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Apalutamida
Apalutamide.svg
Bola de molécula de apalutamida.png
Datos clinicos
Nombres comercialesErleada, Erlyand
Otros nombresARN-509; JNJ-56021927; JNJ-927; A52
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa618018
Datos de licencia
Categoría de embarazo
Vías de administraciónPor la boca [2]
Clase de drogaAntiandrógeno no esteroideo
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (solo con receta)
  • Reino Unido : POM (solo con receta)
  • EE . UU .: Solo ℞ [2]
  • UE : solo con receta [3]
  • En general: ℞ (solo con receta)
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad100% [2]
Enlace proteicoApalutamida: 96% [2]
NDMA : 95% [2]
MetabolismoHígado ( CYP2C8 , CYP3A4 ) [2]
Metabolitos• NDMA [2]
Vida media de eliminaciónApalutamida: 3 a 4 días (en estado estacionario ) [4] [2]
ExcreciónOrina : 65% [2]
Heces : 24% [2]
Identificadores
  • 4- [7- [6-ciano-5- (trifluorometil) piridin-3-il] -8-oxo-6-sulfaniliden-5,7-diazaespiro [3.4] octan-5-il] -2-fluoro- N -metilbenzamida
Número CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.235.115 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 21 H 15 F 4 N 5 O 2 S
Masa molar477,44  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • CNC (= O) C1 = C (C = C (C = C1) N2C (= S) N (C (= O) C23CCC3) C4 = CN = C (C (= C4) C (F) (F) F ) C # N) F
  • EnChI = 1S / C21H15F4N5O2S / c1-27-17 (31) 13-4-3-11 (8-15 (13) 22) 30-19 (33) 29 (18 (32) 20 (30) 5-2- 6-20) 12-7-14 (21 (23,24) 25) 16 (9-26) 28-10-12 / h3-4,7-8,10H, 2,5-6H2,1H3, (H , 27,31)
  • Clave: HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N

La apalutamida , que se vende bajo la marca Erleada entre otros, es un medicamento antiandrógeno no esteroideo (NSAA) que se utiliza en el tratamiento del cáncer de próstata . [2] [5] [6] [7] [8] Está específicamente indicado para su uso junto con la castración en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico (NM-CRPC). [2] [9] [10] Se toma por vía oral . [2] [5]

Los efectos secundarios de la apalutamida cuando se agrega a la castración incluyen fatiga , náuseas , dolor abdominal , diarrea , presión arterial alta , erupción cutánea , caídas , fracturas óseas y tiroides hipoactiva . [2] [11] [12] [5] [7] En raras ocasiones, puede causar convulsiones . [2] [5] El medicamento tiene un alto potencial de interacciones medicamentosas . [2] [5] La apalutamida es un antiandrógeno y actúa como unantagonista del receptor de andrógenos , el objetivo biológico de los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona . [2] [5] [8] Al hacerlo, previene los efectos de estas hormonas en la glándula prostática y en otras partes del cuerpo. [2] [5] [8]

Apalutamide fue descrito por primera vez en 2007, y fue aprobada para el tratamiento de cáncer de próstata en febrero de 2018. [9] [10] [5] [13] que fue el primer medicamento que ser aprobados específicamente para el tratamiento de NM-CRPC. [2] [5] [10]

Usos médicos [ editar ]

La apalutamida se usa junto con la castración, ya sea mediante orquiectomía bilateral o terapia con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (análogo de GnRH), como un método de terapia de privación de andrógenos en el tratamiento de NM-CRPC. [2] [14] [15] [16] También es un tratamiento potencial prometedor para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC), que se usa para tratar la enzalutamida NSAA y el acetato de abiraterona, inhibidor de la síntesis de andrógenos . [7]

Formas disponibles [ editar ]

La apalutamida se presenta en forma de comprimidos orales de 60 mg. [2] Se toma en una dosis de 240 mg una vez al día (cuatro tabletas) cuando se usa en el tratamiento de NM-CRPC. [2]

Contraindicaciones [ editar ]

Las contraindicaciones de apalutamida incluyen embarazo y antecedentes o susceptibilidad a convulsiones . [2]

Efectos secundarios [ editar ]

Se ha encontrado que la apalutamida es bien tolerada en ensayos clínicos , [17] [14] y los efectos secundarios más comunes cuando se agrega a la castración quirúrgica o médica incluyen fatiga , náuseas , dolor abdominal y diarrea . [11] [12] [18] Otros efectos secundarios incluyen sarpullido , caídas y fracturas óseas , hipotiroidismo , así como convulsiones (en 0,2%), entre otros. [2][5] [10] La apalutamida es un teratógeno esperadoy tiene un riesgo teórico de defectos congénitos en bebés varones si la toman las mujeres durante el embarazo . [2] Puede afectar la fertilidad masculina . [2] Cuando se usa como monoterapia (es decir, sin castración quirúrgica o médica) en hombres, se sabe que los NSAA producenefectos secundarios estrogénicos adicionalescomo sensibilidad en los senos , ginecomastia y feminización en general al aumentar losniveles de estradiol . [19] De manera similar a la enzalutamida NSAA de segunda generación relacionadapero a diferencia de los AINE de primera generación, como la flutamida y la bicalutamida , no se han notificado niveles elevados de enzimas hepáticas ni hepatotoxicidad con apalutamida. [2]

Sobredosis [ editar ]

No se conoce ningún antídoto para la sobredosis de apalutamida. [2] Se deben tomar medidas de apoyo generales hasta que la toxicidad clínica , si la hubiera, disminuya o se resuelva. [2]

Interacciones [ editar ]

La apalutamida tiene un alto potencial de interacciones medicamentosas . [2] En cuanto a los efectos de la apalutamida sobre otros fármacos, la exposición de sustratos de CYP3A4, CYP2C19 , CYP2C9 , UDP-glucuronosiltransferasa , P-glucoproteína , ABCG2 o OATP1B1 puede reducirse en diversos grados. [2] En cuanto a los efectos de otros fármacos sobre la apalutamida, los inhibidores potentes de CYP2C8 o CYP3A4 pueden aumentar los niveles de apalutamida o su principal metabolito activo, N-desmetilapalutamida , mientras que no se espera que los inhibidores leves a moderados de CYP2C8 o CYP3A4 afecten su exposición. [2]

Farmacología [ editar ]

Farmacodinámica [ editar ]

Actividad antiandrogénica [ editar ]

La apalutamida actúa como un antagonista silencioso competitivo selectivo del receptor de andrógenos (AR), a través del dominio de unión al ligando y , por tanto, es un antiandrógeno . [5] [8] [11] [14] Es similar tanto estructuralmente y farmacológicamente a la segunda generación NSAA Enzalutamida , [17] [20] pero muestra algunas ventajas, incluyendo una mayor actividad antiandrogénica, así como varias veces reduce el centro distribución del sistema nervioso . [8] [11] [14] La última diferencia puede reducir su riesgo comparativo de convulsiones y otros efectos secundarios centrales. [8] [11] [14] La apalutamida tiene una afinidad de 5 a 10 veces mayor por el AR que la bicalutamida , un NSAA de primera generación . [16] [15]

Se ha descubierto que la mutación adquirida F876L del AR identificada en células de cáncer de próstata avanzado confiere resistencia tanto a enzalutamida como a apalutamida. [21] [22] Un NSAA más nuevo, darolutamida , no se ve afectado por esta mutación, ni se ha encontrado que esté afectado por ninguna otra mutación AR probada / bien conocida. [23] La apalutamida puede ser eficaz en un subconjunto de pacientes con cáncer de próstata con resistencia adquirida al acetato de abiraterona . [17]

Otras actividades [ editar ]

La apalutamida muestra un potente potencial de inducción de las enzimas del citocromo P450 de forma similar a la enzalutamida. [2] [24] [25] Es un inductor potente de CYP3A4 y CYP2C19 y un inductor débil de CYP2C9 , así como un inductor de UDP-glucuronosiltransferasa . [2] Además, la apalutamida es un inductor de la glicoproteína P , ABCG2 y OATP1B1 . [2]

Apalutamide se une débilmente a y inhibe el GABA A receptor in vitro de manera similar a Enzalutamida ( IC 50 = 3,0 y 2,7 M, respectivamente), [26] , pero debido a sus concentraciones relativamente inferior centrales, pueden tener un menor riesgo de convulsiones en comparación. [8] [11] [18]

Se ha descubierto que la apalutamida aumenta de forma significativa y dependiente de la concentración el intervalo QT . [2]

Farmacocinética [ editar ]

La biodisponibilidad oral absoluta media de apalutamida es del 100%. [2] Los niveles máximos medios de apalutamida ocurren 2 horas después de la administración, con un rango de 1 a 5 horas. [2] Los alimentos retrasan la mediana del tiempo hasta los niveles máximos de apalutamida en aproximadamente 2 horas, sin cambios significativos en los niveles máximos en sí mismos o en los niveles del área bajo la curva . [2] Los niveles de apalutamida en estado estacionario se alcanzan después de 4 semanas de administración, con una acumulación aproximada de 5 veces. [2] Las concentraciones máximas de 160 mg / día de apalutamida en estado de equilibrio son 6,0 μg / ml (12,5 μmol / L), [2] en relación con los niveles máximos de 16,6 μg / ml (35,7 μmol / L) para 160 mg / día de enzalutamida y los niveles medios de ( R ) -bicalutamida de 21,6 μg / ml (50,2 μmol / L) para 150 mg / día de bicalutamida . [27] [28] El volumen medio de distribución de apalutamida en estado estacionario es de aproximadamente 276 L. [2] La unión de apalutamida a proteínas plasmáticas es del 96%, mientras que la de su principal metabolito N-desmetilapalutamida es del 95%, ambos independientemente de concentración. [2]

La apalutamida se metaboliza en el hígado por CYP2C8 y CYP3A4 . [2] Estas enzimas forman un metabolito activo principal , N-desmetilapalutamida, con una contribución similar de cada una de estas enzimas a su formación en estado estacionario. [2] Después de una dosis oral única de 200 mg de apalutamida, la apalutamida representó el 45% y la N-desmetilapalutamida el 44% de los niveles totales del área bajo la curva. [2] La vida media de eliminación media de apalutamida en estado de equilibrio es de 3 a 4 días. [2] [4]Las fluctuaciones en la exposición a apalutamida son bajas y los niveles son estables a lo largo del día, con proporciones medias de pico a valle de 1,63 para apalutamida y 1,27 a 1,3 para N-desmetilapalutamida. [2] Después de una dosis única de apalutamida, su tasa de aclaramiento (CL / F) fue de 1,3 L / h, mientras que su tasa de aclaramiento aumentó a 2,0 L / h en estado estacionario. [5] Se considera que este cambio se debe probablemente a la autoinducción de CYP3A4 . [5] Aproximadamente el 65% de la apalutamida se excreta en la orina (1,2% como apalutamida inalterada y 2,7% como N-desmetilapalutamida) mientras que el 24% se excreta en las heces (1,5% como apalutmaida inalterada y 2% como N-desmetilapalutamida). [2]

Química [ editar ]

Ver también: Antiandrógenos no esteroides y Lista de antiandrógenos § Antiandrógenos no esteroides

La apalutamida es un análogo estructural de enzalutamida y RD-162 . [16] [29] Es una variante de piridilo de RD-162 . La enzalutamida y RD-162 se derivaron del andrógeno no esteroideo RU-59063 , que a su vez se derivó de la nilutamida NSAA de primera generación y, por extensión, de flutamida . [30]

Estructuras químicas de apalutamida y sus predecesores.

  • Flutamida

  • Nilutamida

  • RU-59063

  • Enzalutamida

  • RD-162

  • Apalutamida

Historia [ editar ]

La apalutamida se originó en el sistema de la Universidad de California y fue desarrollada principalmente por Janssen Research & Development , una división de Johnson & Johnson . [31] Se describió por primera vez en la literatura en una solicitud de patente de los Estados Unidos que se publicó en noviembre de 2007 y en otra que se presentó en julio de 2010. [13] [32] Una publicación de marzo de 2012 describió el descubrimiento y desarrollo de apalutamida. [8] En marzo de 2012 se completó un ensayo clínico de fase I de apalutamida y los resultados de este estudio se publicaron en 2013. [8] [33] Información sobreLos estudios clínicos de fase III , incluidos ATLAS, SPARTAN y TITAN, se publicaron entre 2014 y 2016. [34] [35] [36] Los resultados positivos de los ensayos de fase III se describieron por primera vez en 2017, y Janssen presentó una nueva solicitud de fármaco para apalutamida a la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos el 11 de octubre de 2017. [37] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó la apalutamida, con el nombre comercial Erleada, para el tratamiento de NM-CRPC el 14 de febrero de 2018. [9 ] [10] Posteriormente fue aprobado en Canadá , la Unión Europea y Australia . [38] [3]

Sociedad y cultura [ editar ]

Nombres genéricos [ editar ]

Apalutamida es el nombre genérico del medicamento y su DCI . [39] [38] También es conocido por sus nombres de código de desarrollo ARN-509 y JNJ-56021927 . [31] [5]

Nombres de marca [ editar ]

La apalutamida se comercializa con las marcas Erleada y Erlyand. [2] [9] [10] [38]

Disponibilidad [ editar ]

Apalutamide está disponible en los Estados Unidos , Canadá , la Unión Europea y Australia . [2] [9] [10] [38] [3]

Referencias [ editar ]

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  37. ^ https://www.prnewswire.com/news-releases/janssen-submits-new-drug-application-to-us-fda-for-apalutamide-arn-509-to-treat-men-with-non-metastatic -cancer-de-próstata-resistente-a-castración-300534704.html
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Lectura adicional [ editar ]

  • Al-Salama ZT (abril de 2018). "Apalutamide: primera aprobación mundial". Drogas . 78 (6): 699–705. doi : 10.1007 / s40265-018-0900-z . PMID  29626324 . S2CID  4653827 .
  • Chong JT, Oh WK, Liaw BC (2018). "Perfil de apalutamida en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración: evidencia hasta la fecha" . OncoTargets Ther . 11 : 2141–2147. doi : 10.2147 / OTT.S147168 . PMC  5905496 . PMID  29695920 .
  • Dellis AE, Papatsoris AG (junio de 2018). "Apalutamida: las funciones establecidas y emergentes en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado". Opinión de Expertos Investigar Drogas . 27 (6): 553–559. doi : 10.1080 / 13543784.2018.1484107 . PMID  29856649 . S2CID  46925616 .

Enlaces externos [ editar ]

  • "Apalutamida" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.