La proteína asociada a la microcefalia similar a un huso anormal , también conocida como homólogo de la proteína del huso anormal u homólogo de Asp , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen ASPM . [5] ASPM se encuentra en el cromosoma 1 , banda q31 (1q31). [6] El gen ASPM contiene 28 exones y codifica una proteína de 3477 aminoácidos de longitud. [6] La proteína ASPM se conserva en todas las especies que incluyen humanos, ratones, Drosophila y C. elegans . [6] formas defectuosas del gen ASPM se asocian con autosómicamicrocefalia primaria recesiva . [5] [7]
ASPM | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | ASPM , ASP, Calmbp1, MCPH5, ensamblaje anormal de microtúbulos del huso, factor de ensamblaje para microtúbulos del huso | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 605481 MGI : 1334448 HomoloGene : 7650 GeneCards : ASPM | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 1: 197,08 - 197,15 Mb | Crónicas 1: 139,45 - 139,49 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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"ASPM" es un acrónimo de " A BNORMAL Sp indle-como, M icrocephaly-asociado", que refleja su ser un ortólogo de la Drosophila melanogaster "huso anormal" ( asp gen). El producto proteico expresado del gen asp es esencial para la función normal del huso mitótico en neuroblastos embrionarios y la regulación de la neurogénesis. [6] [8]
Un nuevo alelo de ASPM surgió en algún momento de los últimos 14.000 años (estimación media de 5.800 años), durante el Holoceno , parece haber barrido gran parte de la población europea y del Medio Oriente. Aunque el nuevo alelo es evidentemente beneficioso, los investigadores no saben qué hace. [ cita requerida ]
Estudios con animales
El gen de ratón, Aspm , se expresa en los sitios primarios de neurogénesis cortical cerebral prenatal . La diferencia entre Aspm y ASPM es una única codificación de inserción grande para los llamados dominios IQ . [9] Los estudios en ratones también sugieren un papel del producto del gen Aspm expresado en la regulación del huso mitótico. [10] La función se conserva, se demostró que la proteína de C. elegans ASPM-1 se localiza en los ásteres del huso, donde regula la organización y rotación del huso al interactuar con calmodulina, dineína y LIN-5 relacionado con NuMA. [11]
Un estudio en ratones que analizó el crecimiento del meduloblastoma en ratones para estudiar el gen Aspm , un ortólogo del ASPM humano, sugiere que la expresión de Aspm puede impulsar la neurogénesis cerebelosa posnatal . [12] Este proceso ocurre al final de la embriogénesis e inmediatamente después del nacimiento en un lapso de aproximadamente 2 semanas en ratones y 12 meses en humanos, y está regulado por la expresión del gen Shh . [13] En la proliferación de progenitores de neuronas granulares cerebelosas ( CGNP ), la expresión de Shh en modelos de ratón mostró cuatro veces la cantidad de expresión de Aspm que aquellos privados de expresión de Shh in vivo . Esta inducción de Aspm y regulación positiva durante la neurogénesis cerebelosa también se observó en la PCR en tiempo real , donde su expresión fue relativamente alta en el pico de la neurogénesis y mucho más baja al final de la neurogénesis. Además, el estudio indica que Aspm es necesario para la neurogénesis cerebelosa. En presencia de mutaciones y deleciones de Aspm KO , los modelos de ratones experimentales muestran una disminución del volumen cerebeloso bajo resonancia magnética , en comparación con los controles. [14] Además de los efectos de Aspm mutado sobre la neurogénesis, estas mutaciones también pueden desempeñar un papel en la diferenciación neuronal . Al observar cerebros adultos en ratones Aspm KO, hubo una tendencia en la reducción general del tamaño y variaciones en el grosor cortical entre los modelos mutantes y de tipo salvaje . En la corteza somatosensorial, los ratones KO tenían una corteza de capa I significativamente más gruesa, una corteza de capa VI más delgada y una disminución general del grosor cortical en la placa cortical . Ciertas expresiones de factores de transcripción también fueron anormales en los ratones KO. Por ejemplo, Tbr1 y Satb2 tenían una presencia aumentada en la subplaca cortical, la primera de las cuales es importante para la diferenciación y la migración neuronal, y la segunda es un regulador de la transcripción y remodelación cromosómica. [15]
Si bien los estudios en ratones han establecido el papel de las mutaciones de Aspm en la microcefalia, varios han relacionado esta mutación con otros defectos importantes. [16] Un estudio mostró alteraciones de las fibras nerviosas en las que se alteraba la forma y la forma de la corteza y el tejido de la materia blanca . Esto se mostró al comparar postnatalmente ratones KO y controles, donde tanto el número de células como el grosor cortical disminuyeron en ratones KO. Utilizando una metodología de tinción celular para el análisis histológico, el estudio también mostró distancias más cortas entre neuronas adyacentes en ratones KO, lo que indica anomalías en la alineación celular en ausencia de Aspm normal . [17]
Otro impacto significativo de Aspm mutado se observa en las anomalías de la línea germinal en modelos de ratón. Se demostró que las mutaciones en Aspm reducen la fertilidad en ratones machos y hembras, lo que se indica por una disminución en la tasa de embarazo y, en consecuencia, el número de crías, así como una disminución en el tamaño de los ovarios femeninos, así como en el recuento de espermatozoides masculinos y el tamaño testicular. . El enfoque en las mutaciones graves de la línea germinal (a diferencia de solo la microcefalia leve) en estos modelos de ratón plantea la pregunta de si la selección de ASPM humana puede estar relacionada de manera más significativa con la reproducción que con el tamaño del cerebro. [18] [19] Además de los modelos de ratón, un estudio con hurones revela más sobre ASPM y su papel en la determinación del tamaño y grosor cortical. Los investigadores de este estudio eligieron hurones en lugar de modelos de ratón debido a las incongruencias entre los efectos de Aspm en ratones y los efectos de ASPM en humanos: los humanos con microcefalia debido a esta mutación genética tienden a tener tamaños cerebrales significativamente reducidos (alrededor del 50% de reducción), mientras que la mutación análoga en ratones solo da como resultado una leve reducción del tamaño del cerebro. [19] Los hurones también muestran más similitudes con los humanos en términos de estructura cerebral; Los cerebros de los hurones tienen una girificación en grandes cantidades similar a la de los humanos, a diferencia de los cerebros relativamente suaves de los ratones. Como resultado, hay menos superficie cortical en los ratones en comparación con los hurones y los humanos. [20] En este estudio de 2018, los investigadores se centraron en el exón 15 de Aspm , donde una mutación en humanos está relacionada con casos graves de microcefalia. [21] Con una pérdida de función en Aspm , los hurones con mutaciones de Aspm vieron una disminución del 40% en el tamaño general del cerebro junto con una reducción en el tamaño corporal, similar a los efectos de la pérdida de ASPM en humanos. El estudio también analizó las vías de desarrollo neurológico y los mecanismos que conducen a la neurogénesis en los hurones KO en comparación con los controles WT, estudiando específicamente tres tipos diferentes de células progenitoras de neuronas ( NPC ), todas las cuales expresan el marcador mitótico Ki-67 y experimentan migración glial radial. a la placa cortical. [22] [23] [24] Encontraron que los NPC de la zona subventricular externa ( OSVZ ) estaban desplazados en gran medida, especialmente frontal y dorsalmente, lo que refleja los efectos observados en las reducciones de volumen cortical debido a ASPM KO.
Estudios humanos
La microcefalia primaria humana (MCPH) es un subtipo distinto que se hereda genéticamente como un rasgo autosómico recesivo . [25] La MCPH se caracteriza por una corteza cerebral más pequeña asociada con retraso mental leve a moderado y sin otros déficits neurológicos. [6] [26] Además, la MCPH se relaciona con la ausencia de causas ambientales como infecciones intrauterinas, exposición a radiación o fármacos prenatales, fenilcetonuria materna y asfixia al nacer. [26] MCPH tiene una tasa de incidencia de 1 / 30.000 a 1 / 250.000 en las poblaciones occidentales. [27] Hasta la fecha, se han descubierto en humanos mutaciones en seis loci y cuatro genes asociados con la microcefalia. [28] ASPM , uno de estos genes, se encuentra en el locus MCPH5. [29] La causa más común de MCPH en humanos es la mutación genética homocigótica del gen ASPM , ortólogo del gen del huso anormal de Drosophila ( asp ). [6] En los seres humanos, el gen ASPM puede desempeñar un papel importante en el crecimiento de la corteza cerebral . [28] Se ha descubierto un total de 22 mutaciones en el gen ASPM en individuos de Pakistán, Turquía, Yemen, Arabia Saudita, Jordania y los Países Bajos. [6] [21]
Un estudio realizado en Karnataka, sur de la India por Kumar et al. analizaron la genética de MCPH debido a mutaciones en el gen ASPM . [26] El estudio incluyó a nueve familias con parientes consanguíneos de muchas generaciones familiares. [26] Kumar y col. realizaron análisis de cromosomas de bandas G de alta resolución y análisis de haplotipos de individuos y familias de los afectados por MCPH. [26] Kumar y col. encontró que las familias del sur de la India afectadas por mutaciones en el locus MCPH5 no compartían un haplotipo de enfermedad común; por tanto, los autores propusieron que diferentes mutaciones en el gen ASPM son responsables de MCPH. [26]
Un estudio genético similar de MCPH en familias paquistaníes fue realizado por Gul et al. con el fin de evaluar la relación entre mutaciones del gen ASPM y microcefalia. [28] El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad Quaid-I-Azam en Islamabad, Pakistán, e involucró la extracción de ADN y técnicas de PCR para mapear genéticamente el gen ASPM . [28] El genotipado utilizando regiones de microsatélites en el gen reveló que las mutaciones del locus MCPH5 eran la causa más común de MCPH. [28] Genotipar más mutaciones vinculadas en el locus MCPH2, locus MCPH4 y el locus MCPH6 a la microcefalia. [28] El análisis de secuencia de ASPM en humanos reveló cuatro mutaciones novedosas; Estos cuatro tipos de mutaciones son una inserción de cuatro nucleótidos (9118insCATT), una mutación sin sentido (L3080X), una deleción de siete nucleótidos (1260delTCAAGTC) y una mutación sin sentido (Q3180P). [28] Gul y col. encontraron que los padres que eran portadores heterocigotos de ASPM tenían circunferencias cerebrales normales y niveles de inteligencia normales. [28] Los científicos no pudieron identificar mutaciones en el locus MCPH5 en nueve familias que tenían miembros afectados por MCPH. [28] Concluyeron que las mutaciones podrían estar ubicadas en las secuencias reguladoras de ASPM , o que un gen distinto de ASPM ubicado en la misma región podría estar mutado. [28]
Los tipos de mutaciones que causan MCPH en humanos se ampliaron mediante un estudio realizado por Pichon et al. en un individuo con microcefalia primaria, ya que el estudio reveló un punto de ruptura de translocación en el gen ASPM . [30] Pichon y col. obtuvieron clones de BAC con fragmentos de digestión con Bam HI del inserto "RP11-32D17" y utilizaron Hibridación in situ por fluorescencia (FISH) para marcar los clones con fluoresceína-12-dUTP. [30] Con el fin de localizar con precisión el punto de ruptura de la translocación, se analizaron los fragmentos de digestión de Bam HI de "RP11-32D17". [30] El punto de ruptura de la translocación se ubicó dentro del intrón 17 del gen ASPM . [30] La translocación resultó en una proteína ASPM truncada, que es muy probablemente una proteína no funcional que también se observa en mutaciones puntuales truncadas informadas en pacientes con MCPH. [30]
Evolución
Un nuevo alelo (versión) de ASPM apareció en algún momento de los últimos 14 100 años, con una estimación media de hace 5800 años. El nuevo alelo tiene una frecuencia de aproximadamente el 50% en las poblaciones de Oriente Medio y Europa, es menos frecuente en el este de Asia y tiene bajas frecuencias entre las poblaciones de África subsahariana. [31] También se encuentra con un porcentaje inusualmente alto entre la gente de Papúa Nueva Guinea , con un 59,4% de ocurrencia. [32]
La edad media estimada del alelo ASPM de hace 5.800 años se correlaciona aproximadamente con el desarrollo del lenguaje escrito, la expansión de la agricultura y el desarrollo de las ciudades. [33] [Se necesita una mejor fuente ] Actualmente, existen dos alelos de este gen: el más antiguo (antes de 5.800 años) y el más nuevo (después de 5.800 años). Aproximadamente el 10% de los humanos tiene dos copias del nuevo alelo ASPM, mientras que aproximadamente el 50% tiene dos copias del antiguo alelo. El otro 40% de los humanos tiene una copia de cada uno. De aquellos con una instancia del nuevo alelo, el 50% de ellos son una copia idéntica. [34] [35] El alelo afecta el genotipo en una región grande (62 kpb), un llamado barrido selectivo que indica una rápida propagación de una mutación (como la nueva ASPM) a través de la población; esto indica que la mutación es de alguna manera ventajosa para el individuo. [32] [36]
Probar el coeficiente intelectual de aquellos con y sin un nuevo alelo ASPM no ha mostrado ninguna diferencia en el coeficiente intelectual promedio, lo que no proporciona evidencia que respalde la noción de que el gen aumenta la inteligencia. [36] [37] [38] Sin embargo, el análisis estadístico ha demostrado que las formas más antiguas del gen se encuentran más en poblaciones que hablan idiomas tonales como el chino o muchos idiomas del África subsahariana . [39]
Otros genes relacionados con el desarrollo del cerebro parecen haber estado sometidos a una presión selectiva en diferentes poblaciones. El gen DAB1 , involucrado en la organización de las capas de células en la corteza cerebral, muestra evidencia de un barrido selectivo en los chinos . El gen SV2B , que codifica una proteína de vesícula sináptica, también muestra evidencia de un barrido selectivo en afroamericanos . [40] [41]
Ver también
- Microcefalina
Referencias
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre microcefalia autosómica recesiva primaria
- Ubicación del genoma humano ASPM y página de detalles del gen ASPM en UCSC Genome Browser .