Alicaforsen (nombre comercial Camligo ) es un oligonucleótido antisentido terapéutico que se dirige al ARN mensajero para la producción del receptor ICAM-1 humano [1] y se está desarrollando para el tratamiento de brotes de enfermedades agudas en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) de moderada a grave .
Datos clinicos | |
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Otros nombres | ADN, d [(R) -P-tio] (GCCCAAGCTGGCATCCGTCA) |
Identificadores | |
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Número CAS |
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PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
CHEMBL | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 192 H 244 N 75 O 98 P 19 S 19 |
Masa molar | 6 368 .13 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Alicaforsen inhibe la producción de ICAM-1, que es una importante molécula de adhesión involucrada en la migración y el tráfico de leucocitos hacia el sitio de la inflamación. Hasta ahora, alicaforsen se le ha otorgado la designación de medicamento huérfano y se prescribe como medicamento sin licencia de acuerdo con la regulación internacional, para el tratamiento de la pouchitis y la colitis ulcerosa del lado izquierdo . Dados los resultados positivos de un ensayo de etiqueta abierta y una serie de casos en pacientes con reservoritis crónica refractaria, la FDA de EE . UU. Acordó una presentación continua para una solicitud de licencia para el tratamiento de reservoritis.
Fue descubierto por Ionis Pharmaceuticals (anteriormente Isis Pharmaceuticals) y en 2017 Atlantic Healthcare plc se hizo cargo del desarrollo de la pouchitis crónica refractaria a los antibióticos en una formulación de enema . [2]
Farmacología
ICAM-1 promueve la extravasación y activación de leucocitos (glóbulos blancos), que es parte del proceso de inflamación . [3] Alicaforsen inhibe la actividad de la proteína ICAM-1 al degradar el ARNm que la codifica a través de un mecanismo basado en ARNasa-H . [3]
Parece tener una mejor eficacia como medicación tópica que mediante la administración sistémica, que es típica de los fármacos antisentido. [3]
Ensayos clínicos
En un ensayo clínico aleatorizado de fase III con 299 pacientes con enfermedad de Crohn dependiente de esteroides, la respuesta clínica se correlacionó con la exposición al fármaco, observándose una eficacia significativa frente a placebo en el subgrupo con mayor área bajo la curva, por lo que el modelo farmacodinámico sugiere que alicaforsen (ISIS 2302 ) puede ser una terapia eficaz a niveles de dosis adecuados. [4]
En otro estudio controlado con placebo con 331 sujetos con enfermedad de Crohn activa, alicaforsen no pudo demostrar eficacia en ninguna de sus medidas de resultado primarias. Sin embargo, se sugirió una respuesta terapéutica en una subpoblación con niveles elevados de PCR (proteína C reactiva) sérica> 2 mg / dl. La respuesta diferencial resalta los síntomas de confusión de un gran subconjunto de sujetos cuyas necesidades aparentemente no están siendo satisfechas por el diseño actual del ensayo clínico. Existe la necesidad de biomarcadores más específicos que puedan identificar claramente la gravedad de la enfermedad y los subtipos de la enfermedad de Crohn y que puedan usarse para monitorear la respuesta a la enfermedad de manera objetiva. [5]
Química
Alicaforsen es un oligonucleótido antisentido modificado con fosforotioato de 20 unidades . [6]
Historia
Alicaforsen fue descubierto y desarrollado inicialmente por Isis Pharmaceuticals, [7] que cambió su nombre a Ionis Pharmaceuticals en 2015.
Isis se asoció en el desarrollo de alicaforsen con Boehringer Ingelheim a partir de 1995; ese trato terminó en 1999, después de que cada alicaforsen administrado por vía intravenosa y subcutánea fracasara en los ensayos de fase III para la enfermedad de Crohn y se terminara el desarrollo de esas formulaciones en esa indicación; el desarrollo de la artritis reumatoide se interrumpió el mismo año y el desarrollo en el trasplante de riñón aparentemente también cesó en ese momento. [7]
La empresa reformuló el alicaforsen como un enema y se publicaron tres ensayos pequeños entre 2004 y 2006, un ensayo de etiqueta abierta en pouchitis crónica y dos ensayos aleatorios en colitis ulcerosa (CU); en los ensayos de CU, el fármaco no alcanzó su criterio de valoración principal de mejorías a las 6 semanas, pero mostró un mejor efecto a más largo plazo (entre 18 y 30 semanas). [3]
Un metaanálisis post hoc de datos individuales de 200 pacientes de cuatro estudios de fase 2 que evaluaron un enema nocturno de 240 mg de alicaforsen durante seis semanas mostró que alicaforsen es eficaz en pacientes con CU activa, distal, moderada a grave. La eficacia de alicaforsen fue duradera en estos subgrupos, con una duración significativamente mejorada de la respuesta clínica sin terapia de mantenimiento, lo que sugiere un efecto modificador de la enfermedad. Este análisis sugiere que el enema de alicaforsen podría ofrecer una respuesta eficaz y potencialmente duradera en la CU activa distal moderada / grave. [8]
Alicaforsen obtuvo la licencia de Atlantic Healthcare en 2007. [9]
El uso de la formulación de enema de alicaforsen para tratar pouchitis recibió el estatus de fármaco huérfano en los EE. UU. En 2008 [10] y recibió el mismo en Europa en 2009. [11] La formulación de enema de alicaforsen para pouchitis recibió la designación Fast Track de la FDA . [12] En un ensayo clínico de fase 3 multicéntrico posterior en 138 sujetos con pouchitis idiopática primaria activa, crónica y refractaria a los antibióticos , se mostró una remisión clínicamente relevante del 34% en la frecuencia de las deposiciones con delta del 8% frente a placebo. Sin embargo, no se cumplieron los criterios de valoración coprimarios (una adaptación de la puntuación Mayo de mejora en la remisión endoscópica y la frecuencia intestinal), quizás debido a la alta tasa de interrupción del 35% que comprometió el tamaño de la muestra disponible para el análisis estadístico. No permitir las terapias de mantenimiento de fondo contribuyó a esta alta tasa de abandono en este grupo de pacientes heterogéneo y desafiante. Además, la idoneidad de la endoscopia como criterio de valoración principal es cuestionable.
Atlantic Healthcare ha proporcionado más de 350 cursos de tratamiento con enema de alicaforsen en un programa de uso compasivo / paciente designado. Los resultados clínicos publicados en series de casos han confirmado la remisión duradera de la enfermedad en pacientes con colitis ulcerosa sin EAG relacionados con el tratamiento. [13]
• Publicaciones de series de casos de UC que confirman una duración prolongada de la acción:
Ø Revista de enfermedades digestivas (noviembre de 2017); 10/12 pacientes con CU / proctitis del lado izquierdo respondieron al tratamiento, con una mediana de respuesta duradera de 18 semanas
Ø Congreso de Gastrodagarna, Suecia (mayo de 2016); los 7 pacientes con CU distal que completaron el tratamiento respondieron, el 57% permaneció en remisión durante 5 a 20 meses
Ø Sociedad Irlandesa de Gastroenterología (noviembre de 2014); informó que se logró la remisión en el 57% de los pacientes con CU con una respuesta duradera 1
No se han informado eventos adversos graves relacionados con el fármaco en ningún uso de enema de alicaforsen.
Referencias
- ^ "Alicaforsen" . AdisInsight . Consultado el 28 de abril de 2017 .
- ^ Greuter T, Rogler G (noviembre de 2017). "Alicaforsen en el tratamiento de la pouchitis" (PDF) . Inmunoterapia . 9 (14): 1143-1152. doi : 10.2217 / imt-2017-0085 . PMID 29067882 .
- ^ a b c d Marafini I, Di Fusco D, Calabrese E, Sedda S, Pallone F, Monteleone G (mayo de 2015). "Enfoque antisentido de la enfermedad inflamatoria intestinal: perspectivas y desafíos" . Drogas . 75 (7): 723-30. doi : 10.1007 / s40265-015-0391-0 . PMID 25911184 . S2CID 19072006 .
- ^ Yacyshyn, BR; Chey, WY; Goff, J .; Salzberg, B .; Baerg, R .; Buchman, AL; Tami, J .; Yu, R .; Gibiansky, E .; Shanahan, WR; Investigadores ISIS 2302-CS9 (2002). "Ensayo doble ciego, controlado con placebo de las propiedades inductoras de remisión y ahorradoras de esteroides de un oligodesoxinucleótido antisentido de ICAM-1, alicaforsen (ISIS 2302), en la enfermedad de Crohn activa dependiente de esteroides" . Gut . 51 (1): 30–36. doi : 10.1136 / gut.51.1.30 . PMC 1773277 . PMID 12077088 .
- ^ Yacyshyn, Bruce; Chey, William Y .; Wedel, Mark K .; Yu, Rosie Z .; Paul, David; Chuang, Emil (2007). "Un estudio aleatorio, doble enmascarado, controlado con placebo de Alicaforsen, un inhibidor antisentido de la molécula de adhesión intercelular 1, para el tratamiento de sujetos con enfermedad de Crohn activa". Gastroenterología Clínica y Hepatología . 5 (2): 215–220. doi : 10.1016 / j.cgh.2006.11.001 . PMID 17296530 .
- ^ "Lista de DENTAS recomendadas 47" (PDF) . Información sobre medicamentos de la OMS . 16 (1). 2002.
- ^ a b Gewirtz AT, Sitaraman S (octubre de 2001). "Alicaforsen. Isis Pharmaceuticals". Opinión actual sobre drogas en investigación . 2 (10): 1401–6. PMID 11890355 .
- ^ Vegter, S .; Tolley, K .; Wilson Waterworth, T .; Jones, H .; Jones, S .; Jewell, D. (2013). "Metanálisis con datos de pacientes individuales: eficacia y durabilidad de alicaforsen tópico para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa" . Farmacología y Terapéutica Alimentaria . 38 (3): 284-293. doi : 10.1111 / apt.12369 . PMID 23750909 .
- ^ "Comunicado de prensa: Atlantic Healthcare completa la adquisición de la cartera ICAM-1 de fármacos antiinflamatorios de etapa tardía | Evaluar" . Atlantic Healthcare a través de Evaluar. 2 de abril de 2007.
- ^ "Designación de huérfano estadounidense de Alicaforsen" . Orphanet . Consultado el 28 de abril de 2017 .
- ^ "EU / 3/09/641 Designación de medicamento huérfano" . Agencia Europea de Medicamentos. 9 de junio de 2009.
- ^ "Alicaforsen (AP 1007) - Perfil del producto" . BioCentury . Consultado el 28 de abril de 2017 .
- ^ "Heetun Z, Gibson D, Keegan D, Byrne K, Mulcahy HE, Cullen G, Doherty G. El enema de retención de Alicaforsen induce una remisión a largo plazo en pacientes con colitis ulcerosa" . Irish Soc Gastroenterol . Noviembre de 2014.
Otras lecturas
- Vegter S, Tolley K, Wilson Waterworth T, Jones H, Jones S, Jewell D (agosto de 2013). "Metanálisis con datos de pacientes individuales: eficacia y durabilidad de alicaforsen tópico para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa" . Farmacología y Terapéutica Alimentaria . 38 (3): 284–93. doi : 10.1111 / apt.12369 . PMID 23750909 .