicrones ricos en triglicéridos, que son necesarios como respuesta a la ingesta alta de grasas. ApoB100 se metaboliza en el torrente sanguíneo a colesterol LDL, [17] niveles altos de los cuales están asociados con la aterosclerosis. [18] Si bien la A1 tiene un impacto insignificante en la síntesis de lípidos humanos, a altas concentraciones puede ser genotóxico. Su difusión hacia la membrana nucleica puede llevarlo a mutar secuencias de ADN que se transcriben activamente en el genoma. En ensayos de crecimiento único, se ha encontrado que A1 afecta las replicaciones del VIH. Además, A1 ha reducido la replicación del ADN del virus de la hepatitis B (VHB), aunque aún se desconoce el mecanismo. Las propiedades antivirales de A1 se extienden tanto al ADN como al ARN debido a su función de desaminación, que puede dificultar la replicación del ADN y, en consecuencia, suprimir una mayor infección por VIH o VHB. [19] Un estudio de pan-cáncer muestra que el nivel de ARNm de A1 está asociado con un pronóstico adverso, así como con una mayor tasa de inserciones y deleciones genómicas humanas (indels), particularmente en el marco, lo que propone su actividad mutante endógena. [20] También ha habido evidencia de que A1 también edita en NF1, relacionado con tumores en células nerviosas. [21]
Interacciones
Se ha demostrado que APOBEC1 interactúa con:
ACF [22] [23]
BAG4 , [24] y
SYNCRIP . [25]
Ver también
Apolipoproteína B
Modificación postranscripcional
Mutación
Desaminación
NF1
Dimer (química)
Cromosoma 12 (humano)
Referencias
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enlaces externos
Ubicación del genoma humano APOBEC1 y página de detalles del gen APOBEC1 en UCSC Genome Browser .
Otras lecturas
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