El alectinib ( DCI , [2] comercializado como Alecensa ) es un fármaco oral que bloquea la actividad de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) [3] [4] y se utiliza para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Fue desarrollado por Chugai Pharmaceutical Co. Japan, que forma parte del grupo Hoffmann-La Roche .
Datos clinicos | |
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Pronunciación | / Ə l ɛ k t ɪ n ɪ b / ə- LEK -ti-plumín |
Nombres comerciales | Alecensa |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a616007 |
Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Vía oral ( cápsulas ) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 37% (en condiciones de alimentación) |
Enlace proteico | > 99% |
Metabolismo | Principalmente CYP3A4 |
Metabolitos | M4 (activo) |
Vida media de eliminación | 33 horas (alectinib), 31 horas (M4) |
Excreción | Heces (98%) [1] |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.256.083 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 30 H 34 N 4 O 2 |
Masa molar | 482,628 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Historia, ensayos clínicos, aprobaciones y usos médicos
El alectinib fue aprobado en Japón en julio de 2014 [5] para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) positivo , irresecable, avanzado o recurrente del gen de fusión ALK . [4]
Se le concedió una aprobación acelerada por los EE.UU. Food and Drug Administration (FDA) en diciembre de 2015 para tratar a los pacientes con CPNM avanzado ALK-positivo cuya enfermedad empeoró después o que no podían tolerar el tratamiento con crizotinib (Xalkori). [3] (Esto se convirtió en una aprobación total en noviembre de 2017). [6]
Obtuvo una aprobación condicional de la Agencia Europea de Medicamentos en febrero de 2017 para la misma indicación. Esto significa que se esperan estudios adicionales para confirmar una relación beneficio-riesgo positiva. [7]
Las aprobaciones se basaron principalmente en dos ensayos: en un ensayo japonés de fase I-II, después de aproximadamente 2 años, el 19,6% de los pacientes habían logrado una respuesta completa y la tasa de supervivencia libre de progresión a 2 años fue del 76%. [4] En febrero de 2016, el estudio de fase III J-ALEX que comparaba alectinib con crizotinib se interrumpió antes de tiempo porque un análisis intermedio mostró que la supervivencia libre de progresión fue más prolongada con alectinib. [8]
En noviembre de 2017, la FDA aprobó alectinib para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico ALK positivo. [6] Esto se basa en el ensayo de fase 3 ALEX que lo compara con crizotinib . [6]
Contraindicaciones
No hay contraindicaciones bajo la aprobación de EE. UU. [9] La aprobación europea solo tiene el comentario predeterminado acerca de que la hipersensibilidad es una contraindicación. [10]
Efectos secundarios
Aparte de los efectos gastrointestinales inespecíficos como estreñimiento (en el 34% de los pacientes) y náuseas (22%), los efectos adversos frecuentes en los estudios incluyeron edema (hinchazón; 34%), mialgia (dolor muscular; 31%), anemia (niveles bajos de sangre recuento de células), trastornos de la vista, sensibilidad a la luz y erupciones (todos por debajo del 20%). [11] Se produjeron efectos secundarios graves en el 19% de los pacientes; fatales en 2.8%. [9]
Interacciones
El alectinib tiene un bajo potencial de interacciones. Si bien es metabolizado por la enzima hepática CYP3A4 , y los bloqueadores de esta enzima aumentan en consecuencia sus concentraciones en el cuerpo, también disminuyen las concentraciones del metabolito activo M4, lo que produce solo un pequeño efecto general. Por el contrario, los inductores de CYP3A4 disminuyen las concentraciones de alectinib y aumentan las concentraciones de M4. No se pueden excluir las interacciones a través de otras enzimas CYP y proteínas transportadoras, pero es poco probable que tengan importancia clínica. [11] [10]
Farmacología
Mecanismo de acción
La sustancia bloquea potente y selectivamente dos enzimas tirosina quinasas receptoras : la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) y el protooncogén RET . El metabolito activo M4 tiene una actividad similar contra ALK. Posteriormente, la inhibición de ALK bloquea las vías de señalización celular, incluidas STAT3 y la vía PI3K / AKT / mTOR , e induce la muerte ( apoptosis ) de las células tumorales. [11] [10]
Farmacocinética
Cuando se toma con una comida, la biodisponibilidad absoluta del fármaco es del 37% y las concentraciones plasmáticas más altas se alcanzan después de cuatro a seis horas. Las condiciones de estado estacionario se alcanzan en siete días. La unión a proteínas plasmáticas de alectinib y M4 es superior al 99%. La enzima principal responsable del metabolismo de alectinib es CYP3A4; otras enzimas CYP y aldehído deshidrogenasas solo juegan un papel pequeño. Alectinib y M4 representan el 76% de la sustancia circulante, mientras que el resto son metabolitos menores. [11] [12]
La vida media plasmática de alectinib es de 32,5 horas y la de M4 es de 30,7 horas. El 98% se excreta por las heces, de las cuales el 84% son alectinib inalterado y el 6% son M4. Menos del 1% se encuentran en la orina. [11] [12]
Química
El alectinib tiene un pK a de 7,05. Se utiliza en forma de hidrocloruro , que es un polvo grumoso de color blanco a amarillo-blanco. [9]
Referencias
- ^ "Cápsulas de Alecensa (alectinib), para uso oral. Información de prescripción completa" (PDF) . Genentech EE.UU., Inc . Consultado el 8 de febrero de 2017 .
- ^ "Denominaciones comunes internacionales para sustancias farmacéuticas (DCI). Denominaciones comunes internacionales recomendadas: Lista 70" (PDF) . Organización Mundial de la Salud. pag. 279 . Consultado el 8 de febrero de 2017 .
- ^ a b Nueva terapia oral para tratar el cáncer de pulmón ALK-positivo. Dic 2015
- ^ a b c McKeage K (enero de 2015). "Alectinib: una revisión de su uso en el cáncer de pulmón de células no pequeñas reordenado de ALK avanzado". Drogas . 75 (1): 75–82. doi : 10.1007 / s40265-014-0329-y . PMID 25428710 . S2CID 34062880 .
- ^ Japón se convierte en el primer país en aprobar el alectinib de Roche para personas con una forma específica de cáncer de pulmón avanzado
- ^ a b c La FDA aprueba Alecensa para el cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico ALK positivo noviembre de 2017
- ^ "Detalles de la autorización de Alecensa" . Agencia Europea de Medicamentos . 16 de febrero de 2017.
- ^ El ensayo del inhibidor de ALK "Alecensa" de Chugai se detuvo antes para beneficiarse. Febrero de 2016
- ^ a b c Información sobre medicamentos profesionales de la FDA sobre Alecensa.
- ^ a b c "Alecensa: EPAR - Información de producto" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos . 16 de mayo de 2017.
- ^ a b c d e Haberfeld, H, ed. (2017). Austria-Codex (en alemán). Viena: Österreichischer Apothekerverlag. Alecensa 150 mg Hartkapseln.
- ^ a b c "Alecensa: Informe de evaluación" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos . 15 de diciembre de 2016.
enlaces externos
- "Alectinib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.