La reacción aldólica es un medio para formar enlaces carbono-carbono en química orgánica . [1] [2] [3] Descubierta independientemente por el químico ruso Alexander Borodin en 1869 [4] y por el químico francés Charles-Adolphe Wurtz en 1872, [5] [6] [7] la reacción combina dos compuestos carbonílicos ( los experimentos originales utilizaron aldehídos ) para formar un nuevo compuesto de β-hidroxicarbonilo. Estos productos se conocen como aldoles , del ald ehyde + alcoh ol, un motivo estructural visto en muchos de los productos. Las unidades estructurales de aldol se encuentran en muchas moléculas importantes, ya sean naturales o sintéticas. [8] [9] [10] Por ejemplo, la reacción aldólica se ha utilizado en la producción a gran escala del producto químico básico pentaeritritol [11] y en la síntesis del fármaco para enfermedades cardíacas Lipitor ( atorvastatina , sal de calcio). [12] [13]
La reacción aldólica une dos moléculas relativamente simples en una más compleja. Surge una mayor complejidad porque se forman hasta dos nuevos centros estereogénicos (en el carbono α y β del aducto aldólico, marcados con asteriscos en el siguiente esquema). La metodología moderna es capaz no sólo de permitir que las reacciones aldólicas se desarrollen con un alto rendimiento , sino también de controlar la configuración relativa y absoluta de estos estereocentros . [14] Esta capacidad de sintetizar selectivamente un estereoisómero particular es significativa porque los estereoisómeros pueden tener propiedades químicas y biológicas distintivas.
Por ejemplo, las unidades aldólicas estereogénicas son especialmente comunes en los policétidos , una clase de moléculas que se encuentran en los organismos biológicos . En la naturaleza, los policétidos son sintetizados por enzimas que efectúan condensaciones iterativas de Claisen . Los productos de 1,3-dicarbonilo de estas reacciones se pueden derivatizar de diversas formas para producir una amplia variedad de estructuras interesantes. A menudo, dicha derivatización implica la reducción de uno de los grupos carbonilo, produciendo la subunidad aldólica. Algunas de estas estructuras tienen potentes propiedades biológicas: el inmunosupresor FK506 , el agente antitumoral discodermolida o el agente antifúngico anfotericina B , por ejemplo. Aunque la síntesis de muchos de estos compuestos alguna vez se consideró casi imposible, la metodología aldólica ha permitido su síntesis eficiente en muchos casos. [15]
Una reacción de adición de aldol moderna típica , que se muestra arriba, podría implicar la adición nucleófila de un enolato de cetona a un aldehído . Una vez formado, el producto aldólico a veces puede perder una molécula de agua para formar un compuesto de carbonilo α, β-insaturado . Esto se llama condensación aldólica . Se puede emplear una variedad de nucleófilos en la reacción aldólica, incluidos los enoles , enolatos y enol éteres de cetonas, aldehídos y muchos otros compuestos carbonílicos . El electrofílicoEl compañero suele ser un aldehído o una cetona (existen muchas variaciones, como la reacción de Mannich ). Cuando el nucleófilo y el electrófilo son diferentes, la reacción se denomina reacción aldólica cruzada ; por el contrario, cuando el nucleófilo y el electrófilo son iguales, la reacción se denomina dimerización aldólica .
La reacción aldólica puede proceder por dos mecanismos distintos. Los compuestos de carbonilo, como los aldehídos y las cetonas, se pueden convertir en enoles o enoléteres. Estas especies, al ser nucleófilas en el carbono α , pueden atacar carbonilos protonados especialmente reactivos, como los aldehídos protonados. Este es el 'mecanismo enol'. Los compuestos de carbonilo, al ser ácidos de carbono , también se pueden desprotonar para formar enolatos, que son mucho más nucleófilos que los enoles o los enoléteres y pueden atacar directamente a los electrófilos. El electrófilo habitual es un aldehído, ya que las cetonas son mucho menos reactivas. Este es el 'mecanismo enolato'.