Las mutaciones en la ataxina-1 causan ataxia espinocerebelosa tipo 1 , una enfermedad neurodegenerativa hereditaria caracterizada por una pérdida progresiva de neuronas cerebelosas, particularmente neuronas de Purkinje .
En los seres humanos, ATXN1 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6 . El gen contiene 9 exones , dos de los cuales codifican proteínas. Hay una repetición CAG en la secuencia de codificación que es más larga en humanos que en otras especies (6-38 repeticiones CAG ininterrumpidas en humanos sanos frente a 2 en el gen del ratón). Esta repetición es propensa a errores en la replicación del ADN y puede variar ampliamente en longitud entre individuos. [8]
La función de Ataxin-1 no se comprende completamente. Parece estar involucrado en la regulación de la expresión génica basándose en su ubicación en el núcleo de la célula, su asociación con regiones promotoras de varios genes y sus interacciones con reguladores transcripcionales [10] y partes de la maquinaria de empalme de ARN . [11]
ATXN1 es el gen mutado en la ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1), una enfermedad genética fatal heredada de manera dominante en la que las neuronas del cerebelo y el tronco encefálico degeneran en el transcurso de años o décadas. [8] SCA1 es un trastorno de repetición de trinucleótidos causado por la expansión de la repetición CAG en ATXN1 ; esto conduce a un tracto de poliglutamina expandido en la proteína. Este alargamiento es de longitud variable, con tan solo 6 y hasta 81 repeticiones reportadas en humanos. [18] [8]Las repeticiones de 39 o más trillizos CAG ininterrumpidos causan enfermedad, y los tractos repetidos más largos se correlacionan con una edad de inicio más temprana y una progresión más rápida. [19]
Aún no está claro cómo la expansión de poliglutamina en Ataxin-1 causa disfunción y degeneración neuronal. Es probable que la enfermedad se produzca mediante la combinación de varios procesos.
La proteína ataxina-1 mutante se pliega espontáneamente y forma agregados en las células, [20] al igual que otras proteínas asociadas a enfermedades como tau , Aβ y huntingtina . Esto llevó a la hipótesis de que los agregados son tóxicos para las neuronas, pero se ha demostrado en ratones que la agregación no es necesaria para la patogénesis. [21] Otras proteínas neuronales pueden modular la formación de agregados de ataxina-1 y esto, a su vez, puede afectar la toxicidad inducida por agregados. [22]