La anfotericina B es un medicamento antimicótico que se usa para las infecciones fúngicas graves y la leishmaniasis . [1] Las infecciones por hongos que se usa para tratar incluyen mucormicosis , aspergilosis , blastomicosis , candidiasis , coccidioidomicosis y criptococosis . [2] Para ciertas infecciones, se administra con flucitosina . [3] Por lo general, se administra mediante inyección en una vena . [2]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Fungizone, Mysteclin-F, AmBisome, otros |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a682643 |
Datos de licencia |
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Vías de administración | generalmente IV (solo infusión lenta) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 100% (IV) |
Metabolismo | riñón |
Vida media de eliminación | fase inicial: 24 horas, segunda fase: aprox. 15 días |
Excreción | 40% encontrado en la orina después de una excreción biliar acumulada durante varios días también es importante |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
NIAID ChemDB | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.014.311 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 47 H 73 N O 17 |
Masa molar | 924,091 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Punto de fusion | 170 ° C (338 ° F) |
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(verificar) |
Los efectos secundarios comunes incluyen una reacción con fiebre , escalofríos y dolores de cabeza poco después de la administración del medicamento, así como problemas renales . [2] Pueden aparecer síntomas alérgicos, incluida la anafilaxia . [2] Otros efectos secundarios graves incluyen niveles bajos de potasio en sangre e inflamación del corazón . [1] Parece ser relativamente seguro durante el embarazo . [2] Existe una formulación de lípidos que tiene un menor riesgo de efectos secundarios. [2] Es en el polieno clase de medicamentos y trabaja en parte al interferir con la membrana celular del hongo. [1] [2]
La anfotericina B se aisló de Streptomyces nodosus en 1955 en el Squibb For Medical Research Institute a partir de cultivos aislados del estreptomiceto obtenido del lecho del río Orinoco en esa región de Venezuela [4] y entró en uso médico en 1958. [5] [6 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud, los medicamentos más seguros y eficaces que se necesitan en un sistema de salud . [7] Está disponible como medicamento genérico . [2] El costo en el mundo en desarrollo de un curso de tratamiento a partir de 2010 es de entre 162 y 229 dólares EE.UU. [1]
Usos médicos
Antifúngico
Uno de los principales usos de la anfotericina B es el tratamiento de una amplia gama de infecciones fúngicas sistémicas . Debido a sus extensos efectos secundarios, a menudo se reserva para infecciones graves en pacientes críticamente enfermos o inmunodeprimidos . Se considera tratamiento de primera línea para invasivos mucormicosis infecciones, meningitis criptocócica , y ciertos Aspergillus y Candida infecciones. [8] [9] Ha sido un fármaco muy eficaz durante más de cincuenta años, en gran parte porque tiene una baja incidencia de resistencia a los fármacos en los patógenos que trata. Esto se debe a que la resistencia a la anfotericina B requiere sacrificios por parte del patógeno que lo hace susceptible al ambiente del huésped y demasiado débil para causar infección. [10]
Antiprotozoario
La anfotericina B se utiliza para infecciones por protozoos potencialmente mortales como la leishmaniasis visceral [11] y la meningoencefalitis amebiana primaria . [12]
Espectro de susceptibilidad
La siguiente tabla muestra la susceptibilidad a la anfotericina B para una selección de hongos de importancia médica.
Especies | Anfotericina B Punto de corte de MIC (mg / L) |
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Aspergillus fumigatus | 1 [13] |
Aspergillus terreus | Resistente [13] [14] |
Candida albicans | 1 [13] |
Candida krusei | 1 [13] |
Candida glabrata | 1 [13] |
Candida lusitaniae | Intrínsecamente resistente [14] |
Cryptococcus neoformans | 2 [15] |
Fusarium oxysporum | 2 [15] |
Formulaciones disponibles
Intravenoso
La anfotericina B sola es insoluble en solución salina normal a un pH de 7. Por lo tanto, se han ideado varias formulaciones para mejorar su biodisponibilidad intravenosa. [16] Las formulaciones a base de lípidos de anfotericina B no son más efectivas que las convencionales, aunque existe alguna evidencia de que las formulaciones a base de lípidos pueden ser mejor toleradas por los pacientes y pueden tener menos efectos adversos. [17]
Desoxicolato
La formulación original utiliza desoxicolato de sodio para mejorar la solubilidad. [14] El desoxicolato de anfotericina B (ABD) se administra por vía intravenosa . [18] Como formulación original de anfotericina, a menudo se la denomina anfotericina "convencional". [19]
Liposomal
Para mejorar la tolerabilidad de la anfotericina y reducir la toxicidad, se han desarrollado varias formulaciones de lípidos. [14] Se ha descubierto que las formulaciones liposomales tienen menos toxicidad renal que el desoxicolato, [20] [21] y menos reacciones relacionadas con la infusión. [14] Son más costosos que el desoxicolato de anfotericina B. [22]
AmBisome (LAMB) es una formulación liposomal de anfotericina B para inyección y consiste en una mezcla de fosfatidilcolina, colesterol y diestearoil fosfatidilglicerol que en medios acuosos se organizan espontáneamente en vesículas unilaminares que contienen anfotericina B. [14] [23]
Fue desarrollado por NeXstar Pharmaceuticals (adquirido por Gilead Sciences en 1999). Fue aprobado por la FDA en 1997. [24] Gilead lo comercializa en Europa y tiene licencia de Astellas Pharma (anteriormente Fujisawa Pharmaceuticals) para su comercialización en los EE. UU. Y Sumitomo Pharmaceuticals en Japón. Fungisome [25] es un complejo liposomal genérico de anfotericina B comercializado por Lifecare Innovations of India. La anfotericina está disponible en la marca de abad india fungizone inj en 50 mg rs 367 por vial y muchos otros también como amphy by intas 2990 y lambin by sun Pharma 4457, etc.todos son inyectables
Formulaciones de complejos lipídicos
También se encuentran disponibles varias preparaciones de complejos lipídicos. Abelcet fue aprobado por la FDA en 1995. [26] Consiste en anfotericina B y dos lípidos en una proporción de 1: 1 que forman grandes estructuras en forma de cinta. [14] Amphotec es un complejo de anfotericina y colesteril sulfato de sodio en una proporción de 1: 1. Dos moléculas de cada una forman un tetrámero que se agrega en brazos espirales en un complejo en forma de disco. [23] Fue aprobado por la FDA en 1996. [26]
Oral
Existe una preparación oral, pero no está ampliamente disponible. [27] La naturaleza anfipática de la anfotericina junto con su baja solubilidad y permeabilidad ha planteado importantes obstáculos para la administración oral dada su baja biodisponibilidad . En el pasado se había utilizado para infecciones fúngicas de la superficie del tracto GI como aftas , pero ha sido reemplazado por otros antifúngicos como nistatina y fluconazol . [28]
Sin embargo, sistemas de administración de fármacos nanoparticulados recientemente novedosos como AmbiOnp, [29] nanosuspensiones, sistemas de administración de fármacos basados en lípidos que incluyen cocleatos, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes, [30] nanopartículas lipídicas sólidas [31] y nanopartículas poliméricas [32] , como como anfotericina B en nanopartículas de copolímero de poliláctido coglicólido pegilado [33], han demostrado potencial para la formulación oral de anfotericina B. [34]
Efectos secundarios
La anfotericina B es bien conocida por sus efectos secundarios graves y potencialmente letales. Muy a menudo, provoca una reacción grave poco después de la perfusión (dentro de 1 a 3 horas), que consiste en fiebre alta, escalofríos, hipotensión , anorexia , náuseas , vómitos , dolor de cabeza , disnea y taquipnea , somnolencia y debilidad generalizada. Los violentos escalofríos y fiebres han hecho que la droga sea apodada "agitar y hornear". [35] [36] Esta reacción a veces cede con aplicaciones posteriores del fármaco y puede deberse en parte a la liberación de histamina. También puede influir un aumento en la síntesis de prostaglandinas . Esta respuesta febril casi universal requiere una determinación profesional crítica (y difícil de diagnosticar) en cuanto a si la aparición de fiebre alta es un síntoma nuevo de una enfermedad que progresa rápidamente o simplemente el efecto del fármaco. Para disminuir la probabilidad y la gravedad de los síntomas, las dosis iniciales deben ser bajas y aumentar lentamente. Se han usado paracetamol , petidina , difenhidramina e hidrocortisona para tratar o prevenir el síndrome, pero el uso profiláctico de estos medicamentos a menudo está limitado por la condición del paciente.
La anfotericina B administrada por vía intravenosa en dosis terapéuticas también se ha asociado con daño de múltiples órganos. El daño renal es un efecto secundario que se informa con frecuencia y puede ser grave y / o irreversible. Se ha informado menos toxicidad renal con formulaciones liposomales (como AmBisome) y se ha vuelto preferido en pacientes con lesión renal preexistente. [37] [38] La integridad del liposoma se altera cuando se une a la pared celular del hongo, pero no se ve afectada por la membrana celular de los mamíferos, [39] por lo que la asociación con los liposomas disminuye la exposición de los riñones a la anfotericina B, lo que explica sus efectos menos nefrotóxicos. [40]
Además, también son frecuentes los desequilibrios electrolíticos como la hipopotasemia y la hipomagnesemia . [41] En el hígado, son comunes el aumento de las enzimas hepáticas y la hepatotoxicidad (hasta e incluyendo insuficiencia hepática fulminante ). En el sistema circulatorio, se han informado varias formas de anemia y otras discrasias sanguíneas ( leucopenia , trombopenia ), arritmias cardíacas graves (incluida la fibrilación ventricular ) e incluso insuficiencia cardíaca franca . También son posibles reacciones cutáneas, incluidas las formas graves.
Interacciones
- Flucitosina : la toxicidad de la flucitosina aumenta y permite una dosis menor de anfotericina B. La anfotericina B también puede facilitar la entrada de flucistosina en la célula fúngica al interferir con la permeabilidad de la membrana celular fúngica.
- Diuréticos o cisplatino : aumento de la toxicidad renal y aumento del riesgo de hipopotasemia.
- Corticosteroides : mayor riesgo de hipopotasemia
- Fármacos citostáticos: mayor riesgo de daño renal, hipotensión y broncoespasmos
- Otros fármacos nefrotóxicos (como los aminoglucósidos): mayor riesgo de daño renal grave.
- Foscarnet , ganciclovir , tenofovir , adefovir : aumenta el riesgo de efectos secundarios hematológicos y renales de la anfotericina B
- Transfusión de leucocitos: existe riesgo de daño pulmonar (pulmón), espaciar los intervalos entre la aplicación de anfotericina B y la transfusión, y monitorear la función pulmonar.
Mecanismo de acción
La anfotericina B se une al ergosterol , un componente de las membranas celulares de los hongos, formando poros que provocan una rápida fuga de iones monovalentes ( K + , Na + , H + y Cl - ) y la posterior muerte de las células por hongos. Este es el efecto principal de la anfotericina B como agente antifúngico. [42] [43] Se ha descubierto que el complejo bimolecular anfotericina B / ergosterol que mantiene estos poros se estabiliza mediante interacciones de Van der Waals. [44] Los investigadores han encontrado evidencia de que la anfotericina B también causa estrés oxidativo dentro de la célula fúngica, [45] pero no está claro hasta qué punto este daño oxidativo contribuye a la efectividad del fármaco. [42] La adición de eliminadores de radicales libres o antioxidantes puede provocar resistencia a la anfotericina en algunas especies, como Scedosporium prolificans , sin afectar la pared celular. [ cita requerida ]
Se conocen dos anfotericinas, la anfotericina A y la anfotericina B, pero solo la B se usa clínicamente porque es significativamente más activa in vivo . La anfotericina A es casi idéntica a la anfotericina B (que tiene un doble enlace C = C entre los carbonos 27 y 28), pero tiene poca actividad antifúngica. [dieciséis]
Mecanismo de toxicidad
Mammalian and fungal membranes both contain sterols, a primary membrane target for amphotericin B. Because mammalian and fungal membranes are similar in structure and composition, this is one mechanism by which amphotericin B causes cellular toxicity. Amphotericin B molecules can form pores in the host membrane as well as the fungal membrane. This impairment in membrane barrier function can have lethal effects.[45][46][47] Ergosterol, the fungal sterol, is more sensitive to amphotericin B than cholesterol, the common mammalian sterol. Reactivity with the membrane is also sterol concentration dependent.[48] Bacteria are not affected as their cell membranes do not contain sterols.
Amphotericin administration is limited by infusion-related toxicity. This is thought to result from innate immune production of proinflammatory cytokines.[46][49]
Biosíntesis
The natural route to synthesis includes polyketide synthase components.[50] The carbon chains of Amphotericin B are assembled from sixteen 'C2' acetate and three 'C3'propionate units by polyketide syntheses (PKSs).[51] Polyketide biosynthesis begins with the decarboxylative condensation of a dicarboxylic acid extender unit with a starter acyl unit to form a β-ketoacyl intermediate. The growing chain is constructed by a series of Claisen reactions. Within each module, the extender units are loaded onto the current ACP domain by acetyl transferase (AT). The ACP-bound elongation group reacts in a Claisen condensation with the KS-bound polyketide chain. Ketoreductase (KR), dehydratase (DH) and enoyl reductase (ER) enzymes may also be present to form alcohol, double bonds or single bonds.[52] After cyclisation, the macrolactone core undergoes further modification by hydroxylation, methylation and glycosylation. The order of these processes is unknown.
Historia
It was originally extracted from Streptomyces nodosus, a filamentous bacterium, in 1955, at the Squibb Institute for Medical Research from cultures of an undescribed streptomycete isolated from the soil collected in the Orinoco River region of Venezuela.[16][53] Two antifungal substances were isolated from the soil culture, Amphotericin A and Amphotericin B, but B had better antifungal activity. For decades it remained the only effective therapy for invasive fungal disease until the development of the azole antifungals in the early 1980s.[18]
Its complete stereo structure was determined in 1970 by an X-ray structure of the N-iodoacetyl derivative.[54] The first synthesis of the compound's naturally occurring enantiomeric form was achieved in 1987 by K. C. Nicolaou.[55]
sociedad y Cultura
Formulations
It is a subgroup of the macrolide antibiotics, and exhibits similar structural elements.[56] Currently, the drug is available in many forms. Either "conventionally" complexed with sodium deoxycholate (ABD), as a cholesteryl sulfate complex (ABCD), as a lipid complex (ABLC), and as a liposomal formulation (LAMB). The latter formulations have been developed to improve tolerability and decrease toxicity, but may show considerably different pharmacokinetic characteristics compared to conventional amphotericin B.[14]
Names
Amphotericin name originates from the chemical's amphoteric properties.[citation needed]
It is commercially known as: Fungilin, Fungizone, Abelcet, AmBisome, Fungisome, Amphocil, Amphotec, Halizon[57]
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enlaces externos
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- AmBisome Summaries of Product Characteristics (United Kingdom)
- Amphotericin B
- "Amphotericin B Liposomal Injection". MedlinePlus.
- "Amphotericin B Lipid Complex Injection". MedlinePlus.