La proteína de señalización agutí es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen ASIP . [4] [5] Es responsable de la distribución del pigmento de melanina en los mamíferos. [6] [7] Agouti interactúa con el receptor de melanocortina 1 para determinar si el melanocito (célula pigmentaria) produce feomelanina (un pigmento rojo a amarillo) o eumelanina (un pigmento marrón a negro). [8] Esta interacción es responsable de hacer distintas bandas claras y oscuras en los pelos de animales como el agutí., por lo que el gen lleva el nombre. En otras especies como los caballos , la señalización del agutí es responsable de determinar qué partes del cuerpo serán rojas o negras. Los ratones con agutí de tipo salvaje serán grises , con cada pelo en parte amarillo y en parte negro. Las mutaciones de pérdida de función en ratones y otras especies causan coloración del pelaje negro, mientras que las mutaciones que causan expresión en todo el cuerpo en ratones causan pelaje amarillo y obesidad. [9]
UN SORBO | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | ASIP , AGSW, AGTI, AGTIL, ASP, SHEP9, proteína de señalización agutí | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 600201 MGI : 87853 HomoloGene : 1264 GeneCards : ASIP | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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RefSeq (proteína) |
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Ubicación (UCSC) | 20: 34,19 - 34,27 Mb | n / A | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [2] | [3] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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La proteína de señalización agutí (ASIP) es un antagonista competitivo con la hormona estimulante de melanocitos alfa (α-MSH) para unirse a las proteínas del receptor de melanocortina 1 (MC1R) . La activación por α-MSH provoca la producción de la eumelanina más oscura, mientras que la activación por ASIP provoca la producción de la feomelanina más roja. [10] Esto significa que donde y mientras se expresa el agutí , la parte del cabello que está creciendo saldrá amarilla en lugar de negra.
Función
En ratones, el gen agutí codifica una molécula de señalización paracrina que hace que los melanocitos del folículo piloso sinteticen el pigmento amarillo feomelanina en lugar del pigmento negro o marrón eumelanina . Los efectos pleiotrópicos de la expresión constitutiva del gen del ratón incluyen obesidad de inicio en la edad adulta , mayor susceptibilidad a tumores e infertilidad prematura. Este gen es muy similar al gen del ratón y codifica una proteína secretada que puede (1) afectar la calidad de la pigmentación del cabello , (2) actuar como un agonista inverso de la hormona estimulante de los melanocitos alfa , (3) desempeñar un papel en neuroendocrino aspectos de la acción de la melanocortina , y (4) tienen un papel funcional en la regulación del metabolismo de los lípidos en los adipocitos . [11]
En ratones, el alelo agutí de tipo salvaje (A) presenta un fenotipo gris, sin embargo, se han identificado muchas variantes alélicas mediante análisis genéticos, que dan como resultado una amplia gama de fenotipos distintos del típico pelaje gris. [12] Las variantes alélicas más ampliamente estudiadas son la mutación amarilla letal (A y ) y la mutación amarilla viable (A vy ) que son causadas por la expresión ectópica de agutí . [12] Estas mutaciones también están asociadas con el síndrome de obesidad amarilla que se caracteriza por obesidad de inicio temprano , hiperinsulinemia y tumorigénesis . [12] [13] El locus del gen agutí murino se encuentra en el cromosoma 2 y codifica una proteína de 131 aminoácidos. Esta proteína señala la distribución de los pigmentos de melanina en los melanocitos epiteliales ubicados en la base de los folículos pilosos, siendo la expresión más sensible en el vello ventral que en el dorsal. [14] [15] Agouti no se secreta directamente en el melanocito, ya que actúa como factor paracrino en las células de la papilas dérmicas para inhibir la liberación de melanocortina . [16] La melanocortina actúa sobre los melanocitos foliculares para aumentar la producción de eumelanina , un pigmento de melanina responsable del cabello castaño y negro. Cuando se expresa agutí , domina la producción de feomelanina , un pigmento de melanina que produce cabello de color amarillo o rojo. [17]
Estructura
El péptido de señalización Agouti adopta un motivo de nudo de cistina inhibidor . [18] Junto con el péptido homólogo relacionado con Agouti , estas son las únicas proteínas de mamíferos conocidas que adoptan este pliegue. El péptido consta de 131 aminoácidos. [19]
Mutaciones
La mutación amarilla letal (A y ) fue la primera mutación embrionaria que se caracterizó en ratones, ya que los ratones amarillos letales homocigotos (A y / A y ) mueren temprano en el desarrollo, debido a un error en la diferenciación del trofectodermo . [14] Los homocigotos amarillos letales son raros en la actualidad, mientras que los heterocigotos amarillos letales y amarillos viables (A y / ay A vy / a) siguen siendo más comunes. En los ratones de tipo salvaje, el agutí solo se expresa en la piel durante el crecimiento del cabello, pero estas mutaciones amarillas dominantes hacen que se exprese también en otros tejidos . [9] Esta expresión ectópica del gen agouti se asocia con el síndrome de obesidad amarilla , caracterizado por obesidad de inicio temprano , hiperinsulinemia y tumorigénesis . [14]
La mutación letal amarilla (A y ) se debe a una deleción aguas arriba en el sitio de inicio de la transcripción agutí . Esta deleción hace que se pierda la secuencia genómica de agouti , excepto el promotor y el primer exón no codificante de Raly , un gen expresado de forma ubicua en mamíferos. [15] Los exones codificantes de agouti se colocan bajo el control del promotor Raly , iniciando la expresión ubicua de agouti , aumentando la producción de feomelanina sobre eumelanina y dando como resultado el desarrollo de un fenotipo amarillo. [20]
La mutación amarilla viable (A vy ) se debe a un cambio en la longitud del ARNm de agouti , ya que el gen expresado se vuelve más largo que la longitud normal del gen de agouti. Esto se debe a la inserción de un único retrotransposón de partícula A intracisternal (IAP) aguas arriba del sitio de inicio de la transcripción agutí . [21] En el extremo proximal del gen, un promotor desconocido hace que el agutí se active constitucionalmente y que los individuos presenten fenotipos compatibles con la mutación amarilla letal . Aunque se desconoce el mecanismo de activación del promotor que controla la mutación amarilla viable , la intensidad del color del pelaje se ha correlacionado con el grado de metilación del gen , que está determinado por la dieta materna y la exposición ambiental. [21] Como el agouti en sí mismo inhibe los receptores de melanocortina responsables de la producción de eumelanina, el fenotipo amarillo se exacerba tanto en las mutaciones amarillas letales como en las viables a medida que aumenta la expresión del gen agouti . Agouti es único porque aunque es un alelo recesivo, los heterocigotos aparecerán amarillos, no el marrón o negro dominante. [22]
Los heterocigotos amarillos viables (A vy / a) y amarillos letales (A y / a) han acortado la esperanza de vida y han aumentado los riesgos de desarrollar obesidad de inicio temprano, diabetes mellitus tipo II y diversos tumores. [16] [23] El mayor riesgo de desarrollar obesidad se debe a la desregulación del apetito, ya que agutí agoniza la proteína relacionada con agutí (AGRP), responsable de la estimulación del apetito a través de neuronas orexigénicas NPY / AGRP hipotalámicas. [21] Agouti también promueve la obesidad al antagonizar la hormona estimulante de melanocitos (MSH) en el receptor de melanocortina (MC4R), ya que MC4R es responsable de regular la ingesta de alimentos inhibiendo las señales de apetito. [24] El aumento del apetito está asociado a alteraciones en el metabolismo de los nutrientes debido a las acciones paracrinas del agutí sobre el tejido adiposo, aumentando los niveles de lipogénesis hepática , disminuyendo los niveles de lipólisis y aumentando la hipertrofia de los adipocitos. [25] Esto aumenta la masa corporal y conduce a dificultades con la pérdida de peso a medida que las vías metabólicas se desregulan. La hiperinsulinemia es causada por mutaciones en agutí , ya que la proteína agutí funciona de manera dependiente del calcio para aumentar la secreción de insulina en las células beta pancreáticas, aumentando los riesgos de resistencia a la insulina . [26] El aumento de la formación de tumores se debe al aumento de las tasas mitóticas de agutí , que se localizan en los tejidos epiteliales y mesenquimales. [20]
Intervención dietética y metilación
El funcionamiento correcto del agutí requiere la metilación del ADN. La metilación se produce en seis secuencias ricas en guanina-citosina (GC) en la repetición terminal larga 5 'del elemento IAP en la mutación amarilla viable . [23] La metilación en un gen hace que el gen no se exprese porque provocará la desactivación del promotor . En el útero, la dieta de la madre puede provocar metilación o desmetilación. Cuando esta área no está metilada, se produce una expresión ectópica de agutí y se muestran fenotipos amarillos porque la feomelanina se expresa en lugar de la eumelanina. Cuando la región está metilada, el agutí se expresa normalmente y aparecen los fenotipos gris y marrón (eumelanina). El estado epigenético del elemento IAP está determinado por el nivel de metilación, ya que los individuos muestran una amplia gama de fenotipos en función de su grado de metilación del ADN. [23] El aumento de la metilación se correlaciona con el aumento de la expresión del gen agutí normal . Los niveles bajos de metilación pueden inducir la impronta genética que da como resultado que la descendencia muestre fenotipos consistentes a sus padres, ya que la expresión ectópica de agutí se hereda a través de mecanismos no genómicos. [21] [27]
La metilación del ADN se determina en el útero por la nutrición materna y la exposición ambiental. [23] El metilo se sintetiza de novo, pero se obtiene a través de la dieta mediante el ácido fólico, la metionina, la betaína y la colina, ya que estos nutrientes se incorporan a una vía metabólica constante para la síntesis de metilo. [28] Se requiere una cantidad adecuada de zinc y vitamina B12 para la síntesis de metilo, ya que actúan como cofactores para transferir grupos metilo. [5]
Cuando se dispone de metilo inadecuado durante el desarrollo embrionario temprano, no puede ocurrir la metilación del ADN, lo que aumenta la expresión ectópica de agutí y da como resultado la presentación de los fenotipos amarillo letal y amarillo viable que persisten hasta la edad adulta. Esto conduce al desarrollo del síndrome de obesidad amarilla , que altera el desarrollo normal y aumenta la susceptibilidad al desarrollo de enfermedades crónicas. Asegurar que las dietas maternas sean ricas en equivalentes de metilo es una medida preventiva clave para reducir la expresión ectópica de agutí en la descendencia. La intervención de la dieta a través de la suplementación con metilo reduce la impronta en el locus agutí , ya que un mayor consumo de metilo hace que el elemento IAP se meta completamente y se reduzca la expresión ectópica del agutí . [29] Esto reduce la proporción de descendientes que presentan el fenotipo amarillo y aumenta el número de descendientes que se asemejan a ratones de tipo salvaje agutí con pelaje gris. [21] Dos ratones genéticamente idénticos podrían verse fenotípicamente muy diferentes debido a las dietas de las madres mientras los ratones estaban en el útero. Si los ratones tienen el gen agouti, se puede expresar debido a que la madre ingiere una dieta típica y la descendencia tendrá un pelaje amarillo. Si la misma madre hubiera comido una dieta rica en metilo complementada con zinc, vitamina B12 y ácido fólico, entonces el gen agouti de la descendencia probablemente se metilaría, no se expresaría y el color del pelaje sería marrón. En los ratones, el color del pelaje amarillo también se asocia con problemas de salud en los ratones, como la obesidad y la diabetes. [30]
Homólogo humano
Agouti signaling protein (ASP) is the human homologue of murine agouti. It is encoded by the human agouti gene on chromosome 20 and is a protein consisting of 132 amino acids. It is expressed much more broadly than murine agouti and is found in adipose tissue, pancreas, testes, and ovaries, whereas murine agouti is solely expressed in melanocytes.[5] ASP has 85% similarity to the murine form of agouti.[31] As ectopic expression of murine agouti leads to the development of the yellow obese syndrome, this is expected to be consistent in humans.[31] The yellow obese syndrome increases the development of many chronic diseases, including obesity, type II diabetes mellitus and tumorigenesis.[12]
ASP has similar pharmacological activation to murine agouti, as melanocortin receptors are inhibited through competitive antagonism.[32] Inhibition of melanocortin by ASP can also be through non-competitive methods, broadening its range of effects.[20] The function of ASP differs to murine agouti. ASP effects the quality of hair pigmentation whereas murine agouti controls the distribution of pigments that determine coat color.[21] ASP has neuroendocrine functions consistent with murine agouti, as it agonizes via AgRP neurons in the hypothalamus and antagonizes MSH at MC4Rs which reduce satiety signals. AgRP acts as an appetite stimulator and increases appetite while decreasing metabolism. Because of these mechanisms, AgRP may be linked to increased body mass and obesity in both humans and mice.[33] Over-expression of AgRP has been linked to obesity in males, while certain polymorphisms of AgRP have been linked to eating disorders like anorexia nervosa.[34][35] The mechanism underlying hyperinsulinemia in humans is consistent with murine agouti, as insulin secretion is heightened through calcium sensitive signaling in pancreatic beta cells.[5] The mechanism for ASP induced tumorigenesis remains unknown in humans.[5]
Ver también
- Agouti coloration genetics
- Agouti-related peptide
- Genomic imprinting
- Methylation
- Epigenetics
Referencias
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enlaces externos
- agouti+protein at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
This article incorporates text from the United States National Library of Medicine, which is in the public domain.