La amrinona , también conocida como inamrinona y vendida como Inocor , es un inhibidor de la piridina fosfodiesterasa 3 . [1] Es un fármaco que puede mejorar el pronóstico en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. [2] Se ha demostrado que la amrinona aumenta las contracciones iniciadas en el corazón por la liberación de calcio inducida por calcio de alta ganancia (CICR). [3] El efecto inotrópico positivo de la amrinona está mediado por la mejora selectiva de CICR de alta ganancia que contribuye a la contracción de los miocitos por fosforilación a través de las vías de la proteína quinasa A (PKA) dependiente de cAMP y la calmodulina quinasa Ca 2+ . [3]
Datos clinicos | |
---|---|
Nombres comerciales | Inocor |
Otros nombres | inamrinona ( USAN EE . UU. ) |
AHFS / Drugs.com | Nombres internacionales de medicamentos |
Vías de administración | Intravenoso |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
|
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | n / A |
Enlace proteico | 10 a 49% |
Metabolismo | Hepático |
Vida media de eliminación | 5 a 8 horas |
Excreción | Renal (63%) y fecal (18%) |
Identificadores | |
| |
Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.056.700 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 10 H 9 N 3 O |
Masa molar | 187.202 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
(verificar) |
Comportamiento
Aumenta la contractilidad cardíaca, vasodilatador. Actúa inhibiendo la degradación de AMPc y GMPc por la enzima fosfodiesterasa ( PDE3 ). Existe una controversia de larga data con respecto a si el fármaco realmente aumenta la contractilidad cardíaca en el miocardio enfermo (y, por lo tanto, si tiene algún uso clínico). El tema ha sido revisado extensamente por el Dr. Peter Wilmshurst , uno de los primeros cardiólogos e investigadores en cuestionar la eficacia del fármaco. [4]
Inhibición de la PDE-III y función cardíaca
La PDE III está presente en el músculo cardíaco, el músculo liso vascular y las plaquetas. PDE III degrada el enlace fosfodiéster en cAMP para romperlo. [5] [6] Cuando se inhibe la PDE III, el cAMP no se puede inactivar. Un aumento de AMPc con la administración de amrinona en el músculo liso vascular produce vasodilatación al facilitar la captación de calcio por el retículo sarcoplásmico (un tipo especial de RE liso) y disminuir el calcio disponible para la contracción. [5] [7] En los miocitos, el aumento de la concentración de AMPc aumenta a su vez la actividad de la PKA : esta quinasa mejora la corriente de entrada de Ca 2+ a través de los canales de Ca 2+ de tipo L , lo que conduce a la liberación de calcio inducida por calcio de el retículo sarcoplásmico, dando lugar a una chispa de calcio que desencadena la contracción; esto da como resultado un efecto inotrópico . Además, la PKA fosforila y desactiva los fosfolambanos que inhiben el SERCA , que es una bomba enzimática que, para terminar la contracción, elimina el Ca 2+ del citoplasma, lo almacena de nuevo en el retículo sarcoplásmico y promueve la relajación posterior, produciendo un efecto lusitrópico . Los efectos tanto inotrópicos como lusitrópicos son la razón por la que la amrinona se usa para tratar la insuficiencia cardíaca . La amrinona disminuye la presión de enclavamiento capilar pulmonar mientras aumenta el gasto cardíaco porque funciona como un vasodilatador arterial y aumenta la capacitancia venosa mientras disminuye el retorno venoso. [5] Hay una disminución neta en la tensión de la pared del miocardio y el consumo de O 2 cuando se usa amrinona. La amrinona también tiene efectos beneficiosos durante la diástole en el ventrículo izquierdo, incluida la relajación, el cumplimiento y el llenado en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. [5]
Indicaciones
Manejo a corto plazo de la ICC grave (no se usa a largo plazo debido al aumento de la mortalidad, probablemente debido a insuficiencia cardíaca).
Efectos en la insuficiencia cardíaca congestiva
La insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) se caracteriza por una reducción del rendimiento ventricular y anomalías en la circulación periférica y los órganos. [6] Una liberación reducida del factor relajante derivado del endotelio (EDRF) provoca una disminución en la estimulación de la guanilato ciclasa y los niveles de GMP cíclico (cGMP) caen en el músculo liso vascular. Esto afecta la relajación de la vasculatura y es parte del círculo vicioso de la ICC. [6] Los pacientes con ICC tienen una regulación a la baja de sus receptores adrenérgicos β-1 que altera su capacidad para activar la adenilato ciclasa intracelular que cataliza la formación de AMPc. [5] cAMP es el segundo mensajero que controla el nivel de calcio disponible para permitir que el corazón se contraiga. Se ha demostrado que una administración intravenosa de amrinona aumenta el gasto cardíaco (GC) y el volumen sistólico (VS) al mismo tiempo que reduce la presión de llenado del ventrículo izquierdo y disminuye la resistencia en la vasculatura periférica. [2] [8] [9] Esto no conduce a un aumento de la frecuencia cardíaca o la presión arterial. [2] [8] [9] Es probable que esta mejora en el rendimiento de los ventrículos se deba a una estimulación directa del miocardio deprimido, así como a una disminución de la resistencia vascular periférica. [10]
Contraindicaciones
Pacientes con estenosis aórtica , miocardiopatía hipertrófica o antecedentes de hipersensibilidad al fármaco.
Precauciones
Puede aumentar la isquemia miocárdica. La presión arterial, el pulso y el ECG deben controlarse constantemente. La amrinona solo debe diluirse con solución salina normal o 1/2 solución salina normal; no se deben utilizar soluciones de dextrosa. La furosemida no debe administrarse por vía intravenosa para administrar amrinona.
Efectos secundarios
La trombocitopenia es el efecto secundario más importante y relacionado con la dosis, pero es transitorio y asintomático. Náuseas , diarrea , hepatotoxicidad, arritmias y fiebre son otros efectos adversos.
Descubrimiento y progresión de la amrinona
Los primeros estudios en pacientes con insuficiencia cardíaca mostraron que la amrinona producía una mejoría hemodinámica a corto plazo, pero tenía un beneficio clínico limitado a largo plazo. [7] Algunos efectos secundarios graves de la administración a largo plazo incluyen taquicardia ventricular sostenida que provoca colapso circulatorio, empeoramiento de la isquemia miocárdica, infarto agudo de miocardio y empeoramiento de la insuficiencia cardíaca congestiva. [7] [11] La amrinona se absorbe bien en el tracto gastrointestinal [12] y puede provocar algunos trastornos gastrointestinales cuando se toma por vía oral. La forma oral de la droga ya no se usa. [11] Actualmente, solo se lleva a cabo la administración intravenosa aguda. [11] Los efectos de la amrinona varían ampliamente según la especie y la condición experimental; por tanto, los efectos inotrópicos son variables. [3] Se ha observado una pérdida de sensibilidad a los inhibidores de la PDE III en la insuficiencia cardíaca en etapa terminal en humanos y, por lo tanto, pueden ser necesarias otras opciones de tratamiento para mejorar estas etapas. [3]
Nombrar
La amrinona es la DCI , mientras que la inamrinona es el nombre adoptado en los Estados Unidos , que se adoptó en 2000 en un intento de evitar la confusión con la amiodarona . [13]
Síntesis
Ver también: La milrinona y Pelrinone .
Referencias
- ^ Hamada Y, Kawachi K, Yamamoto T, et al. (Agosto de 1999). "Efectos de la administración única de un inhibidor de la fosfodiesterasa III durante el bypass cardiopulmonar: comparación de milrinona y amrinona" . Diario de circulación japonés . 63 (8): 605–9. doi : 10.1253 / jcj.63.605 . PMID 10478810 .
- ^ a b c Klein NA; Siskind SJ; Frishman WH; Sonnelblick EH; LeJemtel TH (1981). "Comparación hemodinámica de amrinona intravenosa y dobutamina en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva crónica". Revista estadounidense de cardiología . 48 : 170-175. doi : 10.1016 / 0002-9149 (81) 90587-7 . PMID 7246440 .
- ^ a b c d Xiong W .; Ferrier GR; Howlett SE (2004). "La respuesta inotrópica disminuida a la amrinona en los miocitos ventriculares de los hámsteres miopáticos está relacionada con la depresión de la liberación de Ca2 + inducida de alta ganancia". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 310 (2): 761–773. doi : 10.1124 / jpet.103.064873 . PMID 15064331 . S2CID 6036283 .
- ^ Wilmshurst P. "El premio HealthWatch 2003: Dr. Peter Wilmshurst -" Obstáculos para la honestidad en la investigación médica " " . Archivado desde el original el 25 de abril de 2015. Cite journal requiere
|journal=
( ayuda ) - ^ a b c d e Levy JH; Ramsay J .; Bailey JM (1990). "Levy JH, Ramsay J., Bailey JM". Revista de anestesia cardiotorácica (4): 7–11. doi : 10.1016 / 0888-6296 (90) 90226-6 .
- ^ a b c LeJemtel TH; Scortichini D .; Levitt B .; Sonnenblick EH (1989). "Efectos de la inhibición de la fosfodiesterasa sobre la vasculatura del músculo esquelético". Revista estadounidense de cardiología . 3 (2): 27–30. doi : 10.1016 / 0002-9149 (89) 90389-5 . PMID 2909994 .
- ^ a b c Packer M .; Medina N .; Yushak M. (1984). "Limitaciones hemodinámicas y clínicas de la terapia inotrópica a largo plazo con amrinona en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica grave" . Circulación . 70 (6): 1038–1047. doi : 10.1161 / 01.cir.70.6.1038 . PMID 6388899 .
- ^ a b Carabello BA (1980). "Efectos de la amrinona sobre el metabolismo energético del miocardio y la hemodinámica en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave debido a enfermedad arterial coronaria" . Circulación . 62 (1): 28–34. doi : 10.1161 / 01.cir.62.1.28 . PMID 7379283 .
- ^ a b Konstam MA; Cohen SR; Weiland DS; Martin TT; Das D .; Isner JM; Salem DN (1986). "Contribución relativa de los efectos inotrópicos y vasodilatadores de la mejora hemodinámica inducida por amrinona en la insuficiencia cardíaca congestiva". Revista estadounidense de cardiología . 57 (4): 242–248. doi : 10.1016 / 0002-9149 (86) 90899-4 . PMID 3004184 .
- ^ LeJemtel TH; Keung E .; Ribner HS; Davis R .; Wexler J .; Blaufox DM; Sonnenblick EH (1980). "Efectos beneficiosos sostenidos de la amrinona oral sobre la función cardíaca y renal en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave". Revista estadounidense de cardiología . 45 (45): 123-129. doi : 10.1016 / 0002-9149 (80) 90229-5 . PMID 7350759 .
- ^ a b c Rettig G .; Sen S .; Frohlig G .; Schieffer H .; Bette L. (1986). "Retirada de la terapia con amrinona a largo plazo en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva: un ensayo controlado con placebo". European Heart Journal . 7 (7): 628–631. doi : 10.1093 / oxfordjournals.eurheartj.a062114 . PMID 3530768 .
- ^ Alousi AA; Farah AE; Lesher GY; Opalka CJ (1979). "Actividad cardiotónica de amrinona- Win 40680 [5-Amino-3, 4- bipiridin-6 (1H) -one]" . Circulación . 45 (5): 666–677. doi : 10.1161 / 01.RES.45.5.666 . PMID 39684 .
- ^ "La amrinona se convierte en inamrinona" . Revisión de calidad de la USP . Farmacopea de Estados Unidos . 73 . Marzo de 2000. Archivado desde el original el 3 de octubre de 2008.
- ^ GY Lesher, cap. J. Opalka, Patente de Estados Unidos 4.004.012 (1977).
- ^ Cap. J. Opalka, GY Lesher, Patente de Estados Unidos 4.072.746 (1978).
- ^ GY Lesher, CJ Opalka, Patente de Estados Unidos 4.107.315
- ^ KO Gelotte, ED Parady, GB 2070008 (1981).