Receptor NMDA

Receptor de glutamato y proteína del canal de iones que se encuentra en las células nerviosas

"NR1" vuelve a dirigir aquí. Para el submarino, consulte NR-1 .

Representación estilizada de un NMDAR activado. El glutamato está en el sitio de unión del glutamato y la glicina está en el sitio de unión de la glicina. El sitio alostérico , que modula la función del receptor cuando se une a un ligando, no está ocupado. Los NMDAR requieren la unión de dos moléculas de glutamato o aspartato y dos de glicina. ^[1]

El receptor N- metil- D -aspartato (también conocido como receptor NMDA o NMDAR ), es un receptor de glutamato y un canal iónico que se encuentra en las neuronas . El receptor de NMDA es uno de los tres tipos de receptores de glutamato ionotrópicos , los otros dos son los receptores de AMPA y de kainato . Dependiendo de su composición de subunidades, sus ligandos son glutamato y glicina (o D -serina). Sin embargo, la unión de los ligandos no suele ser suficiente para abrir el canal, ya que puede estar bloqueado por iones Mg ²⁺ que solo se eliminan cuando la neurona está lo suficientemente despolarizada. Por lo tanto, el canal actúa como un "detector de coincidencia" y solo una vez que se cumplen ambas condiciones, el canal se abre y permite que los iones cargados positivamente (cationes) fluyan a través de la membrana celular . ^[2] Se cree que el receptor NMDA es muy importante para controlar la plasticidad sináptica y mediar las funciones de aprendizaje y memoria . ^[3]

El receptor de NMDA es ionotrópico , lo que significa que es una proteína que permite el paso de iones a través de la membrana celular. ^[4] El receptor de NMDA se llama así porque la molécula agonista N- metil- D- aspartato (NMDA) se une selectivamente a él y no a otros receptores de glutamato . La activación de los receptores NMDA da como resultado la apertura del canal iónico que no es selectivo para los cationes , con un potencial de inversión combinado cercano a 0 mV. Si bien la apertura y el cierre del canal de iones se regula principalmente por la unión del ligando, el flujo de corriente a través del canal de iones depende del voltaje. Magnesio extracelular (Mg ²⁺) y los iones zinc (Zn ²⁺ ) pueden unirse a sitios específicos en el receptor, bloqueando el paso de otros cationes a través del canal iónico abierto. La despolarización de la célula desplaza y repele los iones Mg ²⁺ y Zn ²⁺ del poro, lo que permite un flujo dependiente del voltaje de sodio (Na ⁺ ) y pequeñas cantidades de iones calcio (Ca ²⁺ ) hacia la célula y el potasio ( K ⁺ ) fuera de la celda. ^{[5] [6] [7] [8]} Se cree que el flujo de Ca ²⁺ a través de los receptores NMDA en particular es crítico en la plasticidad sináptica, un mecanismo celular para el aprendizaje y la memoria, debido a las proteínas que se unen y son activadas por el Ca ^{2 +} iones.

La actividad del receptor de NMDA se ve afectada por muchas drogas psicoactivas como la fenciclidina (PCP), el alcohol ( etanol ) y el dextrometorfano (DXM). Los efectos anestésicos y analgésicos de los fármacos ketamina y óxido nitroso se deben en parte a sus efectos sobre la actividad del receptor NMDA. Desde 1989, se ha reconocido que la memantina es un antagonista no competitivo del receptor NMDA, que ingresa al canal del receptor después de que se ha activado y, por lo tanto, bloquea el flujo de iones. ^{[9] [10] [11]}

La sobreactivación del receptor, que provoca un influjo excesivo de Ca ^2+, puede conducir a una excitotoxicidad que está implicada en algunos trastornos neurodegenerativos. Por tanto, el bloqueo de los receptores de NMDA podría, en teoría, ser útil en el tratamiento de tales enfermedades. ^{[11] [12] [13] [14]} Sin embargo, la hipofunción de los receptores NMDA (debido a la deficiencia de glutatión u otras causas) puede estar involucrada en el deterioro de la plasticidad sináptica ^[15] y podría tener otras repercusiones negativas. El principal problema con la utilización de antagonistas del receptor NMDA para la neuroprotecciónes que las acciones fisiológicas del receptor NMDA son esenciales para la función neuronal normal. Para ser aceptada clínicamente, la aplicación clínica exitosa de los antagonistas de NMDA necesitaría bloquear la activación excesiva sin interferir con las funciones normales. ^[dieciséis]

Historia

El descubrimiento de los receptores NMDA fue seguido por la síntesis y el estudio del ácido N- metil- D- aspártico (NMDA) en la década de 1960 por Jeff Watkins y sus colegas. A principios de la década de 1980, se demostró que los receptores NMDA estaban involucrados en varias vías sinápticas centrales. ^{[17] [18]} La selectividad de la subunidad receptora se descubrió a principios de la década de 1990, lo que condujo al reconocimiento de una nueva clase de compuestos que inhiben selectivamente la subunidad NR2B . Estos hallazgos llevaron a una vigorosa campaña en la industria farmacéutica. ^[19] A partir de esto, se consideró que los receptores NMDA estaban asociados con una variedad de trastornos neurológicos como la epilepsia , el Parkinson, Alzheimer , Huntington y otros trastornos del SNC. ^[5]

En 2002, Hilmar Bading y sus colaboradores descubrieron que las consecuencias celulares de la estimulación del receptor NMDA dependen de la ubicación del receptor en la superficie de la célula neuronal. ^{[20] [21]} Los receptores NMDA sinápticos promueven la expresión génica, los eventos relacionados con la plasticidad y la neuroprotección adquirida . Los receptores NMDA extrainápticos promueven la señalización de la muerte; causan interrupción de la transcripción, disfunción mitocondrial y desintegración estructural. ^{[20] [21]} Esta tríada patológica de la señalización del receptor NMDA extrasináptico representa un punto de conversión común en la etiología de varias afecciones neurodegenerativas agudas y crónicas. ^[22]Hilmar Bading y colaboradores descubrieron la base molecular de la señalización del receptor de NMDA extrasináptico tóxico en 2020. ^[23] Los receptores de NMDA extrainápticos forman un complejo de señalización de muerte con TRPM4. Los inhibidores de la interfaz de interacción NMDAR / TRPM4 (también conocidos como "inhibidores de la interfaz") interrumpen el complejo NMDAR / TRPM4 y desintoxican los receptores NMDA extrasinápticos. ^[23]

En 1968 se produjo un hallazgo fortuito cuando una mujer estaba tomando amantadina como medicamento contra la gripe y experimentó una remisión notable de sus síntomas de Parkinson. Este hallazgo, informado por Scawab et al., Fue el comienzo de la química medicinal de los derivados de adamantano en el contexto de enfermedades que afectan al SNC. ^[24] Antes de este hallazgo, la memantina, otro derivado de adamantano, había sido sintetizado por Eli Lilly and Company en 1963. El propósito era desarrollar un fármaco hipoglucemiante , pero no mostró tal eficacia.. No fue hasta 1972 que se descubrió una posible importancia terapéutica de la memantina para el tratamiento de los trastornos neurodegenerativos. Desde 1989 se ha reconocido que la memantina es un antagonista no competitivo del receptor NMDA. ^[10]

Estructura

Los receptores NMDA funcionales son heterotetrámeros compuestos por dos subunidades GluN1 y típicamente dos GluN2. ^[25] Hay un gen que codifica la subunidad GluN1, cuatro GluN2 y dos GluN3, y cada gen puede producir más de una variante de empalme.

• GluN1 - GRIN1
• GluN2
  • GluN2A - GRIN2A
  • GluN2B - GRIN2B
  • GluN2C - GRIN2C
  • GluN2D - GRIN2D
• GluN3
  • GluN3A - GRIN3A
  • GluN3B - GRIN3B

Puerta

Figura 1: Receptor NMDA NR1 / NR2

El receptor de NMDA es un receptor de proteína de canal iónico y glutamato que se activa cuando la glicina y el glutamato se unen a él. ^[2] El receptor es un complejo heteromérico que interactúa con múltiples proteínas intracelulares mediante tres subunidades diferentes: GluN1, GluN2 y GluN3. GluN1 tiene ocho isoformas diferentes debido al empalme alternativo del gen GRIN1. Hay cuatro subunidades diferentes de GluN2 (AD) y dos subunidades diferentes de Glun3 (A y B). Seis genes separados codifican GluN2 y GluN3. ^{[26] [27]}Todas las subunidades comparten una topología de membrana común que está dominada por un extremo N extracelular grande, una región de membrana que comprende tres segmentos transmembrana, un bucle de poro reentrante, un bucle extracelular entre los segmentos transmembrana que estructuralmente no son bien conocidos y un C-terminal intracelular, que son de tamaño diferente dependiendo de la subunidad y proporcionan múltiples sitios de interacción con muchas proteínas intracelulares. ^{[26] [28] La} Figura 1 muestra una estructura básica de las subunidades GluN1 / GluN2 que forman el sitio de unión para memantina, Mg ²⁺ y ketamina .

Figura 2: Región transmembrana de las subunidades NR1 (izquierda) y NR2B (derecha) del receptor de NMDA.

Mg ²⁺ bloquea el canal del receptor NMDA de una manera dependiente del voltaje. Los canales también son muy permeables al Ca ²⁺ . La activación del receptor depende de la unión del glutamato, la unión de la D- serina o la glicina en su sitio de unión ligado a GluN1 y la   despolarización de la membrana postsináptica mediada por el receptor AMPA , que alivia el bloqueo del canal dependiente del voltaje por el Mg ²⁺ . La activación y apertura del canal del receptor permite así el flujo de iones K ⁺ , Na ⁺ y Ca ²⁺ , y la entrada de Ca ²⁺ desencadena vías de señalización intracelular. ^{[9] [29]}Los sitios de unión del receptor alostérico para el zinc, las proteínas y las poliaminas espermidina y espermina también son moduladores de los canales del receptor de NMDA. ^[30]

La subunidad GluN2B ha estado involucrada en la modulación de actividades como el aprendizaje, la memoria, el procesamiento y los comportamientos de alimentación, además de estar implicada en varios trastornos humanos. La estructura básica y las funciones asociadas con el receptor de NMDA se pueden atribuir a la subunidad GluN2B. Por ejemplo, el sitio de unión del glutamato y el control del bloque Mg ²⁺ están formados por la subunidad GluN2B. Los sitios de alta afinidad por el antagonista de la glicina también son exhibidos exclusivamente por el receptor GluN1 / GluN2B. ^[27]

Se considera que los segmentos de transmembrana GluN1 / GluN2B son la parte del receptor que forma las bolsas de unión para los antagonistas del receptor de NMDA no competitivos, pero las estructuras de los segmentos de transmembrana no se conocen completamente como se indicó anteriormente. Se afirma que tres sitios de unión dentro del receptor, A644 en la subunidad GluNB y A645 y N616 en la subunidad GluN1, son importantes para la unión de memantina y compuestos relacionados como se ve en la figura 2. ^[28]

El receptor de NMDA forma un heterotetrámero entre dos subunidades GluN1 y dos GluN2 (las subunidades se denominaban anteriormente GluN1 y GluN2), dos subunidades GluN1 obligatorias y dos subunidades GluN2 localizadas regionalmente. Una familia de genes relacionada de las subunidades GluN3 A y B tiene un efecto inhibidor sobre la actividad del receptor. Múltiples isoformas de receptores con distintas distribuciones cerebrales y propiedades funcionales surgen por corte y empalme selectivo de los transcritos de GluN1 y expresión diferencial de las subunidades de GluN2.

Cada subunidad receptora tiene diseño modular y cada módulo estructural, también representa una unidad funcional:

• El dominio extracelular contiene dos estructuras globulares: un dominio modulador y un dominio de unión a ligando . Las subunidades GluN1 se unen al coagonista glicina y las subunidades GluN2 se unen al neurotransmisor glutamato.
• El módulo de unión a agonistas se une a un dominio de membrana, que consta de tres segmentos transmembrana y un bucle reentrante que recuerda al filtro de selectividad de los canales de potasio .
• El dominio de la membrana aporta residuos al poro del canal y es responsable de la alta conductancia unitaria del receptor , la alta permeabilidad al calcio y el bloqueo de magnesio dependiente del voltaje.
• Cada subunidad tiene un dominio citoplásmico extenso , que contiene residuos que pueden ser modificados directamente por una serie de proteína quinasas y proteína fosfatasas , así como residuos que interactúan con un gran número de proteínas estructurales, adaptadoras y de andamiaje.

Los módulos de unión de glicina-de las subunidades GluN1 y GluN3 y el módulo de unión a glutamato de la subunidad GluN2A se han expresado como proteínas solubles, y su estructura tridimensional se ha resuelto en la resolución atómica por cristalografía de rayos x . Esto ha revelado un pliegue común con las proteínas bacterianas que se unen a aminoácidos y con el módulo de unión al glutamato de los receptores AMPA y los receptores de kainato.

Mecanismo de acción

La sobreactivación de los receptores NMDA, que causa una entrada excesiva de Ca ^2+, puede provocar excitotoxicidad. Se supone que la excitotoxicidad está involucrada en algunos trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington. ^{[11] [12] [13] [14]} Por lo tanto, el bloqueo de los receptores NMDA podría, en teoría, ser útil para tratar este tipo de enfermedades. ^{[11] [12] [13]} Sin embargo, es importante preservar la actividad fisiológica del receptor NMDA mientras se intenta bloquear su actividad excitotóxica excesiva. Esto posiblemente se puede lograr mediante antagonistas no competitivos, que bloquean el canal iónico de los receptores cuando están excesivamente abiertos. ^[13]

Los antagonistas del receptor de NMDA no competitivos, o bloqueadores de canales, ingresan al canal del receptor de NMDA después de que se ha activado y, por lo tanto, bloquean el flujo de iones. ^{[9] [11]} MK-801 , ketamina , amantadina y memantina son ejemplos de tales antagonistas, ^[9] ver figura 1. La tasa de inactividad de un antagonista del canal de los receptores es un factor importante ya que la tasa de inactividad demasiado lenta puede interfieren con la función normal del receptor y una frecuencia demasiado rápida puede producir un bloqueo ineficaz de un receptor excesivamente abierto. ^[13]

La memantina es un ejemplo de un bloqueador de canales no competitivo del receptor NMDA, con una tasa de inactividad relativamente rápida y baja afinidad. A pH fisiológico, su grupo amina está cargado positivamente y su antagonismo del receptor depende del voltaje. ^[13] Por lo tanto, imita la función fisiológica del Mg ²⁺ como bloqueador de canales. ^[10] La memantina solo bloquea los canales asociados al receptor de NMDA durante la activación prolongada del receptor, como ocurre en condiciones excitotóxicas, al reemplazar el magnesio en el sitio de unión. Durante la actividad normal del receptor, los canales solo permanecen abiertos durante varios milisegundos y, en esas circunstancias, la memantina no puede unirse a los canales y, por lo tanto, no interfiere con la actividad sináptica normal. ^[dieciséis]

Variantes

GluN1

Hay ocho variantes de la subunidad GluN1 producidas por empalme alternativo de GRIN1 : ^[31]

• GluN1-1a, GluN1-1b; GluN1-1a es la forma que se expresa con mayor abundancia.
• GluN1-2a, GluN1-2b;
• GluN1-3a, GluN1-3b;
• GluN1-4a, GluN1-4b;

GluN2

Subunidad NR2 en vertebrados (izquierda) e invertebrados (derecha). Ryan y col., 2008

Mientras que una sola subunidad GluN2 se encuentra en organismos invertebrados, cuatro isoformas distintas de la subunidad GluN2 se expresan en vertebrados y se denominan con la nomenclatura GluN2A a GluN2D (codificada por GRIN2A , GRIN2B , GRIN2C , GRIN2D ). Hay pruebas contundentes que muestran que los genes que codifican las subunidades de GluN2 en los vertebrados se han sometido al menos a dos rondas de duplicación de genes. ^[32] Contienen el sitio de unión del neurotransmisor glutamato . Más importante aún, cada subunidad de GluN2 tiene un dominio C-terminal intracelular diferente que puede interactuar con diferentes conjuntos de moléculas de señalización. ^[33]A diferencia de las subunidades GluN1, las subunidades GluN2 se expresan de forma diferencial en varios tipos de células y momentos de desarrollo y controlan las propiedades electrofisiológicas del receptor NMDA. En los circuitos clásicos, GluN2B está presente principalmente en neuronas inmaduras y en ubicaciones extrasinápticas, y contiene el sitio de unión para el inhibidor selectivo ifenprodil . Sin embargo, en las sinapsis de células piramidales en la corteza prefrontal dorsolateral de primates recién evolucionada, GluN2B se encuentran exclusivamente dentro de la densidad postsináptica y median operaciones cognitivas superiores como la memoria de trabajo. ^[34] Esto es consistente con la expansión de las acciones y expresión de GluN2B en la jerarquía cortical en monos ^[35] y humanos ^[36]ya través de la evolución de la corteza de los primates. ^[37]

Cambio de GluN2B a GluN2A

El curso temporal del interruptor GluN2B-GluN2A en el cerebelo humano. Bar-Shira et al., 2015 ^[38]

Si bien GluN2B es predominante en el cerebro posnatal temprano, el número de subunidades de GluN2A aumenta durante el desarrollo temprano; eventualmente, las subunidades GluN2A se vuelven más numerosas que GluN2B. Esto se denomina cambio de desarrollo GluN2B-GluN2A y es notable debido a las diferentes cinéticas que cada subunidad de GluN2 contribuye a la función del receptor. ^[39] Por ejemplo, mayores proporciones de la subunidad GluN2B conducen a receptores NMDA que permanecen abiertos más tiempo en comparación con aquellos con más GluN2A. ^[40] Esto puede explicar en parte una mayor capacidad de memoria en el período posnatal inmediato en comparación con el final de la vida, que es el principio detrás de los ratones ' doogie alterados genéticamente'. El curso de tiempo detallado de este cambio en el cerebelo humano se ha estimado usando microarrays de expresión y secuencia de ARN y se muestra en la figura de la derecha.

Hay tres modelos hipotéticos para describir este mecanismo de cambio:

• Aumento de GluN2A sináptico junto con disminución de GluN2B
• Desplazamiento extra sináptico de GluN2B lejos de la sinapsis con aumento de GluN2A
• Aumento de GluN2A diluyendo el número de GluN2B sin disminución de este último.

Las subunidades GluN2B y GluN2A también tienen funciones diferenciales en la mediación de la muerte neuronal excitotóxica . ^[41] Se cree que el cambio de desarrollo en la composición de subunidades explica los cambios de desarrollo en la neurotoxicidad de NMDA. ^{[42] La} alteración homocigótica del gen de GluN2B en ratones causa letalidad perinatal , mientras que la alteración del gen GluN2A produce ratones viables, aunque con una plasticidad hipocampal alterada. ^[43] Un estudio sugiere que la reelina puede desempeñar un papel en la maduración del receptor NMDA al aumentar la movilidad de la subunidad GluN2B . ^[44]

Cambio de GluN2B a GluN2C

Los precursores de células granulares (GCP) del cerebelo, después de sufrir una división celular simétrica ^[45] en la capa externa de células granulares (EGL), migran a la capa interna de células granulares (IGL) donde regulan negativamente GluN2B y activan GluN2C, un proceso que es independiente de la señalización de neuregulina beta a través de los receptores ErbB2 y ErbB4. ^[46]

Papel en la excitotoxicidad

Varios estudios han implicado a los receptores de NMDA como fuertemente implicados con la excitotoxicidad . ^{[47] [48] [49]} Debido a que los receptores NMDA juegan un papel importante en la salud y función de las neuronas , ha habido mucha discusión sobre cómo estos receptores pueden afectar tanto la supervivencia celular como la muerte celular. ^[50] La evidencia reciente apoya la hipótesis de que la sobreestimulación de los receptores NMDA extrasinápticos tiene más que ver con la excitotoxicidad que con la estimulación de sus contrapartes sinápticas . ^{[47] [51]} Además, mientras que la estimulación de los receptores NMDA extrasinápticosparecen contribuir a la muerte celular, existe evidencia que sugiere que la estimulación de los receptores NMDA sinápticos contribuye a la salud y longevidad de la célula. Existe una amplia evidencia para apoyar la naturaleza dual de los receptores NMDA basados ​​en la ubicación, y la hipótesis que explica los dos mecanismos diferentes se conoce como la "hipótesis de la localización". ^{[47] [50]}

Diferentes vías en cascada

Para respaldar la hipótesis de la localización, sería necesario demostrar que los receptores NMDA activan diferentes vías de señalización celular en función de su ubicación dentro de la membrana celular. ^[47] Se han diseñado experimentos para estimular exclusivamente los receptores NMDA sinápticos o no sinápticos. Este tipo de experimentos han demostrado que se activan o regulan diferentes vías según la ubicación del origen de la señal. ^[52] Muchas de estas vías utilizan las mismas señales de proteínas , pero están reguladas de forma opuesta por los NMDAR según su ubicación. Por ejemplo, la excitación sináptica de NMDA provocó una disminución en la concentración intracelular de proteína quinasa activada por mitógeno p38 ( p38MAPK). Los NMDAR de estimulación extraináptica regularon la p38MAPK de manera opuesta, provocando un aumento de la concentración intracelular. ^{[53] [54]} Desde entonces se han repetido experimentos de este tipo y los resultados indican que estas diferencias se extienden a lo largo de muchas vías relacionadas con la supervivencia celular y la excitotoxicidad. ^[47]

Se han identificado dos proteínas específicas como una vía principal responsable de estas diferentes respuestas celulares ERK1 / 2 y Jacob. ^[47] ERK1 / 2 es responsable de la fosforilación de Jacob cuando es excitado por NMDAR sinápticos. Esta información luego se transporta al núcleo . La fosforilación de Jacob no tiene lugar con estimulación NMDA extrasináptica. Esto permite que los factores de transcripción en el núcleo respondan de manera diferente según el estado de fosforilación de Jacob. ^[55]

Plasticidad neuronal

Los receptores NMDA también están asociados con la plasticidad sináptica. También se ha explorado la idea de que los receptores NMDA tanto sinápticos como extrasinápticos pueden afectar la potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a largo plazo (LTD) de manera diferente. ^{[47] [56]} Los datos experimentales sugieren que los receptores NMDA extrasinápticos inhiben la LTP mientras producen LTD. ^[57] La inhibición de LTP se puede prevenir con la introducción de un antagonista de NMDA . ^[47] Una estimulación theta burst que generalmente induce LTP con NMDAR sinápticos, cuando se aplica selectivamente a NMDAR extrasinápticos produce un LTD. ^[58]La experimentación también indica que no se requiere actividad extrasináptica para la formación de LTP. Además, tanto los sinápticos como los extrasinápticos participan en la expresión de un LTD completo. ^[59]

Papel de las diferentes subunidades

Otro factor que parece afectar la toxicidad inducida por NMDAR es la variación observada en la composición de subunidades . Los receptores NMDA son heterotetrámeros con dos subunidades GluN1 y dos subunidades variables. ^{[47] [60]} Se ha demostrado que dos de estas subunidades variables, GluN2A y GluN2B, conducen preferentemente a cascadas de supervivencia celular y muerte celular, respectivamente. Aunque ambas subunidades se encuentran en los NMDAR sinápticos y extrasinápticos, existe alguna evidencia que sugiere que la subunidad GluN2B se encuentra con mayor frecuencia en los receptores extrasinápticos. Esta observación podría ayudar a explicar el papel dualista que juegan los receptores NMDA en la excitotoxicidad. ^{[61] [62]}

A pesar de la evidencia convincente y la relativa simplicidad de estas dos teorías trabajando en conjunto, todavía hay desacuerdo sobre la importancia de estas afirmaciones. Algunos problemas para probar estas teorías surgen con la dificultad de utilizar medios farmacológicos para determinar los subtipos de NMDAR específicos. ^{[47] [63]} Además, la teoría de la variación de subunidades no explica cómo podría predominar este efecto, ya que se sostiene ampliamente que el tetrámero más común, formado por dos subunidades GluN1 y una de cada subunidad GluN2A y GluN2B, constituye un alto porcentaje de NMDAR. ^[47]

Excitotoxicidad en un entorno clínico

Se ha pensado que la excitotoxicidad juega un papel en las propiedades degenerativas de las condiciones neurodegenerativas desde finales de la década de 1950. ^[64] Los receptores de NMDA parecen desempeñar un papel importante en muchas de estas enfermedades degenerativas que afectan al cerebro. En particular, los eventos excitotóxicos que involucran a los receptores NMDA se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington, así como con otras afecciones médicas como accidentes cerebrovasculares y epilepsia. ^{[47] [65]}Sin embargo, el tratamiento de estas afecciones con uno de los muchos antagonistas del receptor NMDA conocidos conduce a una variedad de efectos secundarios no deseados, algunos de los cuales pueden ser graves. Estos efectos secundarios se observan, en parte, porque los receptores NMDA no solo señalan la muerte celular, sino que también juegan un papel importante en su vitalidad. ^{[50] El} tratamiento para estas afecciones puede encontrarse bloqueando los receptores NMDA que no se encuentran en la sinapsis. ^{[47] [66]} Una clase de excitotoxicidad en la enfermedad incluye mutaciones de ganancia de función en GRIN2B y GRIN1 asociadas con malformaciones corticales, como la polimicrogiria . ^[67]

Ligandos

Agonistas

L - Ácido glutámico (glutamato), el principal agonista endógeno del sitio principal del NMDAR.

Glicina , el principal agonista endógeno del sitio coagonista de glicina del NMDAR.

La activación de los receptores de NMDA requiere la unión de glutamato o aspartato (el aspartato no estimula los receptores con tanta fuerza). ^[68] Además, NMDARs también requieren la unión del co-agonista de la glicina para la apertura eficiente del canal de iones, que es una parte de este receptor.

También se ha descubierto que la D- serina coagoniza el receptor de NMDA con una potencia incluso mayor que la glicina. ^[69] Es producida por la serina racemasa y está enriquecida en las mismas áreas que los receptores NMDA. La eliminación de la D- serina puede bloquear la neurotransmisión excitadora mediada por NMDA en muchas áreas. Recientemente, se ha demostrado que la D -serina puede ser liberada tanto por neuronas como por astrocitos para regular los receptores NMDA.

Las corrientes mediadas por el receptor de NMDA (NMDAR) están directamente relacionadas con la despolarización de la membrana. Por lo tanto, los agonistas de NMDA exhiben una cinética de desvinculación rápida de Mg 2+ , lo que aumenta la probabilidad de apertura del canal con la despolarización. Esta propiedad es fundamental para el papel del receptor NMDA en la memoria y el aprendizaje , y se ha sugerido que este canal es un sustrato bioquímico del aprendizaje hebbiano , donde puede actuar como detector de coincidencia para la despolarización de la membrana y la transmisión sináptica.

Ejemplos

Algunos agonistas del receptor NMDA conocidos incluyen:

• Alanina ( D- alanina , L- alanina ) - agonista endógeno del sitio de glicina
• Ácido aspártico (aspartato): agonista endógeno del sitio del glutamato
• Ácido glutámico (glutamato): agonista endógeno del sitio del glutamato
• Glicina : agonista endógeno del sitio de glicina
• Ácido homocisteico : agonista endógeno del sitio del glutamato
• Ácido iboténico : agonista natural del sitio del glutamato que se encuentra en Amanita muscaria
• Milacemida : agonista sintético del sitio de la glicina; profármaco de glicina
• Ácido quinolínico (quinolinato): agonista endógeno del sitio del glutamato
• Sarcosina : agonista endógeno del sitio de glicina
• Serina ( D -serina , L -serina ) - agonista endógeno del sitio de glicina
• Espermidina : agonista endógeno del sitio de poliaminas
• Espermina : agonista endógeno del sitio de poliamina
• Tetrazolilglicina : agonista sintético del sitio del glutamato

Los moduladores alostéricos positivos incluyen:

• Cerebrosterol : modulador alostérico positivo débil endógeno
• Colesterol : modulador alostérico positivo débil endógeno
• Dehidroepiandrosterona (DHEA): modulador alostérico positivo débil endógeno
• Sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S): modulador alostérico positivo débil endógeno
• Nebostinel (neboglamina): modulador alostérico positivo sintético del sitio de glicina
• Sulfato de pregnenolona : modulador alostérico positivo débil endógeno

Neramexano

Figura 6: Estructura química del neramexano, derivado de memantina de segunda generación.

Un ejemplo de derivado de memantina es el neramexano, que se descubrió estudiando el número de aminoalquil ciclohexanos , con memantina como molde, como antagonistas del receptor de NMDA. El neramexano, que puede verse en la figura 6, se une al mismo sitio que la memantina dentro del canal asociado al receptor de NMDA y con una afinidad comparable. También muestra una biodisponibilidad y una cinética de bloqueo muy similares in vivo a la memantina. El neramexano se sometió a ensayos clínicos para cuatro indicaciones, incluida la enfermedad de Alzheimer. ^[24]

Agonistas parciales

Ácido N- metil- D- aspártico (NMDA), un agonista parcial sintético del sitio principal del NMDAR.

El ácido N- metil- D- aspártico (NMDA), que recibe el nombre del receptor NMDA, es un agonista parcial del sitio de reconocimiento activo o glutamato.

3,5-dibromo L -fenilalanina, un origen natural halogenado derivado de L -fenilalanina , es un débil receptor NMDA parcial agonista que actúa sobre el sitio de la glicina. ^[70] Se ha propuesto la 3,5-dibromo- L -fenilalanina como un nuevo fármaco terapéutico candidato para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos y enfermedades como la esquizofrenia , ^[71] y trastornos neurológicos como el accidente cerebrovascular isquémico y las convulsiones epilépticas . ^[72]

Otros agonistas parciales débiles del sitio de glicina del receptor NMDA, como rapastinel (GLYX-13) y apimostinel (NRX-1074), se consideran ahora para el desarrollo de nuevos fármacos con efectos antidepresivos y analgésicos sin actividades psicotomiméticas obvias. ^[73]

Ejemplos

• Ácido aminociclopropanocarboxílico (ACC): agonista parcial sintético del sitio de glicina
• Cicloserina ( D- cicloserina ): agonista parcial del sitio de glicina de origen natural que se encuentra en Streptomyces orchidaceus
• HA-966 - agonista parcial débil del sitio de glicina sintético
• Ácido homoquinolínico : agonista parcial sintético del sitio del glutamato
• Ácido N- metil- D -aspártico (NMDA) - agonista parcial sintético del sitio del glutamato

Los moduladores alostéricos positivos incluyen:

• Apimostinel (NRX-1074): agonista parcial sintético débil de un sitio alostérico del sitio de glicina
• Rapastinel (GLYX-13): agonista parcial sintético débil de un sitio alostérico del sitio de glicina

Antagonistas

Artículo principal: antagonista del receptor NMDA

Ketamina , un anestésico general sintético y uno de los antagonistas NMDAR más conocidos.

Los antagonistas del receptor NMDA se usan como anestésicos para animales y, a veces, para humanos, y a menudo se usan como drogas recreativas debido a sus propiedades alucinógenas , además de sus efectos únicos en dosis elevadas, como la disociación . Cuando ciertos antagonistas del receptor de NMDA se administran a roedores en grandes dosis, pueden causar una forma de daño cerebral llamada lesiones de Olney . Los antagonistas del receptor de NMDA que han demostrado inducir lesiones de Olney incluyen ketamina , fenciclidina y dextrorfano (un metabolito del dextrometorfano).), así como algunos antagonistas del receptor de NMDA utilizados solo en entornos de investigación. Hasta ahora, la investigación publicada sobre las lesiones de Olney no es concluyente en su aparición en tejidos cerebrales humanos o de monos con respecto a un aumento en la presencia de antagonistas del receptor NMDA. ^[74]

La mayoría de los antagonistas de NMDAR son bloqueadores no competitivos o no competitivos del poro del canal o son antagonistas del sitio corregulador de glicina en lugar de antagonistas del sitio activo / glutamato.

Ejemplos

Agentes comunes en los que el antagonismo del receptor de NMDA es el mecanismo de acción principal o principal:

• 4-Cloroquinurenina (AV-101) - antagonista del sitio de glicina; profármaco del ácido 7-cloroquinurénico ^{[75] [76]}
• Ácido 7-clorocinurénico : antagonista del sitio de la glicina
• Agmatina : antagonista endógeno del sitio de poliamina ^{[77] [78]}
• Argiotoxina-636 : dizocilpina natural o antagonista de un sitio relacionado que se encuentra en el veneno de Argiope
• AP5 - antagonista del sitio del glutamato
• AP7 - antagonista del sitio del glutamato
• CGP-37849 - antagonista del sitio del glutamato
• Delucemine (NPS-1506) - dizocilpina o antagonista del sitio relacionado; derivado de la argiotoxina-636 ^{[79] [80]}
• Dextrometorfano (DXM): antagonista del sitio de dizocilpina; profármaco de dextrorfano
• Dextrorfano (DXO): antagonista del sitio de dizocilpina
• Dexanabinol : antagonista del sitio relacionado con la dizocilpina ^{[81] [82] [83]}
• Éter dietílico : antagonista de sitio desconocido
• Difenidina - antagonista del sitio de dizocilpina
• Dizocilpina (MK-801): antagonista del sitio de dizocilpina
• Eliprodil - antagonista del sitio de ifenprodil
• Esketamina - antagonista del sitio de dizocilpina
• Hodgkinina - antagonista de sitio indefinido
• Ifenprodil - antagonista del sitio de ifenprodil ^[84]
• Kaitocefalina : antagonista natural del sitio del glutamato que se encuentra en Eupenicillium shearii
• Ketamina - antagonista del sitio de dizocilpina
• Ácido quinurénico : antagonista endógeno del sitio de la glicina
• Lanicemina : antagonista del sitio de dizocilpina de bajo atrapamiento
• LY-235959 - antagonista del sitio del glutamato
• Memantina : antagonista del sitio de dizocilpina de bajo atrapamiento
• Metoxetamina - antagonista del sitio de dizocilpina
• Midafotel - antagonista del sitio del glutamato
• Óxido nitroso (N ₂ O): antagonista del sitio indefinido
• PEAQX - antagonista del sitio del glutamato
• Perzinfotel - antagonista del sitio del glutamato
• Fenciclidina (PCP): antagonista del sitio de dizocilpina
• Fenilalanina : un aminoácido natural, antagonista del sitio de la glicina ^{[85] [86]}
• Psicotridina - antagonista de sitio indefinido
• Selfotel - antagonista del sitio del glutamato
• Tiletamina - antagonista del sitio de dizocilpina
• Traxoprodil - antagonista del sitio de ifenprodil
• Xenon - antagonista de sitio desconocido

Algunos agentes comunes en los que el antagonismo débil del receptor de NMDA es una acción secundaria o adicional incluyen:

• Amantadina : un fármaco antivírico y antiparkinsoniano ; antagonista del sitio de dizocilpina de bajo atrapamiento ^[87]
• Atomoxetina : un inhibidor de la recaptación de noradrenalina que se utiliza para tratar el TDAH ^[88]
• Dextropropoxifeno : un analgésico opioide
• Etanol ( alcohol ): un euforizante , sedante y ansiolítico que se usa de forma recreativa; antagonista de sitio desconocido
• Guaifenesina - un expectorante
• Huperzine A : un inhibidor de la acetilcolinesterasa de origen natural y un posible agente antidemencia.
• Ibogaína : un alucinógeno natural y un agente antiadictivo
• Cetobemidona : un analgésico opioide
• Metadona : un analgésico opioide
• Minociclina : un antibiótico ^[89]
• Tramadol : un analgésico opioide atípico y un agente liberador de serotonina

Nitromemantina

El receptor de NMDA se regula mediante nitrosilación y el aminoadamantano se puede utilizar como lanzadera dirigida al objetivo para acercar el óxido de nitrógeno (NO) al sitio dentro del receptor de NMDA donde puede nitrosilar y regular la conductividad del canal iónico. ^[24] Un donante de NO que puede usarse para disminuir la actividad del receptor de NMDA es el nitrato de alquilo nitroglicerina. A diferencia de muchos otros donantes de NO, los nitratos de alquilo no tienen efectos neurotóxicos potenciales asociados con el NO . Los nitratos de alquilo donan NO en forma de grupo nitro como se ve en la figura 7, -NO ₂ -, que es un donante seguro que evita la neurotoxicidad. El grupo nitro debe dirigirse al receptor de NMDA; de lo contrario, otros efectos del NO, como la dilatación de los vasos sanguíneos y la consiguientepodría producirse hipotensión . ^{[90] La} nitromemantina es un derivado de segunda generación de la memantina, reduce la excitotoxicidad mediada por la sobreactivación del sistema glutamatérgico al bloquear el receptor de NMDA sin sacrificar la seguridad. Los estudios provisionales en modelos animales muestran que las nitromemantinas son más eficaces que la memantina como neuroprotectores, tanto in vitro como in vivo. La memantina y sus derivados más recientes podrían convertirse en armas muy importantes en la lucha contra el daño neuronal. ^[13]

Figura 7: Grupo de donación de nitroglicerina ONO ₂ que conduce al análogo de memantina de segunda generación, nitromemantina.

Los moduladores alostéricos negativos incluyen:

• 25-hidroxicolesterol : modulador alostérico negativo débil endógeno
• Conantoquinas : moduladores alostéricos negativos de origen natural del sitio de poliaminas que se encuentran en Conus geographus ^[91]

Moduladores

Ejemplos

El receptor de NMDA está modulado por una serie de compuestos endógenos y exógenos : ^[92]

• Se ha demostrado que los aminoglucósidos tienen un efecto similar a las poliaminas, y esto puede explicar su efecto neurotóxico.
• CDK5 regula la cantidad de receptores NMDA que contienen NR2B en la membrana sináptica, lo que afecta la plasticidad sináptica . ^{[93] [94]}
• Las poliaminas no activan directamente los receptores NMDA, sino que actúan para potenciar o inhibir las respuestas mediadas por glutamato.
• Reelin modula la función de NMDA a través de quinasas de la familia Src y DAB1 . ^[95] mejorando significativamente la LTP en el hipocampo .
• La cinasa Src mejora las corrientes del receptor NMDA. ^[96]
• Na + , K + y Ca 2+ no solo pasan a través del canal del receptor NMDA sino que también modulan la actividad de los receptores NMDA. ^{[ cita requerida ]}
• El Zn 2+ y el Cu 2+ generalmente bloquean la actividad de la corriente NMDA de una manera no competitiva e independiente del voltaje. Sin embargo, el zinc puede potenciar o inhibir la corriente dependiendo de la actividad neural. ^[97]
• Pb ^{2+ [98]} es un potente antagonista de NMDAR. Los déficits presinápticos que resultan de la exposición a Pb ²⁺ durante la sinaptogénesis están mediados por la interrupción de la señalización del BDNF dependiente de NMDAR.
• Las proteínas del complejo principal de histocompatibilidad clase I son reguladores negativos endógenos de las corrientes mediadas por NMDAR en el hipocampo adulto, ^[99] y son necesarias para los cambios apropiados inducidos por NMDAR en el tráfico de AMPAR ^[99] y la plasticidad sináptica dependiente de NMDAR y el aprendizaje y la memoria . ^{[100] [101]}
• La actividad de los receptores de NMDA también es sorprendentemente sensible a los cambios de pH y parcialmente inhibida por la concentración ambiental de H ⁺ en condiciones fisiológicas. ^[102] El nivel de inhibición por H ⁺ se reduce en gran medida en los receptores que contienen el subtipo NR1a, que contiene el inserto cargado positivamente Exón 5. El efecto de este inserto puede ser imitado por poliaminas y aminoglucósidos cargados positivamente, lo que explica su modo de acción.
• La función del receptor de NMDA también está fuertemente regulada por la reducción química y la oxidación, a través del llamado "sitio modulador redox". ^[103] A través de este sitio, los reductores mejoran drásticamente la actividad del canal NMDA, mientras que los oxidantes revierten los efectos de los reductores o deprimen las respuestas nativas. Generalmente se cree que los receptores de NMDA están modulados por agentes redox endógenos tales como glutatión , ácido lipoico y el nutriente esencial pirroloquinolina quinona .

Desarrollo de antagonistas del receptor NMDA

El principal problema con el desarrollo de antagonistas de NMDA para la neuroprotección es que la actividad fisiológica del receptor de NMDA es esencial para la función neuronal normal. El bloqueo completo de toda la actividad del receptor de NMDA produce efectos secundarios como alucinaciones , agitación y anestesia . Para ser clínicamente relevante, un antagonista del receptor de NMDA debe limitar su acción al bloqueo de la activación excesiva, sin limitar la función normal del receptor. ^{[16] La} Figura 3 muestra modelos simplificados de varios tipos de antagonistas del receptor de NMDA, que se discutirán más a fondo.

Antagonistas competitivos del receptor NMDA

Los antagonistas competitivos del receptor de NMDA, que se desarrollaron primero, no son una buena opción porque compiten y se unen al mismo sitio (subunidad NR2) en el receptor que el agonista, el glutamato, y por lo tanto también bloquean la función normal. ^{[16] [104]} Bloquearán áreas sanas del cerebro antes de tener un impacto en áreas patológicas, porque las áreas sanas contienen niveles más bajos de agonista que las áreas patológicas. Estos antagonistas pueden desplazarse del receptor por una alta concentración de glutamato que puede existir en circunstancias excitotóxicas. ^[11]

Antagonistas del receptor NMDA no competitivos

Figura 4: Las estructuras químicas de MK-801, fenciclidina y ketamina, antagonistas del receptor de NMDA no competitivos de alta afinidad.

Los antagonistas del receptor NMDA no competitivos bloquean el canal iónico en el sitio Mg ²⁺ (región de los poros) y previenen la entrada excesiva de Ca ²⁺ . El antagonismo no competitivo se refiere a un tipo de bloqueo que una concentración aumentada de glutamato no puede superar y depende de la activación previa del receptor por parte del agonista, es decir, solo entra en el canal cuando lo abre el agonista. ^{[16] [105]}

Memantina y compuestos relacionados

Figura 5: Estructuras químicas de memantina (derecha) y amantadina (izquierda).

Debido a estos efectos secundarios adversos de los bloqueadores de alta afinidad, la búsqueda de antagonistas del receptor NMDA clínicamente exitosos para enfermedades neurodegenerativas continuó y se centró en el desarrollo de bloqueadores de baja afinidad. Sin embargo, la afinidad no podría ser demasiado baja y el tiempo de permanencia no demasiado corto (como se ve con Mg ²⁺ ) donde la despolarización de la membrana alivia el bloqueo. Por tanto, el descubrimiento fue el desarrollo de un antagonista no competitivo con un tiempo de permanencia más largo que el Mg ²⁺ en el canal pero más corto que el MK-801. De esa manera, el fármaco obtenido solo bloquearía los canales asociados al receptor NMDA excesivamente abiertos, pero no la neurotransmisión normal. ^{[16] [105]}La memantina es esa droga. Es un derivado de la amantadina, que fue primero un agente anti-influenza pero luego se descubrió por coincidencia que tenía eficacia en la enfermedad de Parkinson. Las estructuras químicas de la memantina y la amantadina se pueden ver en la figura 5. Al principio se pensó que el compuesto era dopaminérgico o anticolinérgico, pero más tarde se descubrió que era un antagonista del receptor de NMDA. ^{[10] [16]}

La memantina es el primer fármaco aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer grave y más avanzada , para la que, por ejemplo, los anticolinérgicos no sirven de mucho. ^[105] Ayuda a la recuperación de la función sináptica y de esa manera mejora la memoria y el aprendizaje deteriorados. ^[14] En 2015, la memantina también se está probando por su importancia terapéutica en trastornos neurológicos adicionales. ^[90]

Se han desarrollado muchos derivados de memantina de segunda generación que pueden mostrar efectos neuroprotectores aún mejores, donde la idea principal es utilizar otros sitios moduladores seguros pero efectivos en el receptor NMDA además de su canal iónico asociado. ^[90]

Relación estructura-actividad (SAR)

Figura 8: Relación estructura-actividad (SAR) de amantadina y compuestos relacionados

La memantina (1-amino-3,5-dimetiladamantano) es un derivado de aminoalquil ciclohexano y un compuesto farmacológico atípico con estructura tricíclica tridimensional no plana. La Figura 8 muestra el SAR para el derivado de aminoalquil ciclohexano. La memantina tiene varias características importantes en su estructura para su efectividad:

• Estructura de tres anillos con una amina de cabeza de puente, -NH ₂
• El grupo -NH ₂ se protona bajo el pH fisiológico del cuerpo para llevar una carga positiva, -NH ³⁺
• Dos de metilo (CH ₃ grupos laterales) que sirven para prolongar el tiempo de permanencia y el aumento de la estabilidad, así como la afinidad por el canal receptor NMDA en comparación con amantadina (1-adamantanamina). ^{[13] [105]}

A pesar de la pequeña diferencia estructural entre la memantina y la amantadina, dos derivados de adamantano, la afinidad por el sitio de unión de la subunidad NR1 / NR2B es mucho mayor para la memantina. En patch-clamp mediciones memantina tiene un IC 50 de (2,3 + 0,3) micras, mientras que la amantadina tiene un IC ₅₀ de (71,0 + 11,1) M. ^[24]El sitio de unión con la mayor afinidad se denomina sitio de unión dominante. Implica una conexión entre el grupo amina de la memantina y el bolsillo de unión NR1-N161 de la subunidad NR1 / NR2B. Los grupos laterales de metilo juegan un papel importante en el aumento de la afinidad por los canales abiertos del receptor de NMDA y lo convierten en un fármaco neuroprotector mucho mejor que la amantadina. Se considera que las bolsas de unión para los grupos metilo están en NR1-A645 y NR2B-A644 de NR1 / NR2B. ^[28] Las bolsas de unión se muestran en la figura 2. La memantina se une en o cerca del sitio Mg ²⁺ dentro del canal asociado al receptor NMDA. El grupo -NH ₂ de la memantina, que está protonado bajo el pH fisiológico del cuerpo, representa la región que se une al Mg o cerca de él.²⁺ sitio. ^[13] La adición de dos grupos metilo a la -N sobre la estructura memantina ha demostrado que disminuye la afinidad, dando una IC ₅₀ valor de (28,4 + 1,4) M. ^[24]

Derivado de segunda generación de memantina; nitromemantina

Se han sintetizado varios derivados de la nitromemantina, un derivado de segunda generación de la memantina, con el fin de realizar una relación estructura-actividad detallada (SAR) de estos nuevos fármacos. Una clase, que contiene un grupo nitro (NO ₂ ) opuesto a la amina cabeza de puente (NH ₂ ), mostró un resultado prometedor. La nitromemantina utiliza el sitio de unión de memantina en el receptor de NMDA para dirigirse al grupo NO _x (X = 1 o 2) para la interacción con el sitio de S-nitrosilación / redox externo al sitio de unión de memantina. El alargamiento de las cadenas laterales de compensa memantina para el peor afinidad de drogas en el canal asociado con la adición de la -ONO ₂ grupo ^[106]

Aplicación terapéutica

Se supone que la excitotoxicidad está implicada en algunos trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica . ^{[11] [12] [13] [14]} Por lo tanto, el bloqueo de los receptores NMDA podría, en teoría, ser útil para tratar este tipo de enfermedades. ^{[11] [12] [13]} Sin embargo, es importante preservar la actividad fisiológica del receptor NMDA mientras se intenta bloquear su actividad excitotóxica excesiva. Esto posiblemente se puede lograr mediante antagonistas no competitivos, que bloquean el canal iónico de los receptores cuando están excesivamente abiertos ^[13].

La memantina es un ejemplo de antagonista del receptor NMDA no competitivo que tiene indicación aprobada para la enfermedad neurodegenerativa enfermedad de Alzheimer. En 2015, la memantina todavía se encuentra en ensayos clínicos para otras enfermedades neurológicas. ^{[28] [90]}

Modulación del receptor

El receptor de NMDA es un canal catiónico no específico que puede permitir el paso de Ca ²⁺ y Na ⁺ a la célula y K ⁺ fuera de la célula. El potencial postsináptico excitador (EPSP) producido por la activación de un receptor NMDA aumenta la concentración de Ca ²⁺ en la célula. El Ca ²⁺ puede, a su vez, funcionar como un segundo mensajero en varias vías de señalización . Sin embargo, el canal de cationes del receptor de NMDA está bloqueado por Mg ²⁺ en el potencial de membrana en reposo. ^[107]El desbloqueo del magnesio no es instantáneo, para desbloquear todos los canales disponibles, la célula postsináptica debe despolarizarse durante un período de tiempo suficientemente largo (en la escala de milisegundos). ^[108]

Por tanto, el receptor de NMDA funciona como un " detector de coincidencia molecular ". Su canal iónico se abre solo cuando se cumplen las dos condiciones siguientes: el glutamato se une al receptor y la célula postsináptica se despolariza (lo que elimina el Mg ^{2+ que} bloquea el canal). Esta propiedad del receptor NMDA explica muchos aspectos de la potenciación a largo plazo (LTP) y la plasticidad sináptica . ^[109]

Los receptores de NMDA están modulados por una serie de compuestos endógenos y exógenos y juegan un papel clave en una amplia gama de procesos fisiológicos (por ejemplo, memoria ) y patológicos (por ejemplo, excitotoxicidad ).

Importancia clínica

Los antagonistas de NMDAR como ketamina , esketamina , tiletamina , fenciclidina , óxido nitroso y xenón se utilizan como anestésicos generales . Estas y otras drogas similares como el dextrometorfano y la metoxetamina también producen efectos disociativos , alucinógenos y euforizantes y se usan como drogas recreativas .

Los inhibidores de NMDAR, que incluyen ketamina, esketamina (JNJ-54135419), rapastinel (GLYX-13), apimostinel (NRX-1074), 4-cloroquinurenina (AV-101) y rislenemdaz (CERC-301, MK-0657), están bajo desarrollo para el tratamiento de trastornos del estado de ánimo , incluido el trastorno depresivo mayor y la depresión resistente al tratamiento . ^{[75] [76] [110]} Además, la ketamina ya se emplea para este propósito como terapia no autorizada en algunas clínicas. ^{[111] [112]}

La investigación sugiere que la tianeptina produce efectos antidepresivos a través de la alteración e inhibición indirecta de la actividad del receptor de glutamato y la liberación de BDNF , lo que a su vez afecta la plasticidad neuronal . ^{[113] [114] [115] [116] [117] La} tianeptina también actúa sobre los receptores NMDA y AMPA . ^{[113] [117]} En modelos animales, la tianeptina inhibe los cambios patológicos inducidos por el estrés en la neurotransmisión glutamatérgica en la amígdala y el hipocampo.

La memantina , un antagonista de NMDAR de bajo atrapamiento, está aprobada en los Estados Unidos y Europa para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave, ^[118] y ahora ha recibido una recomendación limitada del Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención del Reino Unido para pacientes que fracasan con otras opciones de tratamiento. ^[119]

Los NMDAR cocleares son el objetivo de una intensa investigación para encontrar soluciones farmacológicas para tratar el tinnitus . Los NMDAR están asociados con una enfermedad autoinmune rara, encefalitis anti-receptor de NMDA (también conocida como encefalitis NMDAR ^[120] ), que generalmente ocurre debido a la reactividad cruzada de anticuerpos producidos por el sistema inmunológico contra tejidos cerebrales ectópicos, como los que se encuentran en teratoma . Estos se conocen como anticuerpos anti-receptor de glutamato .

En comparación con los estimulantes dopaminérgicos como la metanfetamina , la fenciclidina, un antagonista de NMDAR, puede producir una gama más amplia de síntomas que se asemejan a la esquizofrenia en voluntarios sanos, lo que ha llevado a la hipótesis del glutamato de la esquizofrenia . ^{[121] Los} experimentos en los que se tratan roedores con antagonistas del receptor NMDA son hoy en día el modelo más común cuando se trata de probar nuevas terapias para la esquizofrenia o explorar el mecanismo exacto de los medicamentos ya aprobados para el tratamiento de la esquizofrenia.

Los antagonistas de NMDAR, por ejemplo eliprodil , gavestinel , licostinel y selfotel, se han investigado ampliamente para el tratamiento de la neurotoxicidad mediada por excitotoxicidad en situaciones como accidente cerebrovascular isquémico y lesión cerebral traumática , pero no tuvieron éxito en los ensayos clínicos utilizados en pequeñas dosis para evitar la sedación, pero Los antagonistas de NMDAR pueden bloquear la propagación de despolarizaciones en animales y en pacientes con lesión cerebral. ^[122] Este uso aún no se ha probado en ensayos clínicos.

Ver también

• Proteínas quinasas dependientes de calcio / calmodulina

Referencias

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Enlaces externos

• Medios relacionados con el receptor NMDA en Wikimedia Commons
• Farmacología del receptor NMDA
• La descoordinación motora resulta de la interrupción genética combinada de las subunidades NR2A y NR2C del receptor NMDA, pero no de la interrupción única de la subunidad NR2A o NR2C
• Un diagrama esquemático resume tres modelos potenciales para la conmutación de subunidades NR2A y NR2B en sinapsis en desarrollo.
• Receptor 1 de NMDA de Drosophila - La mosca interactiva