La exclusión alélica es un proceso mediante el cual solo se expresa un alelo de un gen mientras que el otro alelo se silencia. [1] Este fenómeno es más notable por desempeñar un papel en el desarrollo de los linfocitos B , donde la exclusión alélica permite que cada linfocito B maduro exprese solo un tipo de inmunoglobulina . Posteriormente, esto da como resultado que cada linfocito B sea capaz de reconocer solo un antígeno. [2] Esto es significativo ya que la coexpresión de ambos alelos en los linfocitos B se asocia con la autoinmunidad y la producción de autoanticuerpos . [3]
Muchos procesos regulatorios pueden conducir a la exclusión alélica. En un caso, un alelo del gen puede volverse transcripcionalmente silencioso, dando como resultado la transcripción y expresión solo del otro alelo. [2] Esto podría deberse en parte a una menor metilación del alelo expresado. [4] Por el contrario, la exclusión alélica también se puede regular mediante reordenamiento alélico asincrónico . [5] En este caso, ambos alelos se transcriben pero solo uno se convierte en una proteína funcional. [2]
En linfocitos B
La exclusión alélica se ha observado con mayor frecuencia en genes para receptores de superficie celular y se ha estudiado ampliamente en células inmunes como los linfocitos B. La exclusión alélica de los genes de la cadena pesada y ligera de la inmunoglobulina (Ig) en las células B forma la base genética de la presencia de un solo tipo de receptor de antígeno en un linfocito B dado, que es fundamental para explicar la 'una célula B - un anticuerpo 'regla. [6] El dominio variable del receptor de antígeno de células B está codificado por los segmentos de los genes V, (D) y J, cuya recombinación da lugar a la exclusión alélica del gen de Ig. La recombinación de V (D) J se produce de forma imprecisa, de modo que mientras se expresan los transcritos de ambos alelos, solo uno puede dar lugar a un receptor de antígeno de superficie funcional. Si no se produce un reordenamiento exitoso en ninguno de los cromosomas, la célula muere.
Modelos
Estocástico
En el modelo estocástico, mientras que se propone que el reordenamiento de Ig es muy eficiente, se supone que la probabilidad de reordenamiento alélico funcional es muy baja en comparación con la probabilidad de reordenamiento no funcional. [7] Como resultado, la recombinación exitosa de más de un alelo de Ig funcional en una célula B ocurre estadísticamente con muy poca frecuencia. [8]
Recombinación asincrónica
En los modelos de recombinación asincrónica, el proceso de recombinación se controla mediante la sincronización de la recombinasa del gen activador de la recombinación (RAG) y la accesibilidad de cada alelo de Ig dentro de la estructura de la cromatina . [7]
- Modelo de recombinación probabilística asincrónica: este modelo probabilístico se basa en los mecanismos que controlan la accesibilidad de la cromatina. La accesibilidad limitada de los alelos de Ig debido a la estructura de la cromatina conduce a una baja eficiencia de recombinación, por lo tanto, la probabilidad de reordenamiento bialélico es insignificante. [7]
- Modelo de recombinación instructiva asincrónica: el modelo instructivo se basa en la diferencia en el momento de la replicación del alelo, en la que los alelos se recombinan secuencialmente. En este modelo, el segundo alelo sufre un reordenamiento solo si el primer reordenamiento no tuvo éxito. [7] [9]
Inhibición de retroalimentación clásica
El modelo de inhibición por retroalimentación es similar al modo de recombinación asincrónica, pero enfatiza los mecanismos que mantienen la asincronía de reordenamiento. Este modelo sugiere que una recombinación que da lugar a un receptor de superficie de células B funcional provocará una serie de señales que suprimirán la recombinación adicional. [10] Sin estas señales, el reordenamiento alélico continuará. El modelo de retroalimentación clásico se corrobora empíricamente mediante las relaciones de recombinación observadas. [10]
En genes de cadenas ligeras Igκ e Igλ
La exclusión alélica de genes de cadena ligera Ig? Y Igλ es un proceso que se controla por la iniciación monoallelic de V (D) J recombinación . Si bien se sabe poco sobre el mecanismo que conduce a la exclusión alélica de los genes Igλ, el locus Igκ generalmente se inactiva mediante la deleción del exón Cκ mediada por RAG. El paso de recombinación V (D) J es un proceso aleatorio y no específico que ocurre un alelo a la vez donde los segmentos V, (D) y J se reorganizan para codificar la región variable, lo que da como resultado una fracción de genes funcionales con un factor productivo. Región V (D) J. [11] La exclusión alélica se refuerza a través de la inhibición por retroalimentación donde el gen de Ig funcional inhibe el reordenamiento V (D) J del segundo alelo. Si bien este mecanismo de retroalimentación se logra principalmente a través de la inhibición de la yuxtaposición de los segmentos V y DJ, la regulación a la baja de la transcripción y la supresión de la accesibilidad de RAG también juega un papel. [12]
Las neuronas sensoriales vomeronasales se encuentran en el órgano vomeronasal en la base del tabique nasal y su especialidad es la detección de feromonas . [13] [14] [15] [16] [17] [18] Un receptor vomeronasal , V1R, exhibe exclusión alélica. [13] Cuando se expresa un gen del receptor V1R , un receptor de olor da una retroalimentación negativa que previene la transcripción de otros genes del receptor V1R. [13] [14] [15] [16] En ratones, las neuronas sensoriales vomeronasal, un odorante receptor secuencia de codificación 's exógeno transcripción de un V1R promotor puede detener endógenos genes V1R de ser transcrita. [13] [14] [15] [16] Ellos [13] también obtuvieron datos que respaldan la expresión monoalélica de los alelos V1rb2 mv y V1rb2 vg y la expresión monogénica del locus V1rb2 . [13]
En neuronas sensoriales
Las neuronas sensoriales vomeronasales se encuentran en el órgano vomeronasal en la base del tabique nasal y su especialidad es la detección de feromonas . [13] [14] [15] [16] [17] [18] Un receptor vomeronasal , V1R, exhibe exclusión alélica. Cuando se expresa un gen del receptor de V1R , un receptor de olor da una retroalimentación negativa que previene la transcripción de otros genes del receptor de V1R. [13] [14] [15] [16] neuronas sensoriales En ratones vomeronasal, un receptor de odorizantes secuencia de codificación 's exógeno transcripción de un V1R promotor puede detener endógenos genes V1R de ser transcrita. [13] [14] [15] [16] Ellos [13] también obtuvieron datos que respaldan la expresión monoalélica de los alelos V1rb2 mv y V1rb2 vg y la expresión monogénica del locus V1rb2 . [13]
También se encontró expresión monoalélica en genes de receptores olfativos de ratones en neuronas sensoriales olfativas . [14] [15] [16] Una región de ADN que actúa en cis aguas arriba controla la activación de un grupo de genes del receptor olfatorio y da como resultado la expresión monogénica de un gen del receptor olfatorio. [14] [15] [16] La alteración o deleción de la región codificante expresada resultó en la expresión de un segundo gen del receptor olfativo. [15] Basándose en esto, [15] plantearon la hipótesis de que para hacer cumplir la "regla de un receptor-una neurona" (Serizawa et al, 2003 [15] ), la activación aleatoria de un gen del receptor olfativo y la retroalimentación negativa del producto génico expresado son necesarios. [14] [15] [16]
Investigación reciente
La expresión intracelular de GATA3 es un componente crucial de la exclusión alélica del receptor de células T beta (TCR𝛽) en células de mamíferos . [14] [15] [16] [19] [20] GATA3 transgénico sobreexpresión por un 2,5 a aumento de 5 veces en parte debido a Gata3 transcripcional de activación desde monoallelic a bialélicos se debió principalmente en ambos alelos de TCR recombinación . [14] La expresión intracelular de GATA3 puede dividir las poblaciones de células de timocitos inmaduros de tipo salvaje . [14] [15] [16] [19] [20] Aunque las células, independientemente del nivel de expresión de GATA3, produjeron secuencias funcionales de TCR𝛽, hubo una recombinación casi única de un locus Tcrb en células GATA3 de baja expresión y una recombinación constante de ambos alelos en Células GATA3. [14]
V𝛽 Las secuencias señal de recombinación (RSS) con malas cualidades suprimieron la expresión de un alelo de dos genes TCR𝛽. [21] [22] Estos V𝛽 RSS de baja calidad redujeron las posibilidades de recombinación de V𝛽 y V31 en sentido ascendente en el mismo alelo, lo que a su vez permitió el ensamblaje y expresión monoalélicos de los genes TCR𝛽 funcionales. [21] [22] Sin embargo, es poco probable que las V𝛽 RSS de baja calidad produzcan una expresión monogénica de TCR por sí sola y podrían haber involucrado otros procesos epigenéticos . [21] [22] El RSS está involucrado en el ensamblaje y expresión monogénicos de los genes TCR𝛽 de mamíferos y también puede estar involucrado en otros genes relacionados con el TCR de mamíferos. [21] Los objetivos de recombinasa V𝛽 de baja calidad limitan aleatoriamente la producción de dos reordenamientos funcionales que imponen la exclusión alélica de TCR𝛽. [22]
Referencias
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