El psoraleno (también llamado psoraleno ) es el compuesto original de una familia de compuestos orgánicos naturales conocidos como furanocumarinas lineales . Está relacionado estructuralmente con la cumarina mediante la adición de un anillo de furano fusionado y puede considerarse un derivado de la umbeliferona . El psoralen se encuentra naturalmente en las semillas de Psoralea corylifolia , así como en el higo común , el apio , el perejil , la madera satinada de las Indias Occidentales y en todos los frutos cítricos . Es ampliamente utilizado en PUVA (psoralen + UVA) tratamiento para psoriasis , eccema , vitiligo y linfoma cutáneo de células T ; estas aplicaciones son típicamente mediante el uso de medicamentos como Methoxsalen . Muchas furanocumarinas son extremadamente tóxicas para los peces y algunas se depositan en arroyos en Indonesia para capturar peces. [ cita requerida ]
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido 7 H -Furo [3,2- g ] [1] benzopiran-7-ona | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
152784 | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.000.581 |
Número CE |
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KEGG | |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 11 H 6 O 3 | |
Masa molar | 186,16 g / mol |
Punto de fusion | 158 a 161 ° C (316 a 322 ° F; 431 a 434 K) |
Peligros | |
Pictogramas GHS | |
Palabra de señal GHS | Advertencia |
H302 , H315 , H319 , H335 | |
P261 , P264 , P270 , P271 , P280 , P301 + 312 , P302 + 352 , P304 + 340 , P305 + 351 + 338 , P312 , P321 , P330 , P332 + 313 , P337 + 313 , P362 , P403 + 233 , P405 , P501 | |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Usos
El psoraleno es un mutágeno y se utiliza con este fin en la investigación de biología molecular. El psoraleno se intercala en el ADN y, al exponerse a la radiación ultravioleta (UVA), puede formar monoaductos y enlaces cruzados covalentes entre cadenas (ICL) con timinas, preferentemente en los sitios 5'-TpA del genoma, lo que induce la apoptosis . La terapia con psoraleno más UVA (PUVA) se puede utilizar para tratar trastornos cutáneos hiperproliferativos como la psoriasis y ciertos tipos de cáncer de piel . [1] Desafortunadamente, el tratamiento con PUVA en sí mismo conduce a un mayor riesgo de cáncer de piel. [2]
Un uso importante del psoraleno es en el tratamiento con PUVA para problemas de la piel como la psoriasis y, en menor medida, el eccema y el vitiligo . Esto aprovecha la alta absorbancia UV del psoraleno. El psoraleno se aplica primero para sensibilizar la piel, luego se aplica luz UVA para limpiar el problema de la piel. El psoraleno también se ha recomendado para tratar la alopecia . [3] Los psoralenos también se utilizan en fotoféresis , donde se mezclan con los leucocitos extraídos antes de aplicar la radiación UV.
A pesar de las propiedades fotocarcinogénicas del psoraleno, [4] [5] se utilizó como activador del bronceado en protectores solares hasta 1996. [6] Los psoralenos se utilizan en aceleradores del bronceado, porque el psoraleno aumenta la sensibilidad de la piel a la luz. Algunos pacientes han sufrido una pérdida de piel grave después de tomar el sol con activadores del bronceado que contienen psoraleno. [7] Los pacientes con un color de piel más claro sufren cuatro veces más de las propiedades generadoras de melanoma de los psoralenos que aquellos con piel más oscura. [6] Los efectos secundarios a corto plazo de los psoralenos incluyen náuseas, vómitos, eritrema, prurito, xerosis, dolor cutáneo debido al daño fototóxico del nervio dérmico y pueden causar neoplasias cutáneas y genitales malignas. [8]
Un uso adicional de los psoralenos optimizados es para la inactivación de patógenos en productos sanguíneos. El amino-psoraleno sintético, amotosalen HCl, se ha desarrollado para la inactivación de patógenos infecciosos (bacterias, virus, protozoos) en componentes sanguíneos de plaquetas y plasma preparados para el apoyo transfusional de pacientes. Antes del uso clínico, las plaquetas tratadas con amotosaleno se han probado y se ha encontrado que no son cancerígenas cuando se usa el modelo de ratón knockout p53 establecido . [9] La tecnología se utiliza actualmente de forma rutinaria en algunos centros de sangre europeos y ha sido aprobada recientemente en los EE. UU. [10] [11] [12] [13]
Química
El psoraleno se intercala en la doble hélice de ADN, donde está idealmente posicionado para formar uno o más aductos con bases de pirimidina adyacentes, preferentemente timina, tras la excitación por un fotón ultravioleta.
Se han empleado varios métodos fisicoquímicos para derivar las constantes de unión para las interacciones psoraleno-ADN. Clásicamente, dos cámaras de psoraleno y una solución de ADN tamponada están divididas por una membrana semipermeable ; la afinidad del psoraleno por el ADN está directamente relacionada con la concentración del psoraleno en la cámara de ADN después del equilibrio. La solubilidad en agua es importante por dos razones: farmacocinética relacionada con la solubilidad del fármaco en sangre y que requiere el uso de disolventes orgánicos (por ejemplo, DMSO ). Los psoralenos también se pueden activar mediante irradiación con luz ultravioleta de longitud de onda larga. Si bien la luz de rango UVA es el estándar clínico, la investigación de que los rayos UVB son más eficientes en la formación de fotoaductos sugiere que su uso puede conducir a una mayor eficacia y menores tiempos de tratamiento. [14]
Los sitios fotoquímicamente reactivos en los psoralenos son los dobles enlaces carbono-carbono similares al alqueno en el anillo de furano (el anillo de cinco miembros) y el anillo de pirona (el anillo de seis miembros). Cuando se intercalan de manera apropiada junto a una base de pirimidina, una reacción de fotocicloadición de cuatro centros puede conducir a la formación de cualquiera de dos monoadductos de tipo ciclobutilo. Normalmente, los monoaductos del lado del furano se forman en una proporción mayor. El monoaducto de furano puede absorber un segundo fotón UVA que conduce a una segunda fotocicloadición de cuatro centros en el extremo pirona de la molécula y, por tanto, a la formación de un diaducto o reticulación. Los monoaductos de pirona no absorben en el rango de los rayos UVA y, por lo tanto, no pueden formar enlaces cruzados con más irradiación UVA. [15]
Otra característica importante de esta clase de compuestos es su capacidad para generar oxígeno singlete , aunque este proceso compite directamente con la formación de aductos y puede ser una vía alternativa para la disipación de la energía del estado excitado.
La investigación sobre el psoraleno se ha centrado históricamente en las interacciones con el ADN y el ARN (en particular, la formación de ICL). Sin embargo, también se ha demostrado que el psoraleno bloquea la señalización del receptor ErbB2 que se sobreexpresa en ciertos tipos agresivos de cáncer de mama. [16] Un derivado sintético del bergapten , el 5- (4-fenoxibutoxi) psoraleno, se muestra prometedor como inmunosupresor al inhibir un canal de potasio específico . Su estructura evita la intercalación en el ADN y solo produce muy débilmente oxígeno singlete, lo que reduce principalmente la toxicidad no deseada y la mutagenicidad in vivo . Esto tiene implicaciones para el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes (por ejemplo , esclerosis múltiple , diabetes tipo 1 y artritis reumatoide ). [17] Si bien la modificación de la superficie celular y el bloqueo de los canales iónicos son dos mecanismos de acción recientemente descubiertos, queda mucha investigación por hacer.
Estructura
La mayoría de las furanocumarinas pueden considerarse derivados de psoraleno o angelicina . El psoraleno y sus derivados a menudo se denominan furanocumarinas lineales , así llamadas porque exhiben una estructura química lineal. Las furanocumarinas lineales importantes incluyen xantotoxina (también llamada metoxsaleno ), bergapten , imperatorina y nodaquenetina .
La estructura del psoraleno se dedujo originalmente identificando los productos de sus reacciones de degradación. Presenta las reacciones normales de la lactona de la cumarina, como la apertura del anillo por medio de un álcali para dar un ácido cumarínico o un derivado del ácido cumarínico . El permanganato de potasio provoca la oxidación del anillo de furano, mientras que otros métodos de oxidación producen ácido furano-2,3-carboxílico.
Síntesis
El psoraleno es difícil de sintetizar porque la umbeliferona se sustituye en la posición 8 en lugar de en la posición 6 deseada. El benzofurano reacciona preferentemente en el anillo de furano en lugar de en el anillo de benceno . Sin embargo, el derivado 7-hidroxi del 2,3-dihidrobenzofurano (también llamado cumarán) se sustituye en la posición 6 deseada, lo que permite la siguiente síntesis del sistema cumarínico mediante una reacción de Gattermann-Koch seguida de una condensación de Perkin con anhídrido acético . Luego, la síntesis se completa mediante la deshidrogenación del anillo de cinco miembros para producir el anillo de furano.
Biosíntesis
Psoralen se origina a partir de cumarinas en la vía shikimate ; su biosíntesis se muestra en la figura siguiente. El anillo aromático en 6 se activa en posiciones orto al grupo hidroxilo y se alquila con 5, un agente alquilante . El grupo dimetilalilo en 7 luego se cicla con el grupo fenol para dar 8. Esta transformación es catalizada por una monooxigenasa17 dependiente del citocromo P-450 (psoraleno 5-monooxigenasa), y cofactores ( NADPH ) y oxígeno molecular. [18]
En la siguiente figura se muestra una vía biosintética en la que se forma el psoraleno. Luego, una segunda enzima monooxigenasa dependiente de P-450 ( psoraleno sintasa ) escinde 10 (en forma de 11) de 8 para dar 1. Esta vía no implica ningún intermedio hidroxilado, y se postula que la escisión se inicia mediante una reacción radical. . [18]
Fuentes vegetales
Ficus carica (fig) es probablemente la fuente más abundante de psoralenos. También se encuentran en pequeñas cantidades en Ammi visnaga (bisnaga), Pastinaca sativa (chirivía), Petroselinum crispum ( perejil ), Levisticum officinale (apio de monte ), Foeniculum vulgare (fruto, es decir, semillas de hinojo), Daucus carota (zanahoria), Psoralea corylifolia (babchi), Apium graveolens (apio), aceite de bergamota ( bergapten , bergamottin ). [19]
Reparación de aductos de ADN de psoraleno
El tratamiento con PUVA produce enlaces cruzados entre cadenas de ADN (ICL) y monoaductos. Las ICL introducidas por psoraleno son altamente genotóxicas para las células que se replican activamente. El enlace covalente impide la progresión de la horquilla de replicación . Por lo tanto, es necesario desvincular la ICL antes de que se pueda reanudar la replicación. Los pasos iniciales en la reparación normalmente implican incisiones en una hebra parental a ambos lados de la reticulación. [20] Posteriormente, la reparación de la lesión puede ocurrir mediante un proceso preciso o inexacto.
El proceso preciso para reparar enlaces cruzados es la reparación recombinacional homóloga (HRR). Esto implica reemplazar la información dañada utilizando la información intacta de otro cromosoma homólogo en la misma célula. Las células de Escherichia coli deficientes en HRR son muy sensibles a PUVA en comparación con las células de tipo salvaje. [21] HRR parece ser eficaz. En E. coli , aunque una o dos reticulaciones no reparadas son suficientes para inactivar una célula, una célula de tipo salvaje puede reparar y, por tanto, recuperar de 53 a 71 reticulaciones de psoraleno. [21] En la levadura Saccharomyces cerevisiae, la HRR es una vía importante para eliminar con precisión los enlaces cruzados de psoraleno. [22] En la levadura de tipo salvaje, los eventos de recombinación asociados con la eliminación del entrecruzamiento por HRR son predominantemente eventos de conversión de genes no cruzados . Los enlaces cruzados de psoraleno en el ADN del virus también parecen eliminarse mediante un proceso de reparación recombinacional como ocurre en las células infectadas por el virus SV40, [23] y en las células infectadas por el virus del herpes simple. [24]
Un proceso inexacto para reparar los enlaces cruzados de psoraleno parece emplear una ADN polimerasa para llenar el espacio formado en la hebra con las dos incisiones. Este proceso es inexacto porque la hebra complementaria sin incisión todavía retiene una parte de la reticulación y, por lo tanto, no puede servir como una plantilla adecuada para una síntesis de reparación precisa. La síntesis de reparación inexacta puede causar mutación . Los monoaductos de psoraleno en la hebra de ADN molde también pueden causar un desvío de replicación inexacto ( síntesis de translesión ) que puede conducir a una mutación. En el fago T4 , se encontró que el aumento de la mutación observado después del tratamiento con PUVA refleja la síntesis de translesión por la ADN polimerasa de tipo salvaje, probablemente debido a una capacidad de lectura de prueba imperfecta.
Análisis de estructuras de ácidos nucleicos
Los psoralenos pueden reticular de forma reversible las dobles hélices de los ácidos nucleicos y, por lo tanto, se han utilizado ampliamente para el análisis de interacciones y estructuras tanto para el ADN como para el ARN. [25] [26]
Referencias
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Otras lecturas
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- The Merck Index (7ª ed.). Rahway Nueva Jersey: Merck. 1960.
enlaces externos
- Información del USDA ARS sobre usos y plantas