La ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1) es un trastorno autosómico dominante poco común que, al igual que otras ataxias espinocerebelosas , se caracteriza por síntomas neurológicos que incluyen disartria , sacadas hipermétricas y ataxia de la marcha y la postura. Esta disfunción cerebelosa es progresiva y permanente. La primera aparición de los síntomas es normalmente entre los 30 y los 40 años de edad, aunque puede ocurrir una aparición juvenil. La muerte ocurre típicamente dentro de los 10 a 30 años desde el inicio.
Ataxia espinocerebelosa tipo 1 | |
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Otros nombres | SCA1, enfermedad de Schut |
Dominio AXH de ataxina 1 | |
Especialidad | Neurología |
Síntomas | Ataxia de la marcha y la postura, movimientos sacádicos hipermétricos , disartria , disfagia |
Complicaciones | neumonía , lesiones físicas por caídas |
Inicio habitual | Entre la 3ª y la 4ª década |
Duración | A largo plazo |
Causas | Genético |
Método de diagnóstico | Prueba genética |
Pronóstico | 10 a 30 años desde el inicio |
Frecuencia | 1-2 por 100.000 |
La SCA1 se hereda típicamente de los padres en un régimen autosómico dominante; los hijos de una persona con la enfermedad tienen un 50% de posibilidades de heredarla, y en algunos casos pueden ocurrir nuevas mutaciones. Es causada por un mayor número de repeticiones de trinucleótidos en el tracto de poliglutamina del gen ATXN1 , que codifica la proteína ataxina 1. Esta expansión da como resultado un número mayor de lo normal de repeticiones de la secuencia de nucleótidos citosina , adenina , guanina o CAG, en el gen que, a su vez, da como resultado un número mayor de lo normal de residuos de aminoácidos de glutamina consecutivos en la proteína. Esta proteína mutante causa degradación en ciertos tipos de neuronas, como las neuronas de Purkinje , que son comunes en el cerebelo , la médula espinal y partes relacionadas del cerebro. Si bien el mecanismo no se comprende completamente, se sospecha que los cambios en las interacciones entre la ataxina 1 y otras proteínas dan como resultado una ganancia de función tóxica.
La mutación se puede detectar antes o después del inicio de los síntomas mediante pruebas genéticas . Actualmente, no se conoce una cura para SCA1, por lo que el tratamiento de la enfermedad se enfoca principalmente en el manejo de los síntomas para mantener la calidad de vida , enfocándose en la fisioterapia para reentrenar y reemplazar las funciones perdidas. La investigación para desarrollar tratamientos está en curso y, además del tratamiento farmacéutico convencional, SCA1 ha sido objeto de investigación sobre opciones de tratamiento más avanzadas, como la terapia génica y la terapia con células madre . En todo el mundo, se espera que entre 1 y 2 personas de cada 100.000 tengan ataxia espinocerebelosa tipo 1, sin embargo, la prevalencia varía entre las poblaciones y, a menudo, está relacionada con el efecto fundador .
La ataxia como síntoma se conoce desde mediados del siglo XIX y el heterogéneo grupo de enfermedades que ahora se conocen como ataxias espinocerebelosas fue objeto de una extensa investigación en la última parte de ese siglo. Los avances en genética molecular del siglo XX permitieron identificar distintas causas de estas enfermedades. A principios de la década de 1990, el gen que causaba SCA1 se localizó en el complejo de antígeno leucocitario humano en el cromosoma 6 y, en 1993, se identificó la ataxina 1 como el gen causante. Fue el primer gen causante de la ataxia espinocerebelosa que se localizó e identificó.
Signos y síntomas
La ataxia se refiere a la falta de movimientos musculares coordinados que incluyen anomalías en la marcha y es el signo cerebeloso que tipifica todos los tipos de ataxia espinocerebelosa (SCA), aunque los individuos con SCA1 también desarrollan signos piramidales y bulbares a medida que avanza la enfermedad. La edad promedio de aparición es entre los 30 y los 40 años, aunque existen excepciones. Desde los primeros síntomas, la duración suele oscilar entre una y tres décadas, donde la aparición más temprana se correlaciona con una progresión más rápida. [1]
La ataxia espinocerebelosa 1, como otras ACS, a menudo causa disartria , un trastorno motor del habla que a menudo se manifiesta como dificultad para pronunciar palabras; nistagmo patológico , un trastorno en el que los ojos se desvían involuntariamente y afectan la visión; y problemas de marcha y equilibrio. SCA1 también se presenta comúnmente con disfagia , un trastorno de la deglución que puede causar asfixia al comer y beber; y movimientos sacádicos hipermétricos , donde el ojo tiende a moverse más rápido o más lejos de lo previsto cuando sigue un objeto o se mueve de un foco a otro. A medida que avanza la enfermedad, pueden aparecer síntomas neurológicos más graves como dismetría , donde los movimientos de las extremidades superan constantemente la posición deseada; disdiadococinesia , donde los movimientos corporales repetidos se vuelven descoordinados; o hipotonía , donde los músculos se atrofian. Si bien aparecen nuevos síntomas a medida que avanza la SCA1, el nistagmo puede desaparecer a medida que disminuyen los movimientos oculares y los movimientos sacádicos. En última instancia, la muerte puede deberse a la pérdida de las funciones bulbares, pero las complicaciones de los síntomas, como la neumonía por problemas para tragar o los traumatismos causados por caídas, también pueden ser fatales. [1] La gravedad y el fenotipo exacto de estos síntomas pueden variar entre los tipos de SCA. La disartria SCA 1 puede variar en gravedad según la tarea y, a menudo, se asocia con una vocalización con un sonido más tenso, estrangulado o áspero que la de otros trastornos. [2]
Debido a la variación significativa entre los casos de SCA1, los signos y síntomas típicos pueden aparecer junto con síntomas más sutiles o raros. La maculopatía se ha informado en casos raros y puede estar relacionado con efectos de la mutación en el locus ATXN1 en genes en loci vecinos. [3] Se han informado distonías específicas de tareas en casos individuales, a menudo en forma de calambres del escritor [4] o distonía cervical . [5]
Las PCS también pueden detectarse antes de una atrofia grave con técnicas electrofisiológicas , utilizando electrodos en el cuero cabelludo para detectar cambios en el potencial eléctrico dentro del cerebro en respuesta a sensaciones o movimientos. Los individuos con SCA1 a menudo exhiben potenciales evocados auditivos anormales del tronco encefálico , que incluyen latencia prolongada y formas de onda ausentes o mal definidas, y un estudio informó que el 73,3% de los sujetos de prueba presentaban anomalías. El mismo estudio también encontró anomalías en el potencial evocado visual y el potencial evocado somatosensorial mediano en algunas personas SCA1. Estos resultados fueron similares a los exhibidos en otros SCA y las diferencias entre los SCA no fueron estadísticamente significativas, por lo que las técnicas electrofisiológicas no pueden reemplazar las pruebas genéticas para diagnósticos específicos de SCA. [6]
Todos los SCA causan atrofia en varios tejidos neurales que son detectables mediante imágenes por resonancia magnética , tomografía computarizada u otras técnicas de imagen . En SCA1, a veces se puede detectar cierta degradación en la sustancia gris del cerebelo y el tronco encefálico en individuos presintomáticos con la expansión en ATXN1 . [7] Normalmente, la pérdida de materia gris se puede observar en el vermis cerebeloso en todos los lóbulos del cerebelo y en las porciones paramedianas de ambos hemisferios. También se puede observar pérdida de sustancia blanca en los pedúnculos cerebelosos medios . La pérdida de volumen se puede correlacionar con la gravedad y la duración. [8]
Se estima que el 77% de los casos de enfermedad cerebelosa progresiva tiene uno o más trastornos de salud mental y el 19% presenta trastornos cognitivos . [9] Estas estimaciones son consistentemente más altas que la porción con trastornos de salud mental en la población general, pero aún siguen otros patrones generales, como las correlaciones entre la frecuencia de la depresión y el sexo o la edad. No está claro si la depresión se puede relacionar causalmente con la degeneración cerebelosa; un estudio reporta datos consistentes con que la depresión es principalmente una respuesta a la discapacidad, no un síntoma de la misma, [10] mientras que otro reporta evidencia de que la depresión puede tener un vínculo causal; La prevalencia de depresión varía de manera diferente entre los tipos de SCA que la tasa de progresión de la discapacidad. [11]
Genética
La ataxia espinocerebelosa tipo 1 es causada por una mutación en el gen ATXN1 . Esta mutación se transmite a través de un patrón de herencia autosómico dominante , lo que significa que la enfermedad no se salta generaciones, al menos uno de los padres debe tener la enfermedad para que los hijos la hereden, y que las probabilidades de que un hijo determinado herede SCA 1, independientemente de género u otros fenotipos, es del 50% si el padre afectado es heterocigoto . [12] : 26 El gen ATXN1 en el cromosoma 6 codifica la proteína ataxina 1, que se utiliza en las vías de señalización y la regulación de genes , y se expresa en gran medida en las neuronas de Purkinje . La región codificante de Ataxin 1 (6p22.3 [13] ) contiene un tracto de poliglutamina de longitud variable. SCA1 está presente en individuos donde la región en al menos una copia del cromosoma 6 contiene 39 o más repeticiones continuas de glutamina en las que más repeticiones se correlacionan con un inicio más temprano y una progresión más rápida. Las interrupciones de histidina en el tracto de poligluatamina pueden mitigar o prevenir SCA1. [14]
Se sabe que SCA1 exhibe anticipación genética , donde una generación con la enfermedad puede exhibir un inicio más temprano y una progresión más rápida que la generación anterior. Esto generalmente es causado por expansiones en el tracto de poliglutamina entre generaciones y es más común en casos de herencia patrilineal. Esta herencia no mendeliana es similar a la observada en la enfermedad de Huntington y se cree que es causada por diferencias en varios mecanismos en la producción de gametos entre los sexos que resultan en un aumento del mosaicismo en la línea germinal masculina . [15] El ADN con repeticiones CAG es propenso a formar estructuras secundarias, que incluyen bucles en horquilla y bucles R , que pueden provocar mutaciones y mosaicismo si fallan los mecanismos de reparación del ADN . Estas estructuras secundarias causan mosaicismo somático al retrasar la ADN polimerasa en los fragmentos de Okazaki y al interrumpir la reparación de la falta de apareamiento del ADN , la reparación por escisión de bases , la reparación por escisión de nucleótidos y los mecanismos de reparación de rotura de doble hebra. El mecanismo de las expansiones de la línea germinal no se comprende bien, pero se cree que solo las vías de reparación de desajustes afectan la inestabilidad de la línea germinal y la proteína de reparación MSH2 se ha relacionado con expansiones en gametos masculinos en modelos de ratones. [15]
Fisiopatología
La ataxina 1 normal está íntimamente involucrada en varias vías de señalización , en la ubiquitinación de proteínas , el metabolismo del ARN, en la regulación de la transcripción , la transformación de proteínas y la estabilización de proteínas. [16] [17] : 149-165 Entre otras interacciones, forma un complejo de transcripción con factor de transcripción del receptor nuclear huérfano relacionado con retinoides α (RORα) después de interacciones con un activador, la histona acetiltransferasa KAT5 , a veces denominada TIP60, [ 18] y está en la señalización mediada por el receptor de glutamato metabotrópico 1 (mGluR1). [19] Reconocimiento resonante El modelado de la proteína ataxina 1 ha mostrado posibles sitios de unión para el represor de transcripción independiente del factor de crecimiento 1 (Gfi-1). Las predicciones de este modelo computacional revelan una interacción que podría desempeñar un papel en la patología de SCA1, porque se sabe que la proteína Gfi-1 causa la degradación selectiva de las células de Purkinje. [17] : 149-165 Es la amplia participación de la ataxina 1 en muchas funciones diferentes lo que hace que la comprensión de la fisiopatología bioquímica de su forma mutante sea difícil de identificar y comprender. [17] : 15
El mecanismo por el cual las regiones de repetición CAG expandidas en la ataxina 1 causan degeneración neuronal no está claro. Históricamente se creía que era causado por la agregación y el depósito de la proteína afectada similar a otras enfermedades de expansión de poliglutamina, [20] sin embargo, los estudios con modelos de roedores han demostrado una formación significativamente más tardía de inclusiones nucleares de proteínas mutantes en el cerebelo y las neuronas de la médula espinal que en las neuronas corticales y neuronas del hipocampo, que típicamente muestran solo una degeneración leve en personas SCA1, lo que sugiere un mecanismo más complicado. [21] Se muestra que los ratones sin ataxina exhiben un aprendizaje motor y espacial reducido, lo que sugiere que la ataxina 1 juega un papel en la plasticidad sináptica y las interacciones entre las neuronas motoras y el hipocampo . Sin embargo, los ratones que carecen de ambas copias de ataxina 1 no desarrollan síntomas neurológicos progresivos ni muestran signos de atrofia, lo que sugiere que la toxicidad de la proteína mutada, no la pérdida de función, es el mecanismo principal de la patología de SCA1. [22] Una comparación de ARNm entre ratones sin ataxina y ratones con ataxina1 154Q / + muestra que hay cambios comunes en la expresión génica, incluida la regulación positiva de genes que se sabe que son reprimidos por un complejo ataxina 1 / CIC . Esto sugiere que, aunque no es el mecanismo principal, una pérdida de la función de la ataxina 1 contribuye a la patogénesis de SCA1. [23] Mientras que el complejo ataxina 1 / CIC pierde parte de su función reguladora con ataxina 1 expandida, los ratones knockout para CIC no muestran degeneración, lo que sugiere que las interacciones entre ataxina 1 y CIC median la mayoría de los efectos tóxicos. [24] La ataxina-1 mutante también se sabe que altera los circuitos neurales del cerebelo en desarrollo, lo que puede conducir a una vulnerabilidad posterior de las células de Purkinje y sugiere la existencia de toxicidad autónoma no celular. [25]
Las diversas interacciones de la ataxina 1 conducen a muchos factores posibles que pueden exasperar o moderar la toxicidad de su forma mutante. La ataxina 1 de tipo salvaje se degrada rápidamente en el citoplasma, pero puede estabilizarse mediante fosforilación y unión de 14-3-3 según lo necesite la célula. Se demostró que los ratones positivos para SCA1 haplodeficientes en 14-3-3ε +/- no exhibían degeneración cerebelosa pero aún presentaban degeneración bulbar letal, lo que sugiere que la atrofia cerebelosa puede estar relacionada con una mayor estabilidad de la proteína ataxina 1 expandida y que puede haber diferentes patógenos mecanismos para diferentes regiones del cerebro. [26] El sitio de fosforilación es la serina en el residuo 776 de la ataxina 1. Al igual que los que carecen de proteínas 14-3-3, los ratones con este residuo reemplazado por alanina no presentan síndrome cerebeloso. [27] De manera similar, la eliminación del dominio AXH de la ataxina 1 previene interacciones aberrantes con el represor 1 de la transcripción independiente del factor de crecimiento que conduce a la degradación de GFI1 en el proteasoma . La región de poliglutamina expandida da como resultado una mayor afinidad del dominio AXH de la ataxina 1 por ciertos factores de transcripción, y se cree que este efecto juega un papel significativo en la toxicidad de la ataxina 1. [28] Otra proteína que ha demostrado tener interacciones significativas con la ataxina 1 es la proteína nuclear ácida rica en leucina o LANP. Se desconoce su función, pero se expresa predominantemente en las mismas neuronas que la ataxina 1 y se ha demostrado que se localiza en los núcleos de estas neuronas en las mismas subestructuras que la ataxina 1. LANP solo interactúa con la región poliglutamina de la ataxina 1 y su las interacciones son más fuertes a medida que aumenta el número de residuos de glutamina, por lo que es probable que las dos proteínas sean vitales para las funciones de la otra en las neuronas y la LANP también puede facilitar la patología de las proteínas mutantes de ataxina 1. [29] El tipo de ataxina 1 , también llamado hermano de Ataxin 1 o Boat, tiene interacciones significativas con ataxina-1 y muchas proteínas asociadas, como N-CoR . El tipo de ataxina 1 ha reducido la expresión en modelos de ratones transgénicos y se ha demostrado que modera la citotoxicidad de ataxina-1. [30]
La toxicidad de la proteína mutada causa degradación en los tejidos neurales. Esto incluye la pérdida de la aberración o ramificación dendrítica en las primeras etapas de la progresión de la enfermedad y la eventual atrofia de los tejidos cerebrales en etapas posteriores. [21] SCA1 causa una degradación moderada de una variedad de tejidos, incluidos ambos hemisferios del cerebelo, el vermis cerebeloso , la protuberancia y el tronco encefálico . También provoca una atrofia leve en el tejido cortical cerebral . [31] Un estudio reciente también encontró atrofia significativa de la médula espinal y aplanamiento de la columna posterior y encontró una correlación entre el área de la médula, las repeticiones CAG y las puntuaciones SARA en SCA1. [32] Los tejidos del sistema nervioso central, a diferencia de los huesos, músculos o piel, carecen de mecanismos para generar y diferenciar nuevas células endógenamente y para restaurar patrones y conexiones a larga distancia a medida que se pierden, de modo que a medida que avanza la degeneración, las pérdidas son permanentes. [33]
Diagnóstico y evaluación
La mayoría de los PCS y otros trastornos atáxicos son clínicamente heterogéneos, lo que significa que los signos y síntomas clínicos son similares entre enfermedades y es difícil distinguir entre enfermedades con un examen neurológico solo. [1] En personas sintomáticas, el diagnóstico de trastornos relacionados con la ataxia a menudo requiere un examen neurológico, una evaluación de los antecedentes neurológicos y familiares y pruebas genéticas moleculares . La ausencia de antecedentes familiares no excluye causas hereditarias como la ataxia espinocerebelosa tipo 1 porque es posible que los antecedentes familiares no se hayan recopilado o no estén disponibles para ciertas personas y los casos nuevos pueden originarse por anticipación en un alelo con un número variable de repeticiones. [34] : 2–4 Para establecer un diagnóstico, las pruebas genéticas moleculares están actualmente disponibles comercialmente para 14 tipos de SCA, incluido el SCA1. En los casos en los que los PCS no están presentes en los antecedentes familiares o donde los antecedentes familiares no están disponibles, las pruebas de los 4 PCS más comunes arrojarán resultados positivos para el 50% de los casos sospechosos de PCS. [34] : 11 Los individuos que están en riesgo de heredar SCA1 pero que actualmente son presintomáticos también pueden ser evaluados con pruebas genéticas moleculares. [35]
Prueba genética
Las pruebas genéticas son la única forma definitiva de diferenciar entre los tipos de ataxia espinocerebelosa debido a la similitud entre las características clínicas de estas enfermedades y la gran variación entre los casos. Las pruebas genéticas están disponibles para muchos tipos de SCA, incluidos los tipos relativamente comunes SCA1, 2, 3 , 6 y 7; y los menos comunes SCA8, 10, 12, 14 y 17. [35] Sin embargo, las pruebas genéticas tienen un alto costo y un rendimiento diagnóstico bajo, con diagnósticos positivos que se encuentran en solo el 24% de las pruebas solicitadas por un subespecialista y 10 % general. [36]
Las pruebas genéticas se pueden administrar en varias etapas de la progresión de la enfermedad. Cuando se administran pruebas genéticas después de la aparición de los síntomas, se dice que la prueba es diagnóstica; en adultos antes del inicio de los síntomas es presintomático y la prueba puede realizarse para diagnósticos prenatales o preimplantacionales. La Red Europea de Genética de Calidad Molecular (EMQN) recomienda criterios para cada tipo, que deben cumplirse antes de que puedan comenzar las pruebas. La EQMN recomienda que los laboratorios reciban una evaluación clínica escrita de los síntomas por parte de un neurólogo y una divulgación de los antecedentes familiares, o la falta de antecedentes, antes de iniciar las pruebas genéticas de diagnóstico. [37] [38] Debido a que no se conocen tratamientos preventivos o curativos para los PCS, las pruebas genéticas para individuos en riesgo no se recomiendan para todos los casos y, por lo general, se emiten de forma individual. [39] Las pruebas presintomáticas, prenatales y previas al implante generalmente se solicitan a través de un asesor genético y requieren antecedentes familiares existentes y documentación del consentimiento informado del consultor. [37] [38] La ataxia espinocerebelosa tipo 1 fue una de las primeras enfermedades de aparición tardía para las que las pruebas presintomáticas demostraron ser efectivas y predictivas; Antes del desarrollo de las pruebas para SCA1, la enfermedad de Huntington era la única enfermedad similar para la que se disponía de pruebas presintomáticas. [40]
Las pruebas genéticas moleculares de SCA deben poder diferenciar las muestras con el alelo patógeno de las que no lo tienen y ser capaces de medir con precisión el número de repeticiones en los trastornos de expansión por repetición. La electroforesis capilar (CE) es un método que ha cumplido con estos criterios y es recomendado por EMQN. [37] [38] Otro método que es común es la electroforesis en gel de poliacrilamida (PAGE). Ambos métodos requieren la amplificación de todos los loci de interés para una prueba determinada. La amplificación se realiza mediante reacciones en cadena de la polimerasa o PCR. La elección de los cebadores puede permitir la amplificación de un solo gen o la amplificación de muchos genes para su uso en un ensayo multiplex, lo que puede ahorrar tiempo en los casos en que se requiera un panel de muchas pruebas. PAGE y CE utilizan ciclos cronometrados de electricidad para extraer fragmentos de ADN a través de un polímero poroso, separando los analitos mediante una combinación de movilidad iónica, tamaño y masa. CE es ventajoso sobre PAGE en que las mediciones de peso molecular como la espectrometría de masas se pueden usar con analitos, mientras que PAGE requiere el uso de Southern blot para permitir la comparación con una escalera de secuenciación . [41] Para longitudes repetidas dentro del rango donde las interrupciones son relevantes, ensayos como CE y PAGE no determinarán si la cepa es patógena y se requerirán pruebas adicionales. [37] [38]
Clínico
No existen criterios de diagnóstico formales para la mayoría de los SCA y las pruebas genéticas son el único método de diagnóstico seguro, pero el examen clínico de los signos y síntomas puede ser vital para distinguir los SCA de las ataxias no genéticas y de otros tipos de ataxias genéticas. El examen clínico también puede ayudar a distinguir entre los tipos de SCA hasta cierto punto, por lo que las pruebas genéticas para ciertos tipos pueden tener prioridad sobre otras. El diagnóstico de PCS a menudo comienza con la detección de síntomas que sugieren un trastorno cerebeloso, como ataxia progresiva o disartria, o con el reconocimiento de síntomas similares a un caso identificado en la historia familiar del individuo, especialmente en familiares de primer o segundo grado. [1] Se pueden utilizar muchos estudios de laboratorio para delimitar aún más la posible causa de la ataxia; Las imágenes del cerebro y la médula espinal y varios exámenes de electrofisiología pueden ser útiles para identificar fenotipos de enfermedades y los estudios de sangre y orina pueden descartar causas adquiridas. [34] : 4
A la hora de evaluar los trastornos atáxicos y sus tratamientos, existen numerosas pruebas que puede realizar un neurólogo. Las pruebas pueden evaluarse individualmente o seguir una escala para evaluar la ataxia. Un examen cerebeloso puede incluir decir frases con muchas consonantes para detectar el habla de exploración , detectar el nistagmo de la mirada horizontal siguiendo un dedo con los ojos, realizar movimientos rápidos alternos como rotar una mano de la palma a la espalda repetidamente, probar el fenómeno de rebote de Holmes y probar la rótula. reflejo de hipotonía o hipertonía. [42] Las escalas comunes incluyen la Escala de calificación de ataxia cooperativa internacional (ICARS) y la Escala de evaluación y calificación de trastornos atáxicos (SARA) para evaluar la gravedad de la ataxia como síntoma. ICARS mide en una escala de 100, donde 0 es función normal y 100 es el mayor deterioro posible, asignando diferentes valores de puntos para diferentes pruebas. [43] Las pruebas se dividen en categorías que evalúan la postura y la marcha, las funciones cinéticas, el habla y las funciones oculomotoras. Si bien estas categorías crean una categorización útil para evaluar qué áreas necesitan enfocarse en las terapias, esta redundancia da como resultado un tiempo de prueba más largo, lo que puede sesgar los resultados de las pruebas realizadas al final de una sesión; y puede resultar en puntuaciones contradictorias. [44] SARA es un examen más corto, evaluado en una escala de 0 a 40, donde nuevamente cero es función normal y 40 es el mayor deterioro posible. Consta de ocho pruebas: marcha, postura, persecución de dedos, prueba de dedo a nariz , movimientos rápidos alternos de la mano, deslizamiento de talón y espinilla y pruebas de función cinética de tres extremidades. [45]
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de SCA por métodos clínicos es difícil porque estas enfermedades son clínicamente heterogéneas y existe una variación significativa entre la expresión de casos individuales. El uso de información clínica para el diagnóstico diferencial se utiliza para priorizar las pruebas genéticas y no como un diagnóstico independiente. Se han encontrado muchos síntomas diferenciadores potenciales y se han desarrollado métodos para evaluar muchos síntomas y su progresión para guiar las pruebas genéticas. Incluso si un tipo específico de ataxia espinocerebelosa no se puede determinar de inmediato, la historia clínica , la historia familiar y el examen clínico pueden ayudar a distinguir entre otras ataxias y pueden ayudar a reducir la cantidad de pruebas genéticas necesarias para identificar un tipo de SCA. El examen de familiares de individuos que se cree que tienen ataxia esporádica a menudo puede revelar suficientes antecedentes familiares para identificar un modo de transmisión. [46]
Hay algunas tendencias comunes que pueden resultar útiles para discriminar a los SCA. SCA1 tiende a progresar más rápido que SCA2, 3 y 6, con un mayor cambio anual en las puntuaciones SARA y una pérdida más temprana de funciones después del inicio. [47] En el diagnóstico de ataxia clínica, las imágenes pueden no ser útiles para distinguir SCA1 de otras SCA, ya que existe una variación significativa entre los casos individuales y una superposición significativa entre las enfermedades. [31] El reflejo vestibuloocular se puede evaluar mediante una prueba de impulso cefálico grabada en video o vHIT. En esta prueba, SCA1 típicamente tiene una latencia refleja normal y no muestra de manera consistente un déficit en la función del VOR, lo que la distingue de SCA3 y la ataxia de Friedreich. [48] Ciertos patrones en los trastornos motores oculares, detectables con videooculografía , parecen tipificar ciertos tipos de SCA. Si bien SCA1 no se correlacionó significativamente con un patrón único, se pueden vincular otros posibles SCA y la ausencia de un nistagmo vertical después de un movimiento horizontal de la cabeza reduce la probabilidad de un diagnóstico de SCA6, mientras que la ausencia de un patrón de onda cuadrada durante la fijación reduce la probabilidad de SCA3 . [49]
Un posible sistema para el diagnóstico diferencial de los tipos de SCA es registrar la progresión de los síntomas y usar la probabilidad bayesiana para construir un modelo predictivo, o un clasificador bayesiano, que compare los datos observados con tendencias como las descritas anteriormente para encontrar la probabilidad de cada diagnóstico. ser correcto. Se demostró que uno de estos clasificadores bayesianos predice con precisión el 78% de los casos de SCA de una cohorte con tipos conocidos de SCA. La sensibilidad y especificidad para SCA1 dentro de este modelo fue 76,9% y 98,2% respectivamente. La variación regional en la prevalencia, los síntomas y la evaluación clínica aún podría limitar el uso de este sistema a gran escala, aunque el sistema puede ser implementado por clínicas individuales utilizando sus propios datos regionales. [50]
Gestión
Actualmente no existe cura para la ataxia espinocerebelosa tipo 1. Sin embargo, algunos de sus síntomas pueden tratarse con terapias físicas , ocupacionales o del habla , cambios en el estilo de vida y en la dieta o con medicamentos. El manejo de los síntomas no evitará que la enfermedad progrese, pero puede ser importante para mantener la calidad de vida . [12] : 48 Es importante señalar, sin embargo, que existen muchos trastornos que causan ataxia y síntomas relacionados, y que las estrategias de manejo que funcionan para algunos, como los suplementos de vitamina E para ciertas ataxias adquiridas, no funcionarán para ataxias hereditarias como SCA1 y puede ser peligroso para la salud de una persona. [12] : 52
Pequeños estudios de cohorte han demostrado que las personas con trastornos cerebelosos recuperan la coordinación y tienen puntuaciones SARA más bajas independientemente del estadio o la gravedad de su ataxia antes de la terapia cuando participan regularmente en fisioterapia o ejercicio sobre personas que no lo hacen. Estos estudios sugieren que la fisioterapia multidominio, el entrenamiento coordinativo más enfocado y las rutinas de exergaming produjeron mejoras en los puntajes SARA equivalentes a al menos un año de progresión normal, 2.2 puntos o más en promedio, en el transcurso de varias semanas. Si bien estos resultados son prometedores, pueden ser necesarios estudios a mayor escala para validar estos resultados. [51] En general, la fisioterapia para personas con ataxia tiene evidencia modesta que respalda su eficacia, pero la práctica actual utiliza tratamientos personalizados sin un procedimiento estándar de toma de decisiones entre clínicas, lo que limita la capacidad de evaluar de manera reproducible la calidad de las rutinas en la literatura. [52] Entre las prácticas de neurorrehabilitación desarrolladas más temprano se encuentran los ejercicios de Frenkel , que fue desarrollado por Heinrich Frenkel a mediados del siglo XIX; [53] Estos ejercicios se extrajeron de la medicina física contemporánea y las técnicas de rehabilitación , llamadas gimnasia médica, y de actividades cotidianas, como levantarse de una silla, para encontrar ejercicios que están estrechamente relacionados con la patología de la ataxia y se basan en una práctica lenta y en la perseverancia de los individuos para volver a aprender habilidades motoras clave , reemplazando la propiocepción perdida con retroalimentación visual. Hay ejercicios para miembros inferiores, como extender las piernas, y para los miembros superiores, como colocar clavijas en tablas, y dependiendo de la gravedad de la ataxia se pueden realizar tumbados, sentados o de pie. Todos los ejercicios a menudo comienzan con movimientos simples y progresivamente se vuelven más difíciles de emular los movimientos del mundo real afectados por el trastorno. [54]
Las recomendaciones comunes para las personas con disfagia o problemas para tragar incluyen hacer puré de alimentos, reemplazar alimentos difíciles de ingerir en la dieta o cambiar de postura al comer. Cuando los problemas para tragar se vuelven lo suficientemente graves como para que las neumonías por aspiración sean frecuentes o los cambios en la dieta no eviten la pérdida de peso, se puede considerar una sonda de alimentación . [12] : 82-86 Por lo general, estos son tubos yeyunales de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG-J), sin embargo, no necesariamente conducen a una menor incidencia de aspiración, ya que las obstrucciones pueden provocar reflujo gastroesofágico que se puede aspirar. Los PEG-J directos parecen causar un reflujo menos frecuente y tienen una menor incidencia de neumonía por aspiración en comparación con el procedimiento estándar de PEG-J. [55] Se han investigado numerosas estrategias para tratar la disfagia, incluidos ejercicios físicos como maniobras de Valsalva modificadas , tratamientos farmacéuticos centrados en el tratamiento de la espasticidad y prácticas compensatorias que incluyen el ajuste de la postura y una masticación más prolongada. Estas estrategias, como el tratamiento de muchos síntomas de ataxias hereditarias, tienen evidencia a pequeña escala de su utilidad, pero aún no se han establecido mediante estudios grandes. [56]
Como ocurre con todas las enfermedades hereditarias, las preocupaciones sobre el impacto en los miembros de la familia, especialmente en los niños, suelen ser muy importantes. Las personas diagnosticadas con SCA 1 pueden buscar asesoramiento genético para ayudar en la planificación familiar , el desarrollo de habilidades de afrontamiento y la planificación para el futuro. Las personas con SCA 1 pueden considerar la fertilización in vitro con pruebas de preimplantación para evitar transmitir la enfermedad a sus hijos. [35]
Pronóstico
La penetrancia de SCA1 es del 100% para la mayoría de los alelos, por lo que casi todos los individuos que tienen al menos una copia del gen mutado eventualmente desarrollarán síntomas. [47] Se informó al menos un caso en el que la penetrancia pudo haber sido incompleta en una mujer con 44 repeticiones de glutamina con interrupciones de histidina cuyo padre había presentado síntomas, pero ella misma no había mostrado síntomas a la edad de 66 años. [1] [57] Las personas con un número bajo de repeticiones, alrededor de 39 a 55, generalmente viven más allá de la edad reproductiva y pueden transmitir la enfermedad a sus hijos, mientras que las repeticiones altas pueden expresar el inicio juvenil y la muerte. [58]
Epidemiología
El Instituto Nacional de Salud informa que SCA1 tiene una prevalencia de aproximadamente 1 o 2 por 100.000 [59]; sin embargo, una revisión de la literatura ha demostrado que estas estimaciones varían significativamente de un estudio a otro y pueden ser menos de 1 por 100.000 o tan altas como 6 por 100.000. [60] Entre todos los tipos de SCA, SCA1 se encuentra entre los más comunes y la porción representada por SCA1 varía entre regiones geográficas, con porcentajes tan altos como 40% de todos los diagnósticos de SCA en poblaciones de Rusia y Sudáfrica siendo SCA1. En los Estados Unidos, SCA1 representa el 6% de los diagnósticos de SCA. [61] En general, SCA1 representa del 6 al 27% de todos los casos de ataxias dominantes. [34] : 6 Debido a su aparición tardía, que a menudo aparece después de la edad reproductiva, SCA1 ejerce una baja intensidad de selección , con una clasificación de 0,19 en el índice de Crow , pero la intensidad puede variar con el tiempo dentro de una población o familia, ya que la anticipación aumenta el número de CAG repite. Una de las implicaciones de esto es que es poco probable que SCA1 desaparezca de una población solo por selección natural. [58]
La prevalencia de cada tipo de SCA varía con la región geográfica y el origen étnico, posiblemente debido a los efectos del fundador y los patrones históricos de migración. [62] Las regiones de alta prevalencia incluyen el centro de Polonia , donde el 68% de los trastornos cerebelosos autosómicos dominantes son SCA1; [63] comunidades de Tamil Nadu , donde hasta el 7,2% de la población tiene SCA1 en algunas aldeas pequeñas; [64] la región de Tohoku en la parte norte de la isla de Honshu , con 24,8% de los casos SCA1; [65] y entre las poblaciones de Yakut en el este de Siberia , con una prevalencia de 46 por 100.000 en las poblaciones rurales. [58]
Historia
La ataxia como síntoma fue descrita por primera vez por el neurólogo francés Duchenne de Boulogne en un sujeto con tabes dorsal . [66] A finales del siglo XIX y principios del XX, se estaba realizando una extensa investigación sobre la caracterización, la causa y el diagnóstico de las ataxias cerebelosas hereditarias con el trabajo de varios neurólogos prominentes, incluidos Jean-Martin Charcot , Pierre Marie , Nikolaus Friedreich , Adolph Strümpell , y otros. Marie describió una serie de casos de enfermedad hereditaria de inicio en el adulto que pensó que eran clínicamente distintos de la ataxia de Friedreich , la paraplejía espástica y otros tipos conocidos de ataxia, llamando al síndrome ataxia cerebelosa hereditaria, aunque se conoció como ataxia de Marie. [67]
Si bien los patrones hereditarios eran claramente distintos, hubo un debate en curso hasta bien entrada la década de 1940 sobre si la ataxia de Marie era realmente distinta de la ataxia de Freidreich y la paraplejía de Strümpell y si estas categorías representaban una sola enfermedad o muchas. Esto se debió a la naturaleza heterogénea de las ataxias hereditarias, la similitud de los síntomas y la falta de mecanismos bioquímicos entendidos. [68] Una mayor frustración con la ambigüedad de los términos introducidos por Marie y Friedreich resultó en la creación de otros sistemas para clasificar las ataxias. Gordon Morgan Holmes y Godwin Greenfield desarrollaron cada uno sistemas de categorización de ataxias, dando lugar a categorías llamadas atrofia olivopontocerebelosa [69] y degradación espinocerebelosa, aunque se logró poco consenso entre los sistemas y muchos términos se usan indistintamente. [66]
En la era de la depresión en los Estados Unidos , la familia Schut en Minnesota era una familia conocida por tener ataxia hereditaria. Varios miembros de la familia participaron activamente en la investigación y la familia consintió en realizar exámenes post mortem de los cerebros de varios parientes fallecidos. Se descubrió que la enfermedad de la familia Schut tiene un patrón de herencia autosómico dominante y afecta al tracto espinocerebeloso. En 1945, John Schut recibió educación médica gratuita por su servicio con el ejército de los Estados Unidos durante la Segunda Guerra Mundial y comenzó sus propios esfuerzos en la investigación de la ataxia hereditaria. [70] : 90–91 Schut desarrolló ataxia como muchos de sus parientes. En 1957, cuando la ataxia de Schut progresó hasta un punto en el que no pudo continuar trabajando en la práctica médica habitual, fundó la Fundación Nacional de Ataxia con un espacio de laboratorio donado por el Hospital Glenwood Hills en Minneapolis. [70] : 131
El sobrino de John Schut, Lawerence Schut, también se convirtió en investigador de ataxia y contribuyó a localizar un gen de ataxia espinocerebelosa en el complejo de antígeno leucocitario humano en el cromosoma 6. [71] El éxito en la vinculación de una de estas clases de enfermedades a un locus mostró que la clasificación Los sistemas en uso no pudieron distinguir entre enfermedades con muchas causas diferentes. Muchos trastornos atáxicos que históricamente se identificaron como ataxia de Marie, atrofia olivopontocerebelosa u otros nombres ahora se reclasificaron como tipos de ataxia espinocerebelosa, cada tipo numerado en orden según se encontró un nuevo locus. [72] En 1993, se identificó el gen y una mutación que causaba la ataxia espinocerebelosa tipo 1. Fue el primer defecto genético encontrado que se sabe que causa un trastorno atáxico. [73]
Direcciones de investigación
El tratamiento y la mitigación de los trastornos neurodegenerativos es de particular interés para los investigadores, y se están investigando varias opciones potenciales para SCA1. Como la patología de SCA1 es compleja, existen varios enfoques posibles de tratamiento, que incluyen la eliminación de las proteínas de ataxina 1 expandidas, la reducción de la toxicidad de las proteínas de ataxina 1 expandidas, la supresión de la producción de ataxina 1, múltiples terapias génicas y el reemplazo de las células cerebrales perdidas. [74] [75] [16] Debido a que muchos SCA, incluido el SCA1, son enfermedades poliglutamínicas y operan mediante mecanismos similares a la enfermedad de Huntington, también se están investigando para los SCA muchos tratamientos prometedores para la enfermedad de Huntington. [62]
Regulación descendente y silenciamiento de genes
Debido a que las ataxias espinocerebelosas a menudo están relacionadas con una mutación en un solo gen, modificar la forma en que se expresa el gen puede modificar el fenotipo . Existen varios enfoques para modificar la expresión de proteínas mutantes, incluidas las técnicas que detienen completamente la expresión, conocidas como silenciamiento génico . En SCA1, la patogénesis requiere la expresión constante del gen ATXN1 mutante , y se ha demostrado que el silenciamiento detiene la progresión de la enfermedad, elimina las inclusiones y agregados nucleares y conduce a la recuperación parcial de las funciones motoras en modelos de roedores con expresión condicional del gen. La expresión condicional de ATXN1 en modelos de ratones difiere de cómo se silenciaría terapéuticamente el gen, pero los resultados indican que los métodos terapéuticos de silenciamiento génico pueden ser viables para el tratamiento y manejo de SCA1. [76] El proceso que convierte la información codificada en el ADN en proteínas requiere dos pasos: transcripción, en la que el ADN se usa para generar una hebra de ARN complementaria mediante la ARN polimerasa, y traducción, en la que el ARN se usa para producir una proteína mediante los ribosomas. La interrupción de cualquiera de los pasos puede ralentizar o prevenir la expresión de un gen mutante.
La ataxina 1 participa en varias vías de señalización y su expresión está controlada por vías de señalización. Se ha demostrado que la vía MAPK / ERK activa la expresión de la ataxina 1, y MSK1 también fosforila la ataxina 1, controlando su localización y degradación. Los inhibidores de proteínas clave en esta vía pueden usarse en terapia de combinación para disminuir potencialmente la expresión y disminuir las concentraciones en estado estacionario de ataxina 1. [77]
Una técnica para interrumpir la traducción, la terapia con oligonucleótidos antisentido , que utiliza hebras simples de ARN complementarias a la diana para evitar que la diana se una a un ribosoma y desencadene la degradación de la diana, ya ha comenzado los ensayos clínicos en otros trastornos neurodegenerativos con muchas formas de administración diferentes. mecanismos. [78] Una técnica similar es la interferencia de ARN o ARNi. En lugar de cadenas complementarias de ARN "antisentido", el ARNi utiliza segmentos de ARN bicatenarios muy pequeños llamados ARN de interferencia pequeños que desencadenan la degradación del objetivo antes de que pueda traducirse. Se ha demostrado que los estudios que utilizan agentes de ARNi administrados por virus adenoasociados (AAV) detienen la progresión de la enfermedad y conducen a una cierta recuperación de la función con el tratamiento aplicado sólo a los núcleos cerebelosos profundos en ratones [79] y macacos rhesus . [80] Ambas técnicas son difíciles de aplicar a las enfermedades por poliglutamina porque dirigirse al tracto de poliglutamina puede causar que los genes normales también se regulen a la baja. SCA1 también ha demostrado ser difícil de apuntar de manera confiable con polimorfismos de un solo nucleótido que limitan el número de formas en que el ARNi y las técnicas de terapia antisentido pueden diseñarse para tratar SCA1. [81]
Reducir la toxicidad y aumentar la supervivencia celular.
Debido a las numerosas interacciones que tiene la ataxina-1 con otras proteínas, las técnicas para reducir la toxicidad de la proteína ataxina-1 mutante a menudo cambian la expresión de proteínas relacionadas. Por ejemplo, el tipo ataxina-1 tiene muchos dominios comunes con ataxina-1 y la sobreexpresión de tipo ataxina-1 compite con ataxina-1 y previene su integración en otros complejos, reduciendo la toxicidad. [82] Este efecto se replicó en modelos de ratones que usaban AAV, y demostró ser tan eficaz como las técnicas de ARNi para ralentizar la progresión de los síntomas. [83] De manera similar, el fármaco baclofeno , que se utiliza para ayudar a reducir la espasticidad en personas con esclerosis múltiple y enfermedades relacionadas, funciona como un agonista de los receptores de tipo B del ácido γ-aminobutírico (GABA B R). Esta vía crosstalks con la vía de mGluR1, que interactúa con la ataxina 1 de proteínas y proteínas responsables de la localización y la degradación de la ataxina 1, sugiriendo que el baclofeno pueden ser un tratamiento viable para el tratamiento de SCA 1. [84]
Las chaperonas moleculares son proteínas introducidas que pueden tener interacciones con la proteína mutante que reducen la toxicidad por varios mecanismos. Los estudios en modelos de ratones y modelos de Drosophila han demostrado que las proteínas de choque térmico 40 y 70 pueden reducir la toxicidad de las proteínas de ataxina 1 expandidas y la progresión lenta de SCA1. [dieciséis]
Si bien actualmente no existe un método conocido para promover exclusivamente las contracciones de poliglutamina in vivo, las técnicas que utilizan nucleasas programables han demostrado ser prometedoras para provocar estos cambios in vitro. Las nucleasas programables son proteínas que pueden romper cadenas de ADN cerca de secuencias que los científicos pueden especificar antes de su uso. Esto incluye CRISPR / Cas9 , que usa una proteína que se encuentra en las bacterias y una cadena guía de ARN, y nucleasas con dedos de zinc , que usan proteínas diseñadas con dominios especiales de unión al ADN recurrentes para guiar una nucleasa adherida. Un estudio informa que tanto las nucleasas CRISPR como las de dedos de zinc que se basan en roturas de doble hebra desencadenan contracciones y expansiones con una frecuencia casi igual, mientras que CRISPR utiliza una variación mutante de Cas9, Cas9 D10A o Cas9 nickase , que solo causa roturas de hebra única, principalmente produce contracciones . [85]
En ratones, las alteraciones mitocondriales contribuyen a la progresión de SCA1. [86] Las alteraciones prominentes en las proteínas mitocondriales de las células de Purkinje coinciden con la fase sintomática de la enfermedad. Las células de Purkinje en ratones SCA1 también sufren alteraciones dependientes de la edad en la morfología mitocondrial. Además, las células de Purkinje de ratones SCA1 tienen complejos de transporte de electrones deteriorados y una actividad de ATPasa disminuida . Los ratones SCA1 experimentan un mayor estrés oxidativo y un mayor daño oxidativo del ADN . [86] Se descubrió que el antioxidante MitoQ dirigido a las mitocondrias ralentiza la aparición de neuropatologías vinculadas a SCA1 , como la falta de coordinación motora . MitoQ también previno el daño del ADN inducido por estrés oxidativo y la pérdida de células de Purkinje. [86]
Terapias de reemplazo celular
Una opción de tratamiento que se está investigando es la terapia con células madre , que intenta reemplazar el tejido muerto trasplantando células madre en la región afectada y estimulándolas para que se diferencien en los tipos celulares deseados o permitiéndoles estimular los mecanismos regenerativos endógenos. Estas técnicas son de interés para los investigadores como posible tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, pero actualmente tienen un éxito limitado en modelos animales y en estudios de cultivos celulares in vitro. [16] La capacidad de las células injertadas para integrarse en el tejido deseado y adaptarse a las patologías únicas de diferentes trastornos neurodegenerativos puede ser una limitación severa en el desarrollo de tratamientos basados en células madre. Además, los tejidos del cerebro a menudo dependen de intrincados y complicados arreglos de neuronas; Las regiones del cerebro que no requieren precisión en estos patrones para funcionar, como el cuerpo estriado afectado por la enfermedad de Parkinson que usa señalización paracrina , tienden a tener mejores resultados en terapias con células madre que los sistemas que requieren precisión, como el cerebelo y la protuberancia. [33] Las terapias con células madre pueden ser especialmente difíciles para reemplazar la pérdida de neuronas de Purkinje, ya que las células granulares no afectadas pueden evitar que los axones lleguen a los núcleos cerebelosos profundos con los que interactúan las células de Purkinje. A pesar de estas dificultades, se ha demostrado que las células precursoras neurales injertadas son viables y migran con éxito a la ubicación deseada en modelos de ratones transgénicos SCA1 y se ha demostrado que las células madre mesenquimales mitigan la pérdida de ratones SCA1 de arborización dendrítica. [87] Se han encontrado resultados positivos en modelos de ratones que utilizan tanto células madre del neuroectodermo fetal como células madre adultas de los ventrículos laterales y la circunvolución dentada . [17] : 177–188 El uso de células madre recolectadas en terapias con células madre requiere inmunosupresión para evitar que el huésped rechace los trasplantes; la creación de células madre pluripotentes inducidas a partir de las propias células del huésped mitigaría este riesgo y se ha sometido a algunas pruebas en otras enfermedades neurodegenerativas. [17] : 177–188
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