El síndrome de Aicardi-Goutières ( AGS ), que es completamente distinto del síndrome de Aicardi de nombre similar , es un trastorno inflamatorio infrecuente, generalmente de aparición temprana, que afecta más típicamente al cerebro y la piel ( trastorno del desarrollo neurológico ). [1] [2] La mayoría de las personas afectadas experimentan problemas físicos e intelectuales importantes, aunque no siempre es así. Las características clínicas de AGS pueden imitar las de una infección adquirida en el útero , y algunas características de la afección también se superponen con la enfermedad autoinmune lupus eritematoso sistémico (LES). [3] [4] [5]Tras una descripción original de ocho casos en 1984, [1] la afección se denominó por primera vez 'síndrome de Aicardi-Goutières' (AGS) en 1992, [6] y la primera reunión internacional sobre AGS se celebró en Pavía, Italia, en 2001. [7]
Síndrome de Aicardi-Goutières | |
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Especialidad | Neurología , genética médica |
AGS puede ocurrir debido a mutaciones en cualquiera de varios genes diferentes , de los cuales siete se han identificado hasta la fecha, a saber: TREX1 , [8] RNASEH2A , RNASEH2B , RNASEH2C (que juntos codifican el complejo enzimático Ribonucleasa H 2 ), [ 9] SAMHD1 , [10] ADAR 1, [11] e IFIH1 (codificación de MDA5 ). [12] Esta enfermedad neurológica se presenta en todas las poblaciones del mundo, aunque es casi seguro que no esté diagnosticada correctamente. Hasta la fecha (2014) se conocen al menos 400 casos de AGS.
Signos y síntomas
La descripción inicial de AGS sugirió que la enfermedad siempre fue grave y se asoció con un deterioro neurológico incesante, lo que resultó en la muerte en la infancia. [1] A medida que se han identificado más casos, se ha hecho evidente que este no es necesariamente el caso, y ahora se considera que muchos pacientes demuestran un cuadro clínico aparentemente estable, vivo en su cuarta década. [13] Además, los individuos raros con mutaciones patogénicas en los genes relacionados con AGS pueden verse mínimamente afectados (quizás solo con sabañones ) y están en la educación general, e incluso los hermanos afectados dentro de una familia pueden mostrar marcadas diferencias de gravedad. [14] [15] [16]
En aproximadamente el diez por ciento de los casos, AGS se presenta en el nacimiento o poco después (es decir, en el período neonatal). Esta forma de presentación de la enfermedad se caracteriza por microcefalia, convulsiones neonatales, mala alimentación, nerviosismo, calcificaciones cerebrales (acumulación de depósitos de calcio en el cerebro), anomalías de la sustancia blanca y atrofia cerebral ; lo que indica que el proceso de la enfermedad se activó antes del nacimiento, es decir, en el útero . [13] Estos bebés pueden tener hepatoesplenomegalia y trombocitopenia , muy parecidos a los casos de infección viral transplacentaria. Aproximadamente un tercio de estos casos de presentación temprana, con mayor frecuencia en asociación con mutaciones en TREX1 , mueren en la primera infancia. [ cita requerida ]
De lo contrario, la mayoría de los casos de AGS se presentan en la primera infancia, a veces después de un período de desarrollo aparentemente normal. [13] Durante los primeros meses después del nacimiento, estos niños desarrollan características de encefalopatía con irritabilidad, llanto persistente, dificultades para alimentarse, fiebre intermitente (sin infección obvia) y neurología anormal con tono alterado, distonía, una respuesta de sobresalto exagerada , ya veces convulsiones. [13] El glaucoma puede estar presente al nacer o desarrollarse más tarde. [17] Muchos niños conservan una visión aparentemente normal, aunque un número significativo tiene ceguera cortical . La audición es casi invariablemente normal. Con el tiempo, hasta el 40% de los pacientes desarrollan las denominadas lesiones de sabañones, más típicamente en los dedos de los pies y las manos y, en ocasiones, también en los oídos. [2] [13] Suelen empeorar en invierno.
Genética
AGS es una enfermedad genéticamente heterogénea resultante de mutaciones en cualquiera de los siete genes que codifican: una exonucleasa reparadora 3 ' con actividad preferencial en el ADN monocatenario ( TREX1 ); [8] cualquiera de los tres componentes del complejo de endonucleasa ribonucleasa H 2 que actúa sobre los ribonucleótidos en híbridos de ARN: ADN ( RNASEH2A , RNASEH2B , RNASEH2C ); [9] un dominio SAM y un dominio HD que contiene una proteína que funciona como desoxinucleósido trifosfato trifosfohidrolasa ( SAMHD1 ); [10] una enzima que cataliza la desaminación hidrolítica de adenosina a inosina en ARN bicatenario ( ADAR1 ); [11] y el receptor de ARN bicatenario citosólico ( MDA5 , también conocido como IFIH1 ). Se han descubierto mutaciones en el gen OCLN en el cromosoma 5q13.2, que se cree que causa una calcificación en forma de banda en el cerebro, en individuos afectados y se clasificaron como BLCPMG, que a menudo se asocian con AGS. [12] [19] En la mayoría de los casos, a excepción de IFIH1 y casos raros de enfermedad relacionada con TREX1 y ADAR1, estas mutaciones siguen un patrón de herencia autosómico recesivo (y por lo tanto los padres de un niño afectado enfrentan un riesgo de 1 en 4 de tener otro hijo afectado de manera similar en cada concepción). [ cita requerida ]
AGS se puede dividir en subtipos según el gen en el que se produce la mutación causal. [20] [21] Una encuesta de 374 pacientes con un diagnóstico de AGS informó que las mutaciones más frecuentes ocurrieron en RNASEH2B. [22]
Tipo | OMIM | Gene | Lugar | Frecuencia |
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AGS1 | 225750 | TREX1 | 3p21.31 | 23% (1% dominante) |
AGS2 | 610181 | RNASEH2B | 13q14.3 | 36% |
AGS3 | 610329 | RNASEH2C | 11q13.1 | 12% |
AGS4 | 610333 | RNASEH2A | 19p13.2 | 5% |
AGS5 | 612952 | SAMHD1 | 20q11.23 | 13% |
AGS6 | 615010 | ADAR | 1q21.3 | 7% (1% dominante) |
AGS7 | 615846 | IFIH1 | 2q24 | 3% (todos dominantes) |
Se ha encontrado que las mutaciones asociadas a AGS muestran una penetrancia incompleta en algunos casos, y los niños de la misma familia con las mismas mutaciones muestran resultados neurológicos y de desarrollo marcadamente diferentes. [22] Las características clínicas y el curso de la enfermedad varían un poco según el genotipo, con TREX1 asociado con un inicio probable en el útero y una alta tasa de mortalidad, [22] y mutaciones RNASEH2B asociadas con deficiencias neurológicas levemente más leves, [23] menor actividad del interferón y una vida útil más larga. [22]
Patología
La actividad del interferón de tipo I se describió originalmente hace más de 50 años como un factor soluble producido por células tratadas con virus inactivados que no se replican y que bloqueaban la infección posterior con virus vivos. [24] [25] Aunque la rápida inducción y amplificación del sistema de interferón de tipo I es altamente adaptativa en términos de erradicación del virus, la estimulación aberrante o el control no regulado del sistema podría conducir a una producción de interferón inapropiada o excesiva. [26]
Los estudios de las proteínas TREX1 relacionadas con AGS, el complejo RNasa H2, SAMHD1 y ADAR1, sugieren que una acumulación inapropiada de ácidos nucleicos autoderivados puede inducir la señalización del interferón tipo I. [27] [28] [29] Los hallazgos de mutaciones de IFIH1 en un contexto similar implican la detección aberrante de ácidos nucleicos como una causa de regulación positiva inmunitaria. [12]
¿Cuál es la fuente del ácido nucleico que induce la alteración inmunitaria en AGS? Curiosamente, se ha demostrado que TREX1 puede metabolizar el ADN del VIH-1 transcrito de forma inversa [30] y que el ADN monocatenario derivado de retroelementos endógenos se acumula en las células deficientes en Trex1; [29] sin embargo, recientemente se ha cuestionado la regulación positiva de retroelementos en células nulas para TREX1. [31] De manera similar, otro producto genético relacionado con AGS, SAMHD1, también presenta una fuerte potencia contra la actividad de múltiples retroelementos no LTR, que es independiente de la famosa actividad dNTPasa de SAMHD1. [32]
Diagnóstico
Laboratorio : cribado metabólico e infeccioso normal. Un aumento en el número de glóbulos blancos (particularmente linfocitos) en el LCR, [1] y altos niveles de actividad de interferón-alfa y neopterina en el LCR [33] [13] [34] son pistas importantes; sin embargo, estas características son no siempre presente. Más recientemente, se ha registrado una elevación persistente de los niveles de ARNm de las transcripciones génicas estimuladas por interferón en la sangre periférica de casi todos los casos de AGS con mutaciones en TREX1 , RNASEH2A , RNASEH2C , SAMHD1 , ADAR1 e IFIH1 , y en el 75% de los pacientes con mutaciones en RNASEH2B . [34] Estos resultados son independientes de la edad. Por tanto, esta firma de interferón parece ser un muy buen marcador de enfermedad. [ cita requerida ]
Neurorradiología : el espectro de características neurorradiológicas asociadas con AGS es amplio, [35] [36] pero se caracteriza más típicamente por lo siguiente:
- Calcificaciones cerebrales : las calcificaciones en la TC ( tomografía computarizada ) se ven como áreas de señal anormal, típicamente bilaterales y ubicadas en los ganglios basales, pero a veces también se extienden hacia la sustancia blanca. Las calcificaciones generalmente se detectan mejor mediante tomografías computarizadas (y pueden pasarse por alto completamente en la resonancia magnética sin secuencias de eco de gradiente ( imágenes de resonancia magnética )).
- Anomalías de la sustancia blanca : se encuentran en el 75-100% de los casos y se visualizan mejor en la resonancia magnética. Los cambios de señal pueden ser particularmente prominentes en las regiones frontales y temporales. Las anomalías de la sustancia blanca a veces incluyen degeneración quística.
- Atrofia cerebral : se observa con frecuencia.
Genética : mutaciones patogénicas en cualquiera de los siete genes que se sabe están involucrados en AGS. [ cita requerida ]
Tratamiento
Por el momento, no existen terapias dirigidas específicamente a la causa subyacente de AGS. Los tratamientos actuales abordan los síntomas, que pueden variar tanto en alcance como en gravedad. Muchos pacientes se benefician de la alimentación por sonda. Se pueden administrar medicamentos para ayudar con las convulsiones / epilepsia . El tratamiento de los sabañones sigue siendo problemático, pero en particular implica mantener calientes los pies y las manos. La fisioterapia, incluido el uso de férulas, puede ayudar a prevenir contracturas y, en ocasiones, se requiere cirugía. El Botox (toxina botulínica) a veces ha causado reacciones inmunes graves en algunos pacientes con AGS, y se debe considerar el alto riesgo de un posible daño cerebral adicional antes de administrar Botox. La terapia ocupacional puede ayudar con el desarrollo y el uso de tecnología (p. Ej., Dispositivos de asistencia para la comunicación) puede facilitar la comunicación. Los pacientes deben ser examinados periódicamente para detectar afecciones tratables, en particular glaucoma y problemas endocrinos (especialmente hipotiroidismo ). También se debe considerar el riesgo versus el beneficio de administrar vacunas, ya que algunos pacientes con AGS tienen altas respuestas inmunes o brotes que causan más daño cerebral debido a las vacunas, pero otros pacientes no tienen problemas con las vacunas; por otro lado, los pacientes con AGS han fallecido por enfermedades contra las que se pueden inmunizar, por lo que la familia debe considerar el riesgo frente al beneficio de cada vacuna frente al riesgo del virus real si optan por no vacunarse. A partir de 2017, se están llevando a cabo ensayos de medicamentos que pueden conducir a tratamientos con medicamentos para AGS. [ cita requerida ]
Historia
En 1984, Jean Aicardi y Francoise Goutières describieron a ocho niños de cinco familias que presentaban una encefalopatía grave de inicio temprano , que se caracterizaba por calcificación de los ganglios basales , anomalías de la sustancia blanca cerebral y atrofia cerebral difusa. [1] Se encontró un exceso de glóbulos blancos, principalmente linfocitos , en el líquido cefalorraquídeo (LCR), lo que indica una condición inflamatoria. Durante el primer año de vida, estos niños desarrollaron microcefalia , espasticidad y distonía . Algunos de los padres de los niños estaban relacionados genéticamente entre sí, y los niños eran hombres y mujeres, lo que sugería que la enfermedad se heredaba como un rasgo genético autosómico recesivo . [ cita requerida ]
En 1988, Pierre Lebon y sus colegas identificaron la característica adicional de niveles elevados de interferón-alfa en el LCR del paciente en ausencia de infección. [37] Esta observación apoyó la sugerencia de que AGS era una enfermedad inflamatoria, al igual que el hallazgo posterior de un aumento de los niveles del marcador inflamatorio neopterina en el LCR, [33] [13] y la demostración de que más del 90% de los individuos con una genética El diagnóstico de AGS, probado a cualquier edad, demuestra una regulación positiva de las transcripciones de genes inducidas por interferón , una denominada firma de interferón. [34]
Todos los casos de encefalitis Cree (una encefalopatía progresiva de inicio temprano en una comunidad de las Primeras Naciones Cree en Canadá), [38] [39] y muchos casos descritos previamente como síndrome pseudo- TORCH (toxoplasmosis, rubéola, citomegalovirus y virus del herpes simple) ), inicialmente considerados como trastornos separados, más tarde se descubrió que eran los mismos que los AGS (aunque existen otras causas de fenotipos de 'pseudo-TORCH' genéticamente distintos). [ cita requerida ]
Referencias
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enlaces externos
- 'Síndrome de Aicardi-Goutières', Yanick J Crow, GeneReviews® (Última actualización: 13 de marzo de 2014)
- Sitio web de NIMBL
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Recursos externos |
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