Las tioesterasas de acil-proteína son enzimas que escinden las modificaciones lipídicas de las proteínas, ubicadas en el átomo de azufre de los residuos de cisteína unidos mediante un enlace tioéster . [1] Las tioesterasas de acil-proteína son parte de la superfamilia de proteínas α / β hidrolasa y tienen una tríada catalítica conservada . [2] Por esa razón, las tioesterasas de acil-proteína también pueden hidrolizar enlaces éster unidos por oxígeno .
![]() Estructura cristalina de APT1 humano, código PDB 1fj2 . Las hélices alfa están en rojo, las hebras beta en oro, los residuos del sitio catalítico en negro. Los 2 monómeros diferentes del dímero están sombreados en verde y marrón. | ||||||||
Identificadores | ||||||||
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Símbolo | Tioesterasas de acil-proteína (APT) | |||||||
Pfam | PF02230 | |||||||
InterPro | IPR029058 | |||||||
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Función
Las tioesterasas de acil-proteína están involucradas en la despalmitoilación de proteínas, lo que significa que escinden las modificaciones de palmitoilo en los residuos de cisteína de las proteínas. Los objetivos celulares incluyen proteínas G-alfa triméricas , [3] canales iónicos [4] y GAP-43 . [5] Además, las tioesterasas de acil-proteína humana 1 y 2 se han identificado como componentes principales en el control del ciclo de palmitoilación del oncogén Ras . [6] [7] La despalmitoilación de Ras por las tioesterasas de acil-proteína reduce potencialmente la afinidad de Ras por las endomembranas , lo que permite que se palmitoila nuevamente en el aparato de Golgi y se dirija a la membrana plasmática . Por lo tanto, se cree que las tioesterasas de acil-proteína corrigen la posible mala localización de Ras.
Enzimas conocidas
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Las tioesterasas de acil-proteína humana actualmente totalmente validadas son APT1 [8] y APT2 [9], que comparten un 66% de homología de secuencia . [10] Además, se ha informado de un puñado de supuestas tioesterasas de acil-proteína, incluida la familia de enzimas ABHD17 . [11] [12] En el lisosoma, el PPT1 de la familia de las tioesterasas de la proteína palmitoil tiene una actividad enzimática similar a la de las tioesterasas de acil-proteína.
Estructura
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/8/82/APT_tunnel.png/176px-APT_tunnel.png)
Las tioesterasas de acil-proteína presentan 3 componentes estructurales principales que determinan la función de la proteína y el procesamiento del sustrato : 1. Una tríada catalítica clásica conservada para romper los enlaces éster y tioéster ; [2] 2. Un túnel de sustrato hidrofóbico largo para acomodar el resto de palmitoilo, como se identifica en las estructuras cristalinas de la tioesterasa de acil-proteína humana 1, [2] tioesterasa de acil-proteína humana 2 [13] y la tioesterasa de acil-proteína de Zea mays 2 ; [14] 3. Un lazo en la tapa que cubre el sitio catalítico , es muy flexible y es un factor principal que determina la tasa de liberación del producto de la enzima . [14]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/d/d6/APT_mechanism_and_product_release.png/342px-APT_mechanism_and_product_release.png)
Inhibición
La participación en el control de la localización del oncogén Ras ha hecho que las tioesterasas de acilproteínas sean posibles dianas de fármacos contra el cáncer . [15] Se cree que la inhibición de las tioesterasas de acil-proteína aumenta la localización errónea de Ras en las membranas celulares , lo que eventualmente conduce a un colapso del ciclo de Ras. Los inhibidores de las tioesterasas de acil-proteína se han dirigido específicamente al túnel del sustrato hidrofóbico, [16] [13] el sitio catalítico serina [17] o ambos. [18]
Investigar
Los enfoques actuales para estudiar la actividad biológica de las tioesterasas de acil-proteína incluyen proteómica , monitoreo del tráfico de sustratos fluorescentes microinyectados , [19] [7] el uso de miméticos de sustrato permeables a las células, [20] y herramientas químicas fluorescentes de moléculas pequeñas permeables a las células. [21] [22] [23] [24]
Referencias
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