Huntingtin (Htt) , es la proteína codificada por el gen HTT , también conocido como gen IT15 ("transcripción interesante 15"). [5] La HTT mutada es la causa de la enfermedad de Huntington (EH) y se ha investigado por este papel y también por su participación en el almacenamiento de la memoria a largo plazo. [6]
HTT | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | HTT , HD, IT15, huntingtina, LOMARS | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 613004 MGI : 96067 HomoloGene : 1593 GeneCards : HTT | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 4: 3,04 - 3,24 Mb | Crónicas 5: 34,76 - 34,91 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Es variable en su estructura, ya que los muchos polimorfismos del gen pueden conducir a un número variable de residuos de glutamina presentes en la proteína. En su tipo salvaje (forma normal), contiene 6-35 residuos de glutamina . Sin embargo, en los individuos afectados por la enfermedad de Huntington (un trastorno genético autosómico dominante ), contiene más de 36 residuos de glutamina (la longitud de repetición más alta informada es de aproximadamente 250). [7] Su nombre de uso común se deriva de esta enfermedad; anteriormente, la etiqueta IT15 se usaba comúnmente.
La masa de la proteína huntingtina depende en gran medida del número de residuos de glutamina que tiene, la masa predicha es de alrededor de 350 kDa . Generalmente se acepta que la huntingtina normal tiene un tamaño de 3144 aminoácidos. Se desconoce la función exacta de esta proteína, pero juega un papel importante en las células nerviosas . Dentro de las células, la huntingtina puede participar o no en la señalización, el transporte de materiales, la unión de proteínas y otras estructuras y la protección contra la apoptosis, una forma de muerte celular programada . La proteína huntingtina es necesaria para el desarrollo normal antes del nacimiento . [8] Se expresa en muchos tejidos del cuerpo, con los niveles más altos de expresión observados en el cerebro.
Gene
El extremo 5 '(cinco extremos primarios) del gen HTT tiene una secuencia de tres bases de ADN, citosina-adenina-guanina (CAG), que codifica el aminoácido glutamina , que se repite varias veces. Esta región se llama repetición de trinucleótidos . El recuento habitual de repeticiones de CAG está entre siete y 35 repeticiones.
El gen HTT está ubicado en el brazo corto (p) del cromosoma 4 en la posición 16.3, desde el par de bases 3.074.510 hasta el par de bases 3.243.960. [9]
Proteína
Función
La función de la huntingtina (Htt) no se comprende bien, pero participa en el transporte axonal . [10] La huntingtina es esencial para el desarrollo y su ausencia es letal en ratones. [8] La proteína no tiene homología de secuencia con otras proteínas y está altamente expresada en neuronas y testículos en humanos y roedores. [11] La huntingtina regula al alza la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) a nivel de transcripción, pero no se ha determinado el mecanismo por el cual la huntingtina regula la expresión génica. [12] A partir de estudios de inmunohistoquímica , microscopía electrónica y fraccionamiento subcelular de la molécula, se ha encontrado que la huntingtina se asocia principalmente con vesículas y microtúbulos . [13] [14] Estos parecen indicar un papel funcional en el anclaje citoesquelético o el transporte de mitocondrias . La proteína Htt participa en el tráfico de vesículas ya que interactúa con HIP1, una proteína de unión a clatrina , para mediar la endocitosis , el tráfico de materiales hacia una célula. [15] [16] También se ha demostrado que la huntingtina tiene un papel en el establecimiento de la polaridad epitelial a través de su interacción con RAB11A . [17]
Interacciones
Se ha descubierto que la huntingtina interactúa directamente con al menos otras 19 proteínas , de las cuales seis se utilizan para la transcripción, cuatro para el transporte, tres para la señalización celular y otras seis de función desconocida (HIP5, HIP11, HIP13, HIP15, HIP16 y CGI -125). [18] Se han encontrado más de 100 proteínas que interactúan, como la proteína 1 asociada a la huntingtina (HAP1) y la proteína 1 que interactúa con la huntingtina (HIP1), estas se encontraron típicamente mediante el cribado de dos híbridos y se confirmaron mediante inmunoprecipitación . [19] [20]
Proteína que interactúa | Dependencia de la longitud de PolyQ | Función |
---|---|---|
α-adaptina C / HYPJ | sí | Endocitosis |
Akt / PKB | No | Quinasa |
CBP | sí | Coactivador transcripcional con actividad acetiltransferasa |
CA150 | No | Activador transcripcional |
CIP4 | sí | transducción de señales dependiente de cdc42 |
CtBP | sí | Factor de transcripcion |
FIP2 | No conocida | Morfogénesis celular |
Grb2 [21] | No conocida | Proteína de unión al receptor del factor de crecimiento |
HAP1 | sí | Tráfico de membranas |
HAP40 ( F8A1 , F8A2 , F8A3 ) | No conocida | Desconocido |
HIP1 | sí | Endocitosis, proapoptótica |
HIP14 / HYP-H | sí | Tráfico, endocitosis |
N-CoR | sí | Correpresor de receptor nuclear |
NF-κB | No conocida | Factor de transcripcion |
p53 [22] | No | Factor de transcripcion |
PACSIN1 [23] | sí | Endocitosis, citoesqueleto de actina |
DLG4 (PSD-95) | sí | Densidad postsináptica 95 |
RASA1 (RasGAP) [21] | No conocida | Proteína activadora Ras GTPasa |
SH3GL3 [24] | sí | Endocitosis |
SIN3A | sí | Represor transcripcional |
Sp1 [25] | sí | Factor de transcripcion |
También se ha demostrado que la huntingtina interactúa con:
- HIP2 , [26]
- MAP3K10 , [27]
- OPTN , [28]
- PRPF40A , [29]
- SETD2 , [29]
- VIAJE10 , [30]
- ZDHHC17 . [29] [31]
Disfunción mitocondrial
La huntingtina mutante (mHtt) juega un papel clave en la disfunción mitocondrial que involucra la inhibición del transporte de electrones mitocondriales , niveles más altos de especies reactivas de oxígeno y un mayor estrés oxidativo . [32] La proteína huntingtina mutante también promueve el daño oxidativo al ADN que puede contribuir a la patología de la enfermedad de Huntington . [33]
Significación clínica
Repetir recuento | Clasificación | Estado de la enfermedad |
---|---|---|
<26 | Normal | Inafectado |
27–35 | Intermedio | Inafectado |
36–40 | Penetrancia reducida | +/- Afectado |
> 40 | Penetrancia completa | Afectado |
La enfermedad de Huntington (EH) es causada por una forma mutada del gen de la huntingtina, donde las repeticiones de CAG excesivas (más de 36) dan como resultado la formación de una proteína inestable. [34] Estas repeticiones expandidas conducen a la producción de una proteína huntingtina que contiene un tracto de poliglutamina anormalmente largo en el extremo N-terminal. Esto lo convierte en parte de una clase de trastornos neurodegenerativos conocidos como trastornos por repetición de trinucleótidos o trastornos por poliglutamina. La secuencia clave que se encuentra en la enfermedad de Huntington es una expansión repetida de trinucleótidos de residuos de glutamina que comienza en el 18º aminoácido. En individuos no afectados, contiene entre 9 y 35 residuos de glutamina sin efectos adversos. [5] Sin embargo, 36 o más residuos producen una forma mutante errónea de Htt, (mHtt). La penetrancia reducida se encuentra en los conteos 36 a 39. [35]
Las enzimas en la célula a menudo cortan esta proteína alargada en fragmentos. Los fragmentos de proteína forman grupos anormales, conocidos como inclusiones intranucleares neuronales (NII), dentro de las células nerviosas y pueden atraer otras proteínas normales a los grupos. Se pensó que la presencia característica de estos grumos en los pacientes contribuía al desarrollo de la enfermedad de Huntington. [36] Sin embargo, investigaciones posteriores plantearon preguntas sobre el papel de las inclusiones (grupos) al mostrar que la presencia de NII visibles extendió la vida de las neuronas y actuó para reducir la huntingtina mutante intracelular en las neuronas vecinas. [37] Un factor de confusión es que ahora se reconoce que la proteína mutante forma diferentes tipos de agregados, incluidos los depósitos de proteínas que son demasiado pequeños para ser reconocidos como depósitos visibles en los estudios mencionados anteriormente. [38] La probabilidad de muerte neuronal sigue siendo difícil de predecir. Probablemente varios factores son importantes, que incluyen: (1) la longitud de las repeticiones CAG en el gen de la Huntingtina y (2) la exposición de la neurona a la proteína huntingtina mutante intracelular difusa. Las NII (agrupamiento de proteínas) pueden ser útiles como mecanismo de afrontamiento, y no simplemente como mecanismo patógeno, para detener la muerte neuronal al disminuir la cantidad de huntingtina difusa. [39] Este proceso es particularmente probable que ocurra principalmente en el cuerpo estriado (una parte del cerebro que coordina el movimiento) y en la corteza frontal (una parte del cerebro que controla el pensamiento y las emociones).
Las personas con 36 a 40 repeticiones de CAG pueden desarrollar o no los signos y síntomas de la enfermedad de Huntington, mientras que las personas con más de 40 repeticiones desarrollarán el trastorno durante una vida normal. Cuando hay más de 60 repeticiones de CAG, la persona desarrolla una forma grave de EH conocida como EH juvenil . Por lo tanto, el número de repeticiones de CAG (la secuencia que codifica el aminoácido glutamina) influye en la edad de aparición de la enfermedad. Ningún caso de EH ha sido diagnosticado con un recuento menor de 36. [35]
A medida que el gen alterado pasa de una generación a la siguiente, el tamaño de la expansión de la repetición CAG puede cambiar; a menudo aumenta de tamaño, especialmente cuando se hereda del padre. No se ha informado que las personas con 28 a 35 repeticiones CAG desarrollen el trastorno, pero sus hijos corren el riesgo de tener la enfermedad si aumenta la expansión repetida.
Referencias
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enlaces externos
- Huntingtin + protein, + human en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- La proteína Huntingtin y la agregación de proteínas en HOPES : Proyecto de extensión de Huntington para la educación en Stanford
- Asociación de la Enfermedad de Huntington de la HDA del Reino Unido
- Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): 143100
- EntrezGene 3064
- GeneCard
- yo espero