La potenciación dependiente de anticuerpos ( ADE ), a veces denominada con menor precisión potenciación inmunitaria o potenciación de la enfermedad , es un fenómeno en el que la unión de un virus a anticuerpos subóptimos potencia su entrada en las células huésped , seguida de su replicación . [1] [2] Los anticuerpos antivirales promueven la infección viral de las células inmunitarias diana mediante la explotación del FcγR fagocítico o la vía del complemento . [3] Después de la interacción con el virus, el anticuerpo se une a los receptores Fc (FcR).expresado en ciertas células inmunes o en algunas de las proteínas del complemento . FcγR se une al anticuerpo a través de su región cristalizable de fragmentos (Fc) . Por lo general, el proceso de fagocitosis va acompañado de la degradación del virus; sin embargo, si el virus no se neutraliza (ya sea por una unión de baja afinidad o por dirigirse a un epítopo no neutralizante), la unión del anticuerpo puede resultar en un escape del virus y, por lo tanto, en una mayor infección. . Por tanto, la fagocitosis puede provocar la replicación viral, con la consiguiente muerte de las células inmunitarias. El virus "engaña" el proceso de fagocitosis de las células inmunes y utiliza los anticuerpos del huésped como un caballo de Troya . El ADE puede ocurrir debido a la característica no neutralizante del anticuerpo, que se une a epítopos virales distintos de los involucrados en la unión y entrada de una célula huésped. La ADE también puede ocurrir debido a la presencia de concentraciones subneutralizantes de anticuerpos (unión a epítopos virales por debajo del umbral de neutralización). [4] Además, el ADE puede inducirse cuando la fuerza de la interacción anticuerpo-antígeno está por debajo de cierto umbral. [5] [6] Este fenómeno podría conducir a un aumento de la infecciosidad y virulencia del virus . Los virus que pueden causar ADE con frecuencia comparten algunas características comunes, como la diversidad antigénica, la capacidad de replicarse y establecer la persistencia en las células inmunes. [1] El ADE puede ocurrir durante el desarrollo de una infección viral primaria o secundaria, así como después de la vacunación con un desafío viral posterior. [1] [7] [8] Se ha observado principalmente con virus de ARN de cadena positiva . Entre ellos se encuentran los Flavivirus , tales como virus del dengue , [9] virus de la fiebre amarilla , virus Zika , [10] [11] Los coronavirus , incluyendo alfa- y betacoronaviruses , [12] Orthomyxoviruses tales como influenza , [13] Los retrovirus tales como VIH , [ 14] [15] [16] y ortoneumovirus como el RSV. [17] [18] [19]
El mecanismo que implica la fagocitosis de inmunocomplejos a través del receptor FcγRII / CD32 se comprende mejor en comparación con la vía del receptor del complemento. [20] [21] [22] Las células que expresan este receptor están representados por los monocitos , macrófagos , algunas categorías de células dendríticas y células B . La ADE está mediada principalmente por anticuerpos IgG, [21] sin embargo, la IgM junto con el complemento, [23] y los anticuerpos IgA [15] [16] también han demostrado ser desencadenantes de ADE.
El ADE puede causar un aumento de la enfermedad respiratoria y lesión pulmonar aguda después de una infección por virus respiratorio (ERD) con síntomas de infiltración monocítica y un exceso de eosinófilos en el tracto respiratorio. [24] El ADE junto con los mecanismos dependientes de las células T colaboradoras de tipo 2 pueden contribuir al desarrollo de la mejora de la enfermedad asociada a la vacuna (VADE), que no se limita a la enfermedad respiratoria . [24] Algunas vacunas candidatas que se dirigían a coronavirus, virus RSV y virus del dengue provocaron VADE y se suspendieron de un desarrollo posterior o se aprobaron para su uso solo en pacientes que habían tenido esos virus anteriormente.
VADE podría obstaculizar el desarrollo de vacunas, ya que una vacuna puede desencadenar la producción de anticuerpos que, a través de ADE y otros mecanismos, empeoran la enfermedad contra la que la vacuna está diseñada para proteger. Esta fue una preocupación durante las últimas etapas clínicas del desarrollo de la vacuna contra COVID-19 . [25] [26]
Se ha observado ADE en estudios con animales durante el desarrollo de vacunas contra el coronavirus, pero a partir del 14 de diciembre de 2020[actualizar]no se habían observado incidencias en los ensayos de vacunas humanas. Los activistas contra la vacunación citan el ADE como una razón para evitar la vacunación contra COVID-19, pero la expectativa es que el ADE ya se habría observado en ensayos en humanos si hubiera sido un riesgo. "En general, aunque el ADE es una posibilidad teórica con una vacuna COVID-19, los ensayos clínicos en personas hasta ahora no han demostrado que los participantes que recibieron la vacuna tengan una tasa más alta de enfermedad grave en comparación con los participantes que no recibieron la vacuna". [27] [28]
En la infección por influenza
La recepción previa de TIV (vacuna trivalente inactivada contra la influenza) 2008-09 se asoció con un mayor riesgo de enfermedad por pH1N1 con atención médica durante la primavera-verano de 2009 en Canadá. No se puede descartar la ocurrencia de sesgo (selección, información) o confusión. Se justifica una mayor evaluación experimental y epidemiológica. Se consideran los posibles mecanismos biológicos y las implicaciones inmunoepidemiológicas. [29]
La infección natural y la vacuna atenuada inducen anticuerpos que mejoran la actualización del virus homólogo y del virus H1N1 aislados varios años después, lo que demuestra que una infección primaria por el virus de la influenza A da como resultado la inducción de anticuerpos potenciadores de la infección. [30]
Se sospechaba de ADE en infecciones por virus de influenza A subtipo H7N9 , pero el conocimiento es limitado.
En la infección por el virus del dengue
El ejemplo más conocido de ADE ocurre en el contexto de la infección por el virus del dengue , un virus de ARN monocatenario de polaridad positiva de la familia Flaviviridae . Causa una enfermedad de diversa gravedad en los seres humanos, desde el dengue (FD), que suele ser autolimitado, hasta el dengue hemorrágico y el síndrome de choque por dengue, cualquiera de los cuales puede poner en peligro la vida. [31] Se estima que hasta 390 millones de personas se infectan con el virus del dengue anualmente. [32]
El fenómeno de ADE se puede observar cuando una persona que ha sido previamente infectada con un serotipo del virus del dengue se infecta meses o años después con un serotipo diferente. En tales casos, el curso clínico de la enfermedad es más severo y estas personas tienen mayor viremia en comparación con aquellas en las que no se ha presentado ADE. Esto explica la observación de que si bien las infecciones primarias (primeras) causan principalmente enfermedades menores (fiebre del dengue) en los niños, es más probable que la infección secundaria (reinfección en una fecha posterior) se asocie con la fiebre hemorrágica del dengue y / o el síndrome de choque por dengue en los niños. tanto niños como adultos. [33]
Hay cuatro serotipos antigénicamente diferentes del virus del dengue (virus del dengue 1 a 4). [34] En 2013 se notificó un quinto serotipo. [35] La infección por el virus del dengue induce la producción de anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) homotípicos neutralizantes que proporcionan inmunidad de por vida contra el serotipo infectante. La infección por el virus del dengue también produce cierto grado de inmunidad protectora cruzada contra los otros tres serotipos. [36] Los anticuerpos IgG heterotípicos neutralizantes (reactivos cruzados) son responsables de esta inmunidad protectora cruzada, que por lo general persiste durante un período de varios meses a algunos años. Estos títulos de anticuerpos heterotípicos disminuyen durante períodos prolongados (de 4 a 20 años). [37] Mientras que los títulos de anticuerpos IgG heterotípicos disminuyen, los títulos de anticuerpos IgG homotípicos aumentan durante períodos prolongados. Esto podría deberse a la supervivencia preferencial de las células B de memoria de larga duración que producen anticuerpos homotípicos. [37]
Además de inducir anticuerpos heterotípicos neutralizantes, la infección por el virus del dengue también puede inducir anticuerpos heterotípicos que neutralizan el virus solo parcialmente o nada. [38] La producción de tales anticuerpos de reacción cruzada pero no neutralizantes podría ser la razón de infecciones secundarias más graves. Se cree que al unirse al virus pero no neutralizarlo, estos anticuerpos hacen que se comporte como un " caballo de Troya ", [39] [40] [41] donde se entrega al compartimento equivocado de células dendríticas que han ingerido el virus para su destrucción. [42] [43] Una vez dentro del glóbulo blanco, el virus se replica sin ser detectado, lo que eventualmente genera títulos de virus muy altos que causan una enfermedad grave. [44]
Un estudio realizado por Modhiran et al. [45] intentó explicar cómo los anticuerpos no neutralizantes regulan negativamente la respuesta inmune en la célula huésped a través de la vía de señalización del receptor tipo Toll. Se sabe que los receptores de tipo Toll reconocen partículas virales extra e intracelulares y son la base principal de la producción de citocinas. Los experimentos in vitro mostraron que las citocinas inflamatorias y la producción de interferón tipo 1 se redujeron cuando el complejo ADE-virus del dengue se unió al receptor Fc de las células THP-1. Esto puede explicarse tanto por una disminución de la producción de receptores tipo Toll como por una modificación de su vía de señalización. Por un lado, una proteína desconocida inducida por el receptor Fc estimulado reduce la transcripción y traducción del receptor tipo Toll, lo que reduce la capacidad de la célula para detectar proteínas virales. Por otro lado, muchas proteínas (TRIF, TRAF6, TRAM, TIRAP, IKKα, TAB1, TAB2, complejo NF-κB) involucradas en la vía de señalización del receptor tipo Toll están reguladas negativamente, lo que conduce a una disminución de la producción de citocinas. . Dos de ellos, TRIF y TRAF6, están regulados negativamente respectivamente por 2 proteínas SARM y TANK regulados positivamente por los receptores Fc estimulados.
Para ilustrar el fenómeno de la EAA, considérese el siguiente ejemplo: se produjo una epidemia de dengue en Cuba que duró de 1977 a 1979. El serotipo infeccioso fue el virus del dengue-1. A esta epidemia le siguieron dos brotes más de dengue: uno en 1981 y otro en 1997; El virus del dengue-2 fue el serotipo infeccioso en ambas epidemias posteriores. Durante el brote de 1997 se produjeron 205 casos de dengue hemorrágico y síndrome de choque por dengue, todos en personas mayores de 15 años. Se demostró que todos menos tres de estos casos habían sido previamente infectados por el serotipo del virus del dengue-1 durante la epidemia de 1977-1979. [46] Además, las personas que habían sido infectadas con el virus del dengue-1 durante el brote de 1977-79 y secundariamente infectadas con el virus del dengue-2 en 1997 tenían una probabilidad 3-4 veces mayor de desarrollar una enfermedad grave que las infectadas de forma secundaria con el virus del dengue. -2 en 1981. [37] Este escenario puede explicarse por la presencia de anticuerpos IgG heterotípicos neutralizantes en títulos suficientes en 1981, cuyos títulos habían disminuido en 1997 hasta el punto en que ya no proporcionaban una inmunidad protectora cruzada significativa.
En la infección por el virus del VIH-1
También se ha informado EAM de infección en el VIH. Al igual que el virus del dengue, se ha descubierto que el nivel de anticuerpos no neutralizantes potencia la infección viral a través de interacciones del sistema del complemento y los receptores. [47] Se ha informado que el aumento de la infección es de más de 350 veces, lo que es comparable al ADE en otros virus como el virus del dengue. [47] El ADE en el VIH puede estar mediado por el complemento o por el receptor Fc. Se ha descubierto que los complementos en presencia de sueros VIH-1 positivos potencian la infección de la línea de células T MT-2. La potenciación mediada por el receptor Fc se informó cuando la infección por VIH fue potenciada por sueros de cobaya VIH-1 positivo potenciada la infección de células mononucleares de sangre periférica sin la presencia de ningún complemento. [48] Se ha descubierto que los receptores del componente del complemento CR2, CR3 y CR4 median este aumento de la infección mediado por el complemento. [47] [49] La infección por VIH-1 conduce a la activación de complementos. Los fragmentos de estos complementos pueden ayudar a los virus con la infección al facilitar las interacciones virales con las células huésped que expresan los receptores del complemento. [50] La deposición del complemento en el virus acerca la proteína gp120 a las moléculas CD4 en la superficie de las células, lo que facilita la entrada del virus. [50] También se ha descubierto que los virus preexpuestos al sistema del complemento no neutralizante aumentan las infecciones en las células dendríticas interdigitadas. Los virus opsonizados no solo han mostrado una entrada mejorada, sino también cascadas de señalización favorables para la replicación del VIH en células dendríticas interdigitadas. [51]
El VIH-1 también ha mostrado un aumento de la infección en las células HT-29 cuando los virus fueron pre-opsonizados con complementos C3 y C9 en el líquido seminal. Esta tasa mejorada de infección fue casi 2 veces mayor que la infección de células HT-29 con virus solo. [52] Subramanian y col. , informó que casi el 72% de las muestras de suero de 39 individuos VIH positivos contenían complementos que se sabía que potenciaban la infección. También sugirieron que la presencia de anticuerpos neutralizantes o anticuerpos mediadores de citotoxicidad celular dependientes de anticuerpos en el suero contiene anticuerpos que potencian la infección. [53] El equilibrio entre los anticuerpos neutralizantes y los anticuerpos que mejoran la infección cambia a medida que avanza la enfermedad. Durante las etapas avanzadas de la enfermedad, la proporción de anticuerpos que potencian la infección es generalmente más alta que los anticuerpos neutralizantes. [54] Se ha informado que se produce un aumento en la síntesis de proteínas virales y la producción de ARN durante la intensificación de la infección mediada por el complemento. Se ha encontrado que las células que son desafiadas con niveles no neutralizantes de complementos tienen una liberación acelerada de la transcriptasa inversa y la progenie viral. [55] La interacción de los anticuerpos anti-VIH con virus expuestos al complemento no neutralizantes también ayuda en la unión del virus y los eritrocitos, lo que puede conducir a una entrega más eficiente de virus a los órganos inmunocomprometidos. [49]
El ADE en el VIH ha planteado preguntas sobre el riesgo de infecciones a los voluntarios que han tomado niveles subneutralizantes de la vacuna al igual que cualquier otro virus que exhiba ADE. Gilbert y col. , en 2005 informaron que no había EAM de infección cuando utilizaron la vacuna rgp120 en los ensayos de fase 1 y 2. [56] Se ha enfatizado que es necesario realizar mucha investigación en el campo de la respuesta inmune al VIH-1; la información de estos estudios se puede utilizar para producir una vacuna más eficaz.
Mecanismo
La interacción de un virus con anticuerpos debe evitar que el virus se adhiera a los receptores de entrada de la célula huésped. Sin embargo, en lugar de prevenir la infección de la célula huésped, este proceso puede facilitar la infección viral de las células inmunes, lo que causa ADE. [1] [3] Después de unirse al virus, el anticuerpo interactúa con los receptores Fc o del complemento expresados en ciertas células inmunes. Estos receptores promueven la internalización virus-anticuerpo por parte de las células inmunes, a lo que debe seguir la destrucción del virus. Sin embargo, el virus podría escapar del complejo de anticuerpos y comenzar su ciclo de replicación dentro de la célula inmune evitando la degradación. [3] [23] Esto sucede si el virus se une a un anticuerpo de baja afinidad.
Diferentes serotipos de virus
Hay varias posibilidades para explicar el fenómeno de mejorar la supervivencia del virus intracelular:
1) Los anticuerpos contra un virus de un serotipo se unen a un virus de un serotipo diferente. La unión está destinada a neutralizar que el virus se una a la célula huésped, pero el complejo virus-anticuerpo también se une al receptor de anticuerpos de la región Fc ( FcγR ) en la célula inmunitaria. La célula internaliza el virus para su destrucción programada, pero el virus lo evita y comienza su ciclo de replicación. [57]
2) Los anticuerpos contra un virus de un serotipo se unen a un virus de un serotipo diferente, activando la vía clásica del sistema del complemento . El sistema de cascada del complemento une el complejo C1Q unido a la proteína de la superficie del virus a través de los anticuerpos, que a su vez se unen al receptor C1q que se encuentra en las células, acercando el virus y la célula lo suficiente para que un receptor de virus específico se una al virus y comience la infección. [23] [ cita requerida ] Este mecanismo se ha demostrado para el virus del Ébola in vitro [58] y algunos flavivirus in vivo . [23]
Conclusión
Cuando un anticuerpo contra un virus no puede neutralizar el virus, está formando complejos virus-anticuerpo subneutralizantes. Tras la fagocitosis por macrófagos u otra célula inmunitaria, dicho complejo puede liberar el virus debido a la escasa unión con el anticuerpo. Esto ocurre durante la etapa de acidificación del fagosoma [59] [60] antes de la fusión con el lisosoma . [61] [ aclaración necesaria ] El virus escapado comienza su ciclo de replicación dentro de la célula, lo que desencadena el ADE. [1] [ cita requerida ] [3] [4]
Ver también
- Pecado antigénico original
- Otras formas en las que los anticuerpos pueden (inusualmente) empeorar una infección en lugar de mejorar
- Anticuerpo bloqueante , que puede ser bueno o malo, según las circunstancias.
- Efecto gancho , más relevante para las pruebas in vitro pero que se sabe que tiene alguna relevancia in vivo
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