La angelicina es el compuesto original de una familia de compuestos orgánicos naturales conocidos como furanocumarinas angulares . Estructuralmente, se puede considerar como benzapyra-2-ona fusionada con un resto de furano en la posición 7,8. La angelicina se encuentra comúnmente en ciertas especies de plantas de Apiaceae y Fabaceae como Bituminaria bituminosa . Tiene un coeficiente de permeabilidad cutánea (Log K p ) de -2,46. [2] La absorción máxima se observa a 300 nm. [3] El espectro 1 HNMR está disponible; [1] los espectros infrarrojos y de masas de angelicina se pueden encontrar en estebase de datos . La sublimación de la angelicina se produce a 120 ° C y la presión de 0,13 Pa. [4] La angelicina es una cumarina .
Nombres | |
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Pronunciación | ˈEɪn.dʒəlaɪ.sɪn |
Nombre IUPAC preferido 2 H -Furo [2,3- h ] [1] benzopiran-2-ona | |
Otros nombres Isopsoraleno, 2 H -furo [2,3- h ] cromen-2-ona, furo [2,3- h ] cromen-2-ona | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.164.795 |
KEGG | |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 11 H 6 O 3 | |
Masa molar | 186,166 g · mol −1 |
Apariencia | cristales de color amarillo pálido [1] |
Punto de fusion | 134 ° C |
Punto de ebullición | 362,6 ° C |
10 mM en DMSO | |
log P | 1,97 [2] |
Peligros | |
Principales peligros | fotosensibilizador, vesicante, carcinógeno |
punto de inflamabilidad | 173,1 ° C |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Historia y etimología
Los seres humanos han utilizado plantas ricas en angelicina durante siglos. El registro más antiguo conocido se remonta al 3000 a. C. cuando los antiguos egipcios aplicaron el aceite y la savia de las especies locales de Apiaceae exponiendo su piel a la luz solar para curar el vitiligo . Mientras tanto, las tribus de la India usaban Psoralea corylifolia que contenía psoraleno , el isómero de la angelicina. Los seres humanos también intentaron cosechar las plantas como fuente alternativa de alimento. Sin embargo, la mayoría de ellos resultaron ser desagradables y tóxicos como Angelica archangelica debido a la capacidad de irritar la piel y dañar los órganos internos. [5]
El nombre "angelicina" proviene de la planta antes mencionada, Angélica . Este nombre latino se originó en la Europa medieval donde esta planta también se utilizó como tratamiento universal para muchos tipos de enfermedades sin mencionar la peste bubónica . En ese momento, la gente creía que la planta podía evitar que el alma fuera tomada por brujería, maldición y espíritu maligno (agregar referencia). Angélica habría aparecido en un sueño con un ángel explicando sus aplicaciones, de ahí el nombre. Irónicamente, más tarde se descubrió que el aceite de la planta es tóxico cuando se utiliza en grandes cantidades, especialmente cuando la planta estaba fresca. [6]
La especie de plantas donde se encuentra la angelicina se introdujo en Gran Bretaña en el siglo XIX. Actualmente, se puede encontrar en Canadá y algunas partes de Estados Unidos y Europa . Debido a la toxicidad de ciertas partes de la planta y la capacidad de la planta para proliferar, se incluye en la lista de especies invasoras . [7]
Las hojas de Angelica archangelica, que son ricas en angelicina, se utilizan para extraer el compuesto. [8] Hubo varios estudios sobre la toxicidad de la angelicina, uno de los cuales mostró que el compuesto provoca daño cromosómico en células de hámster expuestas a luz ultravioleta de 320-380 nm. [9] Se demostró que las aberraciones cromosómicas también se inducen en humanos.
Hoy en día, se debate si Angélica debe considerarse tóxica. Sin embargo, es cierto que la toxicidad depende de la dosis de angelicina administrada y es asunto exclusivo de los expertos a la hora de su aplicación.
Síntesis biológica
La biosíntesis de angelicina se puede describir como una variación en la síntesis biológica de furanocumarinas. Comienza con la captura de carbono orgánico por fotosíntesis y la formación de carbohidratos. Posteriormente, los carbohidratos se convierten en sustratos de la vía del ácido shikímico donde se convierten en fenilalanina y tirosina. Enzimas tales como amonialasas, metilasas e hidroxilasas luego transforman estos aminoácidos en derivados del ácido cinámico que experimentan o -hidroxilación produciendo cumarinas. Las cumarinas pueden sufrir otras reacciones tales como prenilación y oxidación para dar múltiples furanocumarinas, una de las cuales es la angelicina. [10]
Aquí, la biosíntesis de angelicina se describe con más detalle comenzando en L-fenilalanina como precursor. Los sufre fenilalanina a desaminación no oxidante por fenilalanina amoníaco-liasa (PAL) para trans - cinámico . Posteriormente, el ácido trans- cinámico se hidroxila en la posición para por la trans -cinamato 4-monooxigenasa (C4H) que utiliza NADPH, H + y O 2 . El producto, ácido p- cumarico , se convierte luego en umbeliferona , el intermedio importante de la vía de biosíntesis. [11]
El ácido 4-cumarico 2-hidroxilasa (C2'H) hidroxila el ácido p- cumarico en la posición orto . En particular, esta reacción usa alfa-cetoglutarato que se reduce a succinato, los cuales están involucrados en el ciclo de Krebs . El ácido trans- dihidrocinámico recién formado sufre una isomerización fotoquímica a un isómero cis que lactoniza espontáneamente para producir umbeliferona. [12]
Posteriormente, la umbeliferona 6- preniltransferasa (PT) acopla la umbeliferona con el difosfato de prenilo para dar ostenol y pirofosfato. El ostenol se oxida a (+) - columbianetina por la (+) - columbianetina sintasa (CS), un citocromo vegetal P450 putativo , aunque los detalles de esta reacción no están claros. La biosíntesis se termina con la oxidación de (+) - columbianetina produciendo angelicina por la angelicina sintasa (AS) que también se considera como la enzima de la familia del citocromo P450. [13]
Es de destacar que la biosíntesis de angelicina diverge en la umbeliferona, ya que también se convierte en psoraleno, el isómero de angelicina. De hecho, el psoraleno, de donde desciende la familia de las furanocumarinas lineales, es mucho más abundante en plantas que la angelicina. Como resultado, la mayoría de los insectos herbívoros son resistentes al psoraleno. Ahora, se reconoce cada vez más que las plantas idearon la vía que conduce a la angelicina como un mecanismo de defensa alternativo. Por ejemplo, la angelicina aumenta la toxicidad del psoraleno al actuar como inhibidor del citocromo P450 desintoxicante en insectos. [14] Además, la comparación de las secuencias de proteínas de psoraleno sintasa y angelicina sintasa muestra una identidad global del 70% y una identidad del 40% en los sitios de reconocimiento del sustrato. [13] Esto implica que la biosíntesis de angelicina es un rasgo de evolución relativamente reciente.
Síntesis química
La yodación de umbeliferona (7-hidroxicumarina) disponible comercialmente produce 7-hidroxi-8-yodocumarina. El grupo acetoxi se puede introducir en el hidroxilo de 7-hidroxi-8-yodocumarina, que se usa para crear vaginol o vaginidiol con un reactivo de isopropilo de Grignard y aldehídos epoxi disponibles comercialmente. La posterior fragmentación catalizada por ácido de vaginol con diclorometano en ácido trifluoroacético produce angelicina. [15]
El compuesto se puede aislar de fuentes naturales, aunque esto proporciona un bajo rendimiento debido a la prevalencia de otras furanocumarinas. La técnica popular consiste en secar al aire las partes aéreas y las raíces terrestres de la planta, seguido de extracción con n- hexano y cromatografía en columna sobre gel de sílice. [1] [16]
Uso medico
Los derivados de angelicina se utilizan para tratar la psoriasis y el cáncer . Una forma de tratar estas enfermedades es mediante la fotoquimioterapia ( PUVA ) que combina la irradiación UV con un químico fotosensibilizante . [17] [18] En la mayoría de los casos, la 4,5'-dimetilangelicina se aplica debido a su firme unión y especificidad al ADN. Además, se demostró que inhibe activamente la síntesis de ácidos nucleicos en las células tumorales disminuyendo así su crecimiento. [19]
En PUVA, la angelicina es menos popular que el psoraleno, aunque ambas furanocumarinas son fotosensibilizantes y se utilizan junto con la irradiación UV de onda larga. La angelicina y el psoraleno se utilizan en otros trastornos de la piel como el vitiligo y la micosis . El fotoenlace del ADN es el aspecto más estudiado de la fotobiología y fotoquímica de la angelicina. Según el mecanismo, la luz ultravioleta de largo alcance hace que la angelcina se una a las bases pirimidínicas del ADN de la misma manera que el psoraleno. [20] De esta manera, puede ocurrir la inhibición de la replicación del ADN a través de la formación de fotoaductos . Esta podría ser la base del efecto terapéutico deseado como en el caso de los derivados de psoraleno. [17]
Sin embargo, se debe tener mucho cuidado al usar PUVA debido a los efectos secundarios que puede traer. Por lo tanto, este tipo de tratamiento a veces se usa como último recurso y a menudo se usan corticosteroides en su lugar. [18] Uno de los principales efectos adversos del PUVA es la fototoxicidad, que puede combatirse con heteroanálogos de angelicina. Por ejemplo, investigadores recientemente han demostrado que si el anillo de furano se reemplaza por un anillo de pirazol o tiofeno sustituido en 1 , los nuevos heteroanálogos de angelicina no muestran prácticamente fototoxicidad. [21]
Interacción con biomoléculas
Se demostró que la angelicina exhibe un efecto multifacético sobre varias biomoléculas que se derivan de la estructura y fotorreactividad del compuesto . Por ejemplo, la estructura plana permite que la angelicina se intercale entre las bases del ADN. Cuando se expone a la luz ultravioleta, se somete a una reacción de cicloadición de foto C 4 con timina y citosina formando un monoaducto. Los dobles enlaces de la angelicina implicados en esta reacción son los 3, 4 y 4 ', 5'. [22] Sin embargo, el resto del sistema aromático de la angelicina no puede reaccionar con la pirimidina de la hebra complementaria debido a la alineación desfavorable de los dobles enlaces reactivos. [23] Los lípidos también son susceptibles a las reacciones fotoinducidas con angelicina, que pueden ser aeróbicas o anaeróbicas. Las reacciones aeróbicas causan peroxidación de lípidos [24], mientras que la vía anaeróbica conduce a la conjugación de angelicina con cadenas de ácidos grasos insaturados como el ácido linolénico de una manera similar a la formación de aductos de pirimidina. [25]
Se demostró que las proteínas interactúan con la angelicina de forma no covalente. Por ejemplo, existe una afinidad mensurable de la angelicina hacia la albúmina de suero humano (19,10 x 10 4 mol -1 L -1 ) que tiene un sitio de unión no covalente por molécula de angelicina. La luz ultravioleta (365 nm) facilita su unión covalente a proteínas que se potencia en presencia de oxígeno. A esta longitud de onda, la angelicina también puede modificar ciertos aminoácidos. [26] [27] [28]
Toxicidad
Según la MSDS de Sigma-Aldrich, [29] la DL 50 de la angelicina es 322 mg / kg, que muestra toxicidad aguda si se administra por vía oral a ratas. Las posibles consecuencias son alteración del ritmo circadiano y reflejo de enderezamiento , ataxia y analgesia .
La angelicina demuestra efectos fototóxicos y fotomutagénicos cuando entra en contacto con la piel. Mejora la sensibilidad de la piel a la luz ultravioleta [30], lo que provoca daños graves en la piel, como eritema y ampollas . [31] [32] Tras la irradiación con luz ultravioleta de longitud de onda más larga, la angelicina forma monoaductos de ADN que pueden causar cáncer de piel. [32] En contraste, se informó que el somer de angelicin, psoralen, era de cinco a diez veces más activo que angelicin y ADN de enlace cruzado . Esto impide la replicación del ADN de manera más prominente debido a la incapacidad de las dos hebras de la hélice del ADN para separarse. [33] Tanto el psoraleno como la angelicina pueden usarse en terapias contra el cáncer para suprimir la replicación del ADN en las células tumorales e inducir la apoptosis , como se menciona en el uso médico, pero deben manejarse con cuidado ya que pueden causar fotodermatitis en células sanas como efecto secundario. [30] [33]
En cultivos de células de mamíferos, la angelicina mostró efectos mutagénicos y citotóxicos mientras desempeñaba un papel de fuerte inhibidor del metabolismo de los fármacos. [34] La inhibición se debe al hecho de que la angelicina disminuye la actividad y expresión de CYP1A1, que está regulada por los receptores de hidrocarburos arilo (AhR). Se proponen tres hipótesis para explicar el fenómeno: [34]
- La angelicina atenúa la actividad catalítica realizada por CYP1A1 independientemente de la presencia de luz ultravioleta.
- La angelicina desencadena la expresión génica de CYP1A1 mediante la activación de AhR cuando no hay luz ultravioleta disponible.
- La angelicina conduce a la expresión del gen CYP1A1 sin la participación de AhR.
Las propiedades fototóxicas de la angelicina se desplegaron mediante su uso como pesticida y desinfectante natural. Tenga en cuenta que es difícil determinar fácilmente si solo la angelicina presenta el mayor riesgo de fototoxicidad y fotomutagenicidad, ya que en las plantas, la angelicina siempre se presenta en una mezcla con derivados de angelicina, psoraleno y otras furanocumarinas. Además, la composición de furanocumarina de la mayoría de las especies de plantas no se conoce con certeza ni las propiedades tóxicas de algunas furanocumarinas. [32]
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