• Actividad ligasa Atg8 • GO: unión a proteínas 0001948
Componente celular
• citoplasma • membrana del sitio de ensamblaje del fagophore • citosol • membrana de la vesícula fagocítica • membrana • Complejo Atg12-Atg5-Atg16 • autofagosoma • GO: 0035085 axonema • membrana del retículo endoplásmico asociado a mitocondrias
Proceso biológico
• proceso del sistema inmune • regulación negativa de la muerte celular • C-terminal de proteína de lipidación • autofagia de núcleo • respuesta celular a la inanición de nitrógeno • proceso apoptótico • autophagosome montaje • autofagia de mitocondria • la remodelación de los vasos sanguíneos • respuesta celular a la inanición • respuesta a los hongos • macroautofagia • homeostasis celular • procesamiento de antígenos y presentación de antígenos endógenos • regulación negativa de la ubiquitinación de proteínas • agrefagia • replicación del ARN viral de hebra negativa • vasodilatación • respuesta al fármaco • regulación negativa del proceso apoptótico • modificación de la proteína postraduccional • selección de linfocitos T tímicos negativos • desarrollo de otolitos • regulación negativa de la fagocitosis • regulación de la liberación del ión calcio secuestrado en el citosol • ventricular desarrollo de las células del músculo cardíaco • contracción del corazón • lipidación de proteínas implicadas en el ensamblaje del autofagosoma • regulación positiva de la secreción de moco • respuesta celular al estrés nitrosativo • regulación del ensamblaje del cilio • regulación del proceso metabólico de las especies reactivas del oxígeno • regulación negativa del proceso metabólico de las especies reactivas del oxígeno • regulación negativa de la histona H4-K16 acetilación • autofagia
La autofagia relacionada con 5 (ATG5) es una proteína que, en los seres humanos, está codificada por el gen ATG5 ubicado en el cromosoma 6 . Es una muerte celular autofágica ubi E3 . ATG5 es una proteína clave involucrada en la extensión de la membrana fagofórica en vesículas autofágicas. Es activado por ATG7 y forma un complejo con ATG12 y ATG16L1 . Este complejo es necesario para la conjugación LC3-I (proteínas asociadas a microtúbulos 1A / 1B cadena ligera 3B) con PE (fosfatidiletanolamina) para formar LC3-II (conjugado LC3-fosfatidiletanolamina). ATG5 también puede actuar como una molécula proapoptótica dirigida al mitocondrias . En niveles bajos de daño en el ADN , ATG5 puede trasladarse al núcleo e interactuar con la survivina .
Se sabe que ATG5 se regula a través de diversos factores de transcripción inducidos por estrés y proteína quinasas.
Contenido
1 Estructura
2 Regulación
3 Función
3.1 Autofagia
3.2 Apoptosis
3.3 Detención por ciclo celular
4 Importancia clínica
5 referencias
6 Enlaces externos
7 Lecturas adicionales
Estructura [ editar ]
ATG5 comprende tres dominios: un dominio N-terminal similar a ubiquitina (UblA), un dominio rico en hélice (HR) y un dominio C-terminal similar a ubiquitina (UblB). Los tres dominios están conectados por dos regiones enlazadoras (L1 y L2). ATG5 también tiene una hélice alfa en el extremo N donde se produce la conjugación de Lisina 130 con ATG12. [5] Tanto UblA como UbLB están compuestos por una hoja beta de cinco hebras y dos hélices alfa, una característica que se conserva en la mayoría de las proteínas ubiquitina y similares a la ubiquitina. HR se compone de tres hélices alfa largas y una corta, formando una estructura de hélice-haz. [6]
Reglamento [ editar ]
ATG5 está regulado por el p73 de la familia p53 de factores de transcripción. El daño del ADN induce a la p300 acetilasa a acetilar p73 con la ayuda de c-ABL tirosina quinasa . p73 se transloca al núcleo y actúa como factor de transcripción para ATG5, así como para otros genes autofágicos y apoptóticos. [7]
Se sabe que la proteína de muerte celular programada 4 (PDCD4) inhibe la expresión de ATG5 mediante la inhibición de la traducción de proteínas. Dos dominios MA3 en PDCD4 se unen a RNA-helicasa EIF4A , evitando la traducción del mRNA de ATG5. [8]
Muchas proteína quinasas pueden regular la actividad de la proteína ATG5. Se requiere la fosforilación por varias quinasas para lograr su conformación activa. En condiciones de estrés celular, la proteína 45 beta (Gadd45ß) de detención del crecimiento y daño del ADN interactuará con la quinasa quinasa 4 (MEKK4) de MAPK / ERK para formar el complejo de señalización Gadd45ß-MEKK4. Este complejo luego activa y dirige selectivamente p38 MAPK al autofagosoma para fosforilar ATG5 en treonina 75. Esto conduce a la inactivación de ATG5 y la inhibición de la autofagia. [9]
ATG5 también puede regularse post-traduccionalmente por microARN. [10]
Función [ editar ]
Autofagia [ editar ]
El complejo ATG12-ATG5: ATG16L es responsable del alargamiento del fagóforo en la vía de la autofagia. ATG12 es activado primero por ATG7 , seguido por la conjugación de ATG5 al complejo por ATG10 a través de un proceso enzimático similar a la ubiquitinación. El ATG12-ATG5 luego forma un complejo homooligomérico con ATG16L. [11] Con la ayuda de ATG7 y ATG3, el complejo ATG12-ATG5: ATG16L conjuga el extremo C de LC3-I con fosfatidiletanolamina en la bicapa de fosfolípidos, lo que permite que LC3 se asocie con las membranas del fagóforo, convirtiéndose en LC3-II. Después de la formación del autofagosoma, el complejo ATG12-ATG5: ATG16L se disocia del autofagosoma. [12] [13] [5]
Apoptosis [ editar ]
En casos de apoptosis espontánea o inducción de apoptosis a través de células estaurosporina , HL-60 o EOL, ATG5 sufre escisión N-terminal por Calpaína-1 y Calpaína-2 . El ATG5 escindido se traslada del citosol a las mitocondrias, donde interactúa con Bcl-xL , lo que desencadena la liberación del citocromo cy activa las caspasas que conducen a la vía apoptótica . [14] [15] Esta función es independiente de su papel en la autofagia, ya que no requiere interacción con ATG12.
Detención del ciclo celular [ editar ]
En respuesta al daño del ADN, la expresión de ATG5 se regula positivamente, aumentando la autofagia, previniendo la activación de caspasa y la apoptosis. ATG5 también es responsable de la detención de G 2 / M y la catástrofe mitótica al conducir a la fosforilación de CDK1 y CHEK2 , dos importantes reguladores de la detención del ciclo celular. [16] Además, ATG5 es capaz de translocación al núcleo y la interacción con survivina para la segregación de cromosomas molestar por antagónicamente competir con el ligando Aurora B . [16] [17]
Importancia clínica [ editar ]
Como regulador clave de la autofagia, cualquier supresión de la proteína ATG5 o mutaciones con pérdida de función en el gen ATG5 afectará negativamente a la autofagia. Como resultado, las deficiencias en la proteína ATG5 y las variaciones en el gen se han asociado con diversas enfermedades inflamatorias y degenerativas, ya que los agregados de dianas ubiquitinadas no se eliminan mediante autofagia. Los polimorfismos dentro de la ATG5 gen se han asociado con la enfermedad de Behçet , [18] sistémica lupus eritematoso , [19] y la nefritis lúpica . [20] Las mutaciones en el promotor del gen Atg5 se han asociado conEnfermedad de Parkinson [21] y asma infantil . [22] La regulación a la baja de la proteína ATG5 y las mutaciones en el gen Atg5 también se han relacionado con cánceres de próstata , [23] gastrointestinal [24] y colorrectal [25] , ya que ATG5 juega un papel tanto en la apoptosis celular como en la detención del ciclo celular. Por otro lado, se ha demostrado que la regulación al alza de Atg5 suprime la tumorigénesis del melanoma mediante la inducción de la senescencia celular . [26] ATG5 también juega un papel protector en las infecciones por M. tuberculosis al prevenirInmunopatología mediada por PMN . [27]
Se sabe que una mutación de Atg5 - / - en ratones es letal para el embrión. [28] Cuando la mutación se induce solo en neuronas o hepatocitos de ratones, hay una acumulación de cuerpos de inclusión positivos para ubiquitina y una disminución en la función celular. [29] La sobreexpresión de ATG5, por otro lado, se ha relacionado con la prolongación de la vida útil del ratón. [30] En el cerebro, ATG5 es responsable de la diferenciación de astrocitos a través de la activación de la vía JAK2-STAT3 a través de la degradación de SOCS2. [31] Además, la reducción de los niveles de ATG5 en el cerebro de los ratones conduce a una supresión de la diferenciación y un aumento de la proliferación celular de las células progenitoras neurales corticales mediante la regulación de la β-catenina . [32]
Referencias [ editar ]
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Enlaces externos [ editar ]
Ubicación del genoma humano ATG5 y página de detalles del gen ATG5 en UCSC Genome Browser .
Lectura adicional [ editar ]
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