La antillatoxina ( ATX ) es una potente neurotoxina lipopéptida producida por la cianobacteria marina Lyngbya majuscula . ATX activa los canales de sodio dependientes de voltaje , que pueden causar despolarización celular, hiperactividad del receptor NMDA , exceso de entrada de calcio y necrosis neuronal.
Representación tridimensional de antilatoxina. | |
Nombres | |
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Nombre IUPAC (6 S , 9 S , 14 R , 15 R ) -7,9,14-Trimetil-13-metiliden-6-propan-2-il-15 - [(2 E , 4 E ) -4,6,6 -trimetilhepta-2,4-dien-2-il] -1-oxa-4,7,10-triazaciclopentadecano-2,5,8,11-tetrona | |
Otros nombres ATX | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
ChemSpider | |
PubChem CID | |
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Propiedades | |
C 28 H 45 N 3 O 5 | |
Masa molar | 503.674 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
Referencias de Infobox | |
Fuentes
La antilatoxina se encuentra en el veneno de la cianobacteria marina Lyngbya majuscula . La cianobacteria filamentosa crece en pastos marinos, macroalgas y corales hasta 30 m de profundidad en regiones tropicales y subtropicales de todo el mundo. [1]
Estructura
El estudio de RMN tridimensional de esta toxina mostró que consta de un tripéptido glicina- N -metilvalina-alanina, un ácido hidroxicarboxílico y un 9- t -butil-6,8-dimetil-6,8-dieno unido al átomo de C5 de la cadena principal del péptido cíclico. [2] [3]
Análogos
Hay tres estructuras análogas conocidas de ATX que tienen diferente toxicidad: antilatoxina B (8-desmetil-antilatoxina) y DH-ATX (8-demetil-8,9-dihidro-antilatoxina), [4] [5] y varios estereoisómeros de antilatoxina A. Se ha descubierto que estas diversas estructuras son menos tóxicas que la antilatoxina A. Se han producido versiones sintéticas de antilatoxina con variaciones conformacionales de la cadena lateral lipófila. Todas estas estructuras cambiaron drásticamente la actividad de las toxinas. Las estructuras donde el ángulo de enlace C7-C8 = C9 estaba más cerca de 180 ° mostraron niveles más bajos de toxicidad en cultivos celulares. Las estructuras que agregaron un grupo lateral voluminoso a la posición C5 también mostraron disminuciones dramáticas en la toxicidad, incluida la pérdida de actividad. [6]
Síntesis
La siguiente figura muestra la primera síntesis total de antilatoxina por Yokokawa et al. en 1998. (2E, 4E) -2,4,6,6-tetrametil-2,4-heptadien-1-ol se transformó usando una reacción aldólica estereoselectiva , seguida de la adición de un grupo protector trietilsililo. Esto permitió la escisión del auxiliar quiral del éster. La oxidación de TPAP seguida de olefinación y protonación de Still conduce a la lactona. Después de la transformación en el derivado de fenilselenilo, la escisión alcalina, la esterificación del alilo y el acoplamiento con el tripéptido producen el éster. La oxidación conduce al producto lineal, que se transforma en antilatoxina por desprotección en los terminales N y C y macrolactimización con DPPA. [7]
Objetivo
La antilatoxina es un modificador de la compuerta de los canales de sodio con especial eficacia en las células que expresan las subunidades α rNa v 1.2 , rNa v 1.4 y rNa v 1.5 . [5] Se sugiere que ATX se une preferentemente al canal de sodio dependiente de voltaje en el estado inactivado. [5] El sitio específico de interacción de esta neurotoxina aún no se conoce, sin embargo, existe una interacción alostérica entre ATX y brevetoxina (PbTx) en el sitio 5 de la subunidad α, lo que indica que el sitio de neurotoxina para ATX está topológicamente cerca y / o acoplado conformacionalmente al sitio de neurotoxina 5. [8] Además, los sitios 1, 2, 3, 5 y 7 fueron descartados como posibles sitios de unión.
El cambio de los grupos dieno sustituidos con terc-butilo redujo la toxicidad, lo que demuestra que la forma retorcida de estos grupos juega un papel crítico en el grado de neurotoxicidad del ATX. [9]
Modo de acción
La antilatoxina activa los canales de sodio dependientes de voltaje , lo que aumenta la entrada de sodio a la célula. [8] [10] Se plantea la hipótesis de que ATX crea el aumento de la entrada de sodio al alterar las propiedades de activación de voltaje del canal. La toxina podría cambiar la dependencia del voltaje de la inactivación o aumentar la tasa de recuperación de la inactivación. [5] El efecto depende de la concentración, con una potencia similar para los tipos de canales de sodio de las subunidades α rNav1.2, rNav1.4 y rNav1.5. [5]
Se cree que la citotoxicidad inducida por antilatoxina se produce a través de una activación excesiva de los receptores NMDA por un aumento de la entrada de sodio, lo que conduce a una entrada excesiva de calcio y a la necrosis. [8] El mecanismo exacto aún no está claro, ya que el efecto de la antilatoxina sobre el potencial de membrana no es suficiente para aliviar el bloqueo del receptor NMDA por el magnesio. [10]
Aparte de los efectos tóxicos, ATX parece mejorar el crecimiento de neuritas en el desarrollo de neuronas inmaduras, dependiendo de la entrada de sodio, la actividad del receptor de NMDA, los canales de calcio dependientes de voltaje y la vía de la calmodulina-quinasa. [10]
Toxicidad
La toxina se ha relacionado con casos de irritación respiratoria, inflamación del ojo y dermatitis de contacto severa en pescadores. [11] La antilatoxina es una neurotoxina muy potente, [2] aunque la toxicidad exacta difiere entre especies. La concentración letal LC 50 es de aproximadamente 0,1 µM para los peces de colores, [4] lo que la convierte en la toxina más potente conocida para los peces de colores después de la brevetoxina . [2] Puede ser citotóxico para las células granulares cerebelosas individuales a concentraciones tan bajas como 20 nM en ratas [12] pero más típicamente a 50 nM. [3]
Las características morfológicas de la toxicidad neuronal inducida por antilatoxina son hinchazón de los somas neuronales , adelgazamiento de las neuritas y formación de ampollas en las membranas de las neuritas. [12]
Interacciones con la drogas
La citotoxicidad puede bloquearse con antagonistas de NMDA no competitivos, como el dextrorfano y MK-801 . [12] Estos compuestos solo son efectivos cuando están presentes al mismo tiempo que la toxina, a diferencia de después de la exposición. Se descubrió que la tetrodotoxina , un antagonista de los canales de sodio, previene las entradas de sodio y calcio causadas por la antilatoxina. [13] Otros antagonistas de los canales de sodio dependientes de voltaje también inhiben los efectos de la antilatoxina, como la lidocaína , lamotrigina , fenitoína , carbamazepina , riluzol y SKA-19 . Riluzol, SKA-19, carbamazepina y lamotrigina fueron capaces de inhibir casi por completo la despolarización de la membrana, según su concentración. [14]
La antilatoxina en sí misma es un agonista alostérico de la acción de la batracotoxina y se vuelve aún más eficaz cuando se combina con brevetoxina . [13]
Referencias
- ^ Osborne, Nicholas JT; Webb, Penny M .; Shaw, Glen R. (1 de noviembre de 2001). "Las toxinas de Lyngbya majuscula y sus efectos sobre la salud humana y ecológica". Environment International . 27 (5): 381–392. doi : 10.1016 / S0160-4120 (01) 00098-8 . PMID 11757852 .
- ^ a b c Orjala, Jimmy; Nagle, Dale G .; Hsu, Victor; Gerwick, William H. (1 de agosto de 1995). "Antilatoxina: un lipopéptido cíclico excepcionalmente ictiotóxico de la Cyanobacterium Lyngbya majuscula tropical". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 117 (31): 8281–8282. doi : 10.1021 / ja00136a031 . ISSN 0002-7863 .
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