ALOX15 (también denominada araquidonato 15-lipoxigenasa, 15-lipoxigenasa-1, 15-LO-1, 15-LOX-1) es, como otras lipoxigenasas , una enzima fundamental en el metabolismo de los ácidos grasos poliinsaturados a una amplia gama de factores fisiológicos y productos patológicamente importantes. ▼ Función genética
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/c/c9/1lox.jpg/440px-1lox.jpg)
ALOX15 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | ALOX15 , 12-LOX, 15-LOX-1, 15LOX-1, araquidonato 15-lipoxigenasa, 15-LOX, LOG15 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 152392 MGI : 87997 HomoloGene : 44935 GeneCards : ALOX15 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 17: 4,63 - 4,64 Mb | Crónicas 11: 70,34 - 70,35 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Kelavkar y Badr (1999) afirmaron que el producto del gen ALOX15 está implicado en la antiinflamación, la remodelación de la membrana y el desarrollo / metástasis del cáncer. Kelavkar y Badr (1999) describieron experimentos que arrojaron datos que respaldaban la hipótesis de que la pérdida del gen TP53, o las actividades de ganancia de función resultantes de la expresión de sus formas mutantes, regulan la actividad del promotor ALOX15 en humanos y en ratones, aunque de forma direccional. modales opuestos. Estos estudios definieron un vínculo directo entre la actividad del gen ALOX15 y un gen supresor de tumores establecido ubicado en estrecha proximidad cromosómica. Kelavkar y Badr (1999) se refirieron a esto como evidencia de que la 15-lipoxigenasa es un gen mutador. ▼ Mapeo
Por análisis de PCR de un panel de ADN híbrido somático de hámster humano, Funk et al. (1992) demostraron que los genes de la 12-lipoxigenasa y la 15-lipoxigenasa se encuentran en el cromosoma 17 humano, mientras que la lipoxigenasa más no relacionada (5-lipoxigenasa) se mapeó en el cromosoma 10.
Kelavkar y Badr (1999) afirmaron que el gen ALOX15 se asigna a 17p13.3 muy cerca del gen supresor de tumores TP53 (191170). En humanos, está codificado por el gen ALOX15 ubicado en el cromosoma 17p 13.3. [5] Este gen de 11 kilo pares de bases consta de 14 exones y 13 intrones que codifican una proteína de 75 kiloDalton compuesta por 662 aminoácidos. La 15-LO debe distinguirse de otra enzima 15-lipoxigenasa humana, ALOX15B (también denominada 15-lipoxigenasa-2). [6] Los ortólogos de ALOX15, denominados Alox15, se distribuyen ampliamente en especies animales y vegetales, pero comúnmente tienen diferentes actividades enzimáticas y producen productos algo diferentes a los de ALOX15.
Nomenclatura
ALOX15 humano inicialmente se denominó araquidonato 15-lipoxigenasa o 15-lipoxigenasa, pero estudios posteriores descubrieron una segunda enzima humana con actividad 15-lipoxigenasa, así como varias enzimas Alox15 de mamíferos no humanos que están estrechamente relacionadas y, por lo tanto, ortólogas del ALOX15 humano. No obstante, muchas de las últimas enzimas Alox15 poseen predominante o exclusivamente actividad 12-lipoxigenasa en lugar de 15-lipoxigenasa. En consecuencia, el ALOX15 humano ahora se conoce como araquidonato-15-lipoxigenasa-1, 15-lipoxigenasa-1, 15-LOX-1, 15-LO-1, 12/15-lipoxigenasa humana, araquidonato de tipo leucocitario 12-lipoxigenasa, o araquidonato omega-6 lipoxigenasa. La segunda 15-lipoxigenasa humana descubierta, un producto del gen ALOX15B , se denomina ALOX15B, araquidonato 15-lipoxigenasa 2, 15-lipoxigenasa-2, 15-LOX-2, 15-LO-2, araquidonato 15-lipoxigenasa tipo II, araquidonato 15-lipoxigenasa, segundo tipo, y araquidonato 15-lipoxigenasa; y los ortólogos de ratones, ratas y roedores de ALOX15 humano, que comparten 74-81% de identidad de aminoácidos con la enzima humana, se denominan comúnmente Alox15, 12/15-lipoxigenasa, 12/15-LOX o 12/15-LO ). [5] [6]
Los genes ALOX15 y ALOX15B humanos están ubicados en el cromosoma 17; las proteínas de sus productos tienen una identidad de secuencia de aminoácidos de sólo ~ 38%; también se diferencian en los ácidos grasos poliinsaturados que prefieren como sustratos y exhiben diferentes perfiles de producto cuando actúan sobre los mismos sustratos. [6] [7]
Distribución de tejidos
La proteína ALOX15 humana está altamente expresada en eosinófilos y reticulocitos sanguíneos circulantes , células, células epiteliales de las vías respiratorias bronquiales, células epiteliales mamarias, células de Reed-Sternberg del linfoma de Hodgkin , células epiteliales corneales y células dendríticas ; se expresa con menos fuerza en macrófagos alveolares , mastocitos tisulares , fibroblastos tisulares , neutrófilos sanguíneos circulantes , células endoteliales vasculares , células de la membrana sinovial articular , líquido seminal , células del epitelio prostático y células epiteliales ductales mamarias. [8] [9] [10] [11]
La distribución de Alox15 en primates subhumanos y, en particular, roedores difiere significativamente de la de ALOX15 humano; esto, junto con su diferente formación de producto principal (por ejemplo, 12-HETE en lugar de 15-HETE) ha hecho que los hallazgos de las funciones de Alox15 en modelos de rata, ratón o conejo sean difíciles de extrapolar a la función de ALOX15 en humanos. [6]
Actividades enzimáticas
Actividad de la lipoxigenasa
Enzimas ALOX15 y Alox15 son no hemo, que contienen hierro dioxigenasas . Comúnmente catalizan la unión de oxígeno molecular O
2como un residuo de peroxi a ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) que contienen dos dobles enlaces carbono-carbono que para el ALOX15 humano están ubicados entre los carbonos 10 y 9 y 7 y 6 contando hacia atrás desde el último o omega (es decir, ω) carbono en el extremo metilo del PUFA (estos carbonos también se denominan ω-10 y ω-9 y ω-7 y ω-6). En los PUFA que no tienen un tercer doble enlace carbono-carbono entre sus carbonos ω-13 y ω-12, el ALOX15 humano forma intermedios de peroxi ω-6; en los PUFA que tienen este tercer doble enlace, el ALOX15 humano produce el intermedio peroxi ω-6, pero también pequeñas cantidades del intermedio peroxi ω-9. Las enzimas Rodent Alox15, por el contrario, producen casi exclusivamente intermedios de peroxi ω-9. Al mismo tiempo, las enzimas ALOX15 y las de roedores Alox15 reorganizan los dobles enlaces carbono-carbono para llevarlos a la configuración 1 S -hidroxi-2 E , 4 Z - dieno . Las enzimas ALOX15 y Alox15 actúan con un alto grado de estereoespecificidad para formar productos que colocan el residuo hidroperoxi en la configuración del estereoisómero S. [12]
Actividad lipohidroperoxidasa
El ALOX15 humano también puede convertir el intermedio peroxi PUFA en un éter cíclico con un anillo de tres átomos, es decir, un epóxido intermedio que es atacado por una molécula de agua para formar productos epoxi-hidrpoxi PUFA. [6] Las eoxinas estimulan la permeabilidad vascular en un sistema modelo endotelial vascular humano ex vivo. [13]
Actividad de la leucotrieno sintasa
El epóxido de PUFA del ácido araquidónico elaborado por ALOX15 - eoxina A4 también se puede conjugar con glutatión para formar eoxina B4, producto que puede metabolizarse más a eoxina C4 y eoxina D4. [6]
Sustratos, metabolitos de sustrato y actividades de metabolitos
Entre sus sustratos fisiológicos, las enzimas AlOX15 humanas y de roedores actúan sobre el ácido linoleico , ácido alfa-linolénico , ácido gamma-linolénico , ácido araquidónico, ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico cuando se presentan no solo como ácidos libres sino también cuando se incorporan como ésteres en fosfolípidos . glicéridos o ésteres de colesterilo . La enzima humana es particularmente activa sobre el ácido linoleico, prefiriéndolo al ácido araquidónico. Es menos activo sobre PUFA que son ésteres dentro de los lípidos citados. [6]
Ácido araquidónico
El ácido araquidónico (AA) tiene dobles enlaces entre los carbonos 5-6, 8-9, 11-12 y 14-15; estos dobles enlaces están en cis (ver isomería Cis-trans o Z en lugar de la configuración trans o E. ALOX15 agrega un residuo hidroperoxi a AA en los carbonos 15 y en menor grado 12 para formar 15 ( S ) -hidroperoxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E -ácido eicosatetraenoico (15 ( S ) -HpETE) y 12 ( S ) -hidroperoxi-5 Z , 8 Z , 10 E , 14Z-ácido eicosatetraenoico (12 ( S ) -HpETE) ; la enzima purificada produce 15 ( S ) -HpETE y 12 ( S ) -HpETE en una proporción de ~ 4-9 a 1. [14] Ambos productos pueden reducirse rápidamente por las ubicuas enzimas celulares glutatión peroxidasa a sus correspondientes análogos hidroxi , 15 ( S ) -HETE (ver ácido 15-hidroxieicosatetraenoico ) y 12 ( S ) -HETE (ver ácido 12-hidroxieicosatetraenoico ). 15 ( S ) -HpETE y 15 ( S ) -HETE se unen y activan el receptor de leucotrieno B4 2 , activan el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas , y en altas concentraciones hacen que las células generen especies tóxicas de oxígeno reactivo ; uno o más de estos efectos pueden ser al menos en parte responsables de su capacidad para promover respuestas inflamatorias, alterar el crecimiento de varios tiempos de líneas celulares de cáncer humano, contraer varios tipos de vasos sanguíneos y estimular la fibrosis patológica en las arterias pulmonares y el hígado (ver ácido 15-hidroxicosatetraenoico # 15 (S) -HpETE y 15 ( S) -HETE ). El 15 ( S ) -HpETE y el 15 ( S ) -HETE se esterifican en fosfolípidos de membrana donde pueden almacenarse y liberarse posteriormente durante la estimulación celular. Como un aspecto de este procesamiento, los dos productos se esterifican progresivamente en los fosfolípidos de la membrana mitocondrial durante la maduración de los glóbulos rojos (ver eritropoyesis ) y, por lo tanto, pueden servir para señalar la degradación de las mitocondrias y la maduración de estos precursores a glóbulos rojos. en ratones. Esta vía opera junto con otras dos vías de eliminación de mitocondrias y, por lo tanto, no parece esencial para la maduración de los glóbulos rojos del ratón. [6]
El 15- ( S ) -HpETE y el 15 ( S ) -HETE pueden metabolizarse adicionalmente a varios productos bioactivos que incluyen:
- lipoxina (LX) A4, LXB4, AT-LXA4 y AT-LXB4; estos metabolitos son miembros de la clase especializada de mediadores pro-resolución de agentes antiinflamatorios que contribuyen a la resolución de respuestas inflamatorias y enfermedades basadas en inflamación en modelos animales y, potencialmente, humanos (ver mediadores pro-resolución especializados y lipoxinas ).
- Isómeros de hexilina (por ejemplo, ácido 1S-hidroxi-14S, 15S-epoxi-5Z, 8Z, ácido 12E-eicosatrienoico [14,15-HXA3] y ácido 13R-hidroxi-14S, 15S-epoxi-5Z, 8Z, 11Z-eicosatrienoico [14 , 15-HXB3]) que pueden contribuir a la regulación de las respuestas inflamatorias y la secreción de insulina (ver hepoxilinas ).
- Eoxinas (por ejemplo, eoxina C4, 14,15-eoxina D4 y eoxina E4) que tienen acciones proinflamatorias y contribuyen al asma grave , ataques de asma inducidos por aspirina y otras reacciones alérgicas ; también pueden estar involucrados en la patología de la enfermedad de Hodgkin (ver Eoxins ).
- 8 ( S ), 15 ( S ) -dihidroxi-5 Z , 9 E , ll Z , 13 E -ácido eicosatetraenoico (8 ( S ), 15 ( S ) -diHETE), un inhibidor de la agregación plaquetaria humana (ver Dihidroxi E, Z, E-PUFA ).
- 5 ( S ), 15 ( S ) -dihidroxi-6 Z , 8 E , ll E , 13 Z -ácido eicosatetraenoico (5 ( S ), 15 ( S ) -diHETE) y su análogo de 5 cetona , 5-oxo- 15 ( S ) -hidroxi-ETE. Estos son estimuladores débiles y potentes, respectivamente, de la quimiotaxis de eosinófilos , neutrófilos y monocitos humanos y, por lo tanto, posibles contribuyentes a las respuestas inflamatorias alérgicas y no alérgicas en humanos (ver ácido 5-hidroxiicosatetraenoico # inflamación y ácido 5-hidroxiicosatetraenoico # alergia ).
- 15-Oxo-ETE que inhibe el crecimiento de células endoteliales de la vena umbilical humana cultivadas y varias líneas celulares de cáncer humano; también tiene actividades en las células de la línea celular THP1 , lo que sugiere que podría actuar como un inhibidor de reacciones inflamatorias y de estrés oxidativo (ver ácido 15-hidroxiicosatetraenoico # 15-oxo-ETE ).
Los productos secundarios de ALOX15, 12- ( S ) -HpETE y 12 ( S ) -HETE, poseen una amplia gama de actividades. Uno o ambos de estos compuestos estimulan las células al unirse y activar dos receptores acoplados a proteína G , GPR31 y el receptor 2 del leucotrieno B4 ; El 12 S- HETE también actúa como un antagonista del receptor uniéndose al receptor del tromboxano, pero sin estimularlo , inhibiendo así las acciones del tromboxano A2 y la prostaglandina H2 (ver Dianas del receptor del ácido 12-hidroxieicosatetraenoico y mecanismos de acción ). Como al menos una consecuencia parcial de estas acciones dirigidas al receptor, uno o ambos productos ALOX15 exhiben actividades proinflamatorias, inductoras de diabetes y vasodilatación en modelos animales; actividad promotora del cáncer en células cancerosas humanas cultivadas; y otras acciones (ver Ácido 12-hidroxieicosatetraenoico # Actividades y posible significado clínico ). Los dos productos también se metabolizan aún más a varios productos bioactivos que incluyen:
- Hepoxilina A3 y Hepoxilina B3 junto con sus respectivos metabolitos tri-hidroxilo, trioxilina A3 y trioxilina B3. Se ha informado que estos metabolitos tienen actividad antiinflamatoria, tienen actividad vasodilatadora , promueven la percepción del dolor, revierten el estrés oxidativo en las células y promueven la secreción de insulina en sistemas de modelos animales (ver Hepoxilina .
- 12-Oxo-ETE, que junto con 12 S -HETE, activa el leucotrieno B4 receptor, leucotrieno B4 receptor 2 (BLT2) pero no su leucotrieno B4 receptor 1 (BLT1). Esto permite la posibilidad de que el 12-oxo-ETE contribuya a las actividades proinflamatorias y otras que regula BLT2 (ver 12-HETE # Inflamación y enfermedades inflamatorias y Receptor 2 del leucotrieno B4 . [15]
Ácido docosahexaenoico
El ALOX15 humano metaboliza el ácido docosahexaenoico (DHA) a 17 S -hidroperoxi-4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -ácido docosahexaenoico (17 S -HpDHA) y 17 S -hidroxi-4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -ácido docosahexaenoico (17 S -HDHA). [16] Uno o ambos de estos productos estimulan la proliferación de líneas celulares de mama y próstata humanas en cultivo y la 17 S -HDHA posee una potente actividad mediadora especializada de proresolución (ver mediadores especializados de proresolución # Resolvinas derivadas de DHA ). [17] [18] [19] [20] Uno o ambos productos pueden metabolizarse enzimáticamente para:
- Resolvin Ds (RvDs), es decir, RvD-1, RvD2, RvD3, RvD4, RvD5 y RvD6 (ver resolvin y mediadores proresolving especializados # Resolvins derivados de DHA ) y protectin Ds (PDs), es decir, PD1, PDX, 20-hidroxi- PD1, 17-epi-PD1 y 10-epi-PD1 (ver neuroprotectina D1 y mediadores pro-resolución especializados # Protectinas / neuroprotectinas derivadas de DHA ). Estos productos son miembros y tienen una amplia gama de actividades comunes a la clase de metabolitos de mediadores pro-resolución especializados .
Ácido eicosapentaenoico
El ALOX15 humano metaboliza el ácido eicosapentaenoico a 15 S -hidroperoxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E , 17 E -ácido eicosapentaenoico (15 S -HpEPA) y 15 S -hidroxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E , ácido 17 E- eicosapentaenoico (15 S -HEPA); 15 S -HEPA inhibe la producción dependiente de ALOX5 del mediador proinflamatorio, LTB4 , en las células y, por lo tanto, puede cumplir una función antiinflamatoria. [21] Estos productos pueden metabolizarse adicionalmente para:
- Resolvin E3, un mediador proresolvin especializado con actividad antiinflamatoria (ver Mediadores proresolving especializados # resolvinas derivadas de EPA (es decir, RvE) ).
ácido n-3 docosaexaenoico
Las células humanas y los tejidos de ratón metabolizan el ácido n-3 docosapentaenoico (es decir, 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -ácido docosapentaenoico, ver ácido clupanodónico ) a una serie de productos que se han clasificado como mediadores proresolvin especializados. Basado en la analogía del metabolismo del ácido docosahexaenoico para resolver D, se presume que una 15-lipoxigenasa, muy probablemente ALOX15 en humanos, contribuye a este metabolismo. Estos productos, denominados n-3 Resolven D's (RvD n-3 's), son:
- RvD1 n-3 , RvD2 n-3 y RvD3 n-3 ; cada uno de estos productos posee una potente actividad antiinflamatoria (ver mediadores pro-resolución especializados # n-3 resolvinas derivadas de DPA ).
Ácido linoleico
La 15-LOX-1 humana prefiere el ácido linoleico sobre el ácido araquidónico como sustrato principal, oxigenándolo en el carbono 13 para formar ácido 13 ( S ) -hidroperoxi-9 Z , 11 E -octadecaenoico (13-HpODE o 13 ( S ) -HpODE ) que luego puede reducirse al correspondiente derivado hidroxi, 13 ( S ) -HODE o 13-HODE (ver ácido 13-hidroxioctadecadienoico ). Además del 13 ( S ) -HpODE, los ortólogos 15-LOX1 no humanos como el 12/15-LOX de ratón y el 15-LOX de soja metabolizan el ácido linoleico a 9-hidroperoxi-10 E , 12 Z -ácido octadecaenoico (9-HpODE o 9 ( S ) -HpODE), que se convierte rápidamente en 9 ( S ) -HODE (9-HODE) (ver ácido 9-hidroxioctadecadienoico )). [22] [23] 13 ( S ) -HODE actúa a través de receptores activados por el proliferador de peroxisoma y el TRPV1 y humanos GPR132 receptores para estimular una variedad de respuestas relacionadas con la maduración de monocitos, metabolismo de los lípidos y la activación de las neuronas (ver 13-Hydroxyoctadecadienoic ácido # #Actividades de 13-HODE ); El 9 ( S ) -HODE es un marcador de enfermedades que implican estrés oxidativo y puede contribuir a esta enfermedad, así como a la percepción del dolor y la aterosclerosis (ver Ácido 9-hidroxioctadecadienoico ## Relevancia biológica y clínica de los 9-HODE ). Los dos HODE pueden metabolizarse adicionalmente a sus cetonas , ácido 13-oxo-9 Z , ácido 11 E- octadecaenoico y ácido 9-oxo-10 E , 12 Z- octadecaenoico; estas cetonas han sido implicadas como biomarcadores y posibles contribuyentes al componente inflamatorio de la aterosclerosis, la enfermedad de Alzheimer , la esteatohepatitis y otras afecciones patológicas. [24]
Ácido dihomo-γ-linolénico
Los neutrófilos humanos, presumiblemente usando su ALOX 15, metabolizan el ácido dihomo-γ-linolénico (8 Z , 11 Z , 14 Z -ácido eicosatrienoico) a 15 S -hidroperoxi-8 Z , 11 Z , 13 E -ácido eicosatrienoico y 15 S - hidroxi-8 Z , 11 Z , 13 E -ácido eicosatrienoico (15 S -HETrE). 15 S -HETrE posee actividad antiinflamatoria. [21] [25]
Estudios de manipulación genética
Los ratones con deficiencia de su gen 12/15-lipoxigenasa (Alox15) exhiben una respuesta inflamatoria prolongada junto con varios otros aspectos de una respuesta inflamatoria patológicamente mejorada en modelos experimentales de lesión de la córnea , inflamación de las vías respiratorias y peritonitis . Estos ratones también muestran una tasa acelerada de progresión de la aterosclerosis, mientras que los ratones que sobreexpresan la 12/15-lipoxigenasa exhiben una tasa retardada de desarrollo de la aterosclerosis. Los conejos que sobreexpresaban Alox15 mostraron una destrucción tisular reducida y una pérdida ósea reducida en un modelo de periodontitis . Finalmente, los ratones de control, pero no los ratones deficientes en 12/15-lipoxygense, respondieron a la administración de ácido eicospentaenoico disminuyendo el número de lesiones en un modelo de endometriosis . [26] Estos estudios indican que la supresión de la inflamación es una función principal de la 12/15-lipoxigenasa y los mediadores pro-resolución especializados que produce en los roedores; Aunque la 12/15-lipoxigenasa de roedor difiere del ALOX15 humano en el perfil de los metabolitos de PUFA que produce, así como en varios otros parámetros (por ejemplo, distribución tisular), estos estudios genéticos permiten que el ALOX15 humano y los mediadores pro-resolución especializados que produce puedan desempeñar un papel importante. función antiinflamatoria principal similar en humanos.
Significación clínica
Enfermedades inflamatorias
Un número enorme y creciente de estudios en modelos animales sugiere que la 15-LOX-1 y sus metabolitos lipoxina, resolvina y proteina (ver Mediadores pro-resolución especializados ) inhiben, limitan y resuelven diversas enfermedades inflamatorias como periodontitis , peritonitis , sepsis y otras respuestas inflamatorias inducidas por patógenos; en eccema , artritis , asma , fibrosis quística , aterosclerosis e inflamación del tejido adiposo ; en la resistencia a la insulina que se presenta en la obesidad asociada a la diabetes y al síndrome metabólico ; y en la enfermedad de Alzheimer . [27] [28] [29] [30] [31] Si bien estos estudios aún no han demostrado traducirse en enfermedades humanas, las resolvinas y lipoxinas sintéticas de primera y segunda generación, que a diferencia de sus análogos naturales, son relativamente resistentes a la inactivación metabólica , se han elaborado y probado como inhibidores de la inflamación en modelos animales. [32] Estos análogos sintéticos pueden resultar clínicamente útiles para tratar las enfermedades inflamatorias humanas citadas.
Al metabolizar los ácidos grasos poliinsaturados ω-3, el ácido eicosapentaenoico y el ácido docosahexaenoico, en 17-HpDHA, 17-HDHA y las resolvinas y proteinas, se cree que la acción metabólica de 15-LOX-1 es un mecanismo por el cual el ω-3 dietético Los ácidos grasos poliinsaturados, en particular el aceite de pescado , actúan para mejorar la inflamación, las enfermedades relacionadas con la inflamación y ciertos cánceres. [11] [27]
Asma
Se ha sugerido que la 15-LOX-1 y sus metabolitos 5-oxo-15-hidroxi-ETE y eoxina son posibles contribuyentes y, por lo tanto, objetivos para el estudio y el tratamiento futuros del asma inducida por alérgenos humanos, el asma inducido por aspirina y quizás otras enfermedades alérgicas. [33] [34]
Cáncer
En los cánceres colorrectal, de mama y de riñón, los niveles de 15-LOX-1 son bajos o están ausentes en comparación con los tejidos normales de los cánceres y / o estos niveles disminuyen drásticamente a medida que avanza el cáncer. [10] [27] [35] Estos resultados, así como un estudio del transgén 15-LOX-1 sobre el cáncer de colon en ratones [36] sugieren, pero no prueban [37], que 15-LOX-1 es un supresor de tumores .
Al metabolizar los ácidos grasos poliinsaturados ω-3, el ácido eicosapentaenoico y el ácido docosahexaenoico, en lipoxinas y resolvinas, se cree que la 15-LOX-1 es un mecanismo por el cual los ácidos grasos poliinsaturados ω-3 de la dieta, en particular el aceite de pescado, pueden actuar para reducir la incidencia y / o progresión de ciertos cánceres. [27] De hecho, la capacidad del ácido docosahexaenoico para inhibir el crecimiento de células de cáncer de próstata humano cultivadas depende totalmente de la expresión de 15-LOX-1 por estas células y parece deberse a la producción de esta enzima de metabolitos del ácido docosahexaenoico como 17 ( S) -HpETE, 17 (S) -HETE y / o, posiblemente, un isómero de la proteina DX (10S, 17S-dihidroxi-4Z, 7Z, 11E, 13Z, 15E, 19Z-ácido docosahexaenoico) [11] [ 38]
Kelavkar et. Al. Han demostrado que la sobreexpresión aberrante de 15-LO-1 ocurre en el CaP humano, particularmente en el CaP de alto grado, y en la neoplasia intraepitelial prostática de alto grado (HGPIN), y que el ortólogo murino está aumentado en el SV40 genéticamente. modelos de ratón diseñados (GEM) de PCa, como LADY y adenocarcinoma transgénico de próstata de ratón. La sobreexpresión dirigida de h15-LO-1 (un gen sobreexpresado en PCa y HGPIN humanos) en la próstata de ratón es suficiente para promover la proliferación epitelial y el desarrollo de mPIN. Estos resultados apoyan que 15-LO-1 tiene un papel en la iniciación del tumor de próstata y como un objetivo temprano para estrategias de prevención dietéticas o de otro tipo. El modelo de ratón FLiMP también debería ser útil en cruces con otros modelos GEM para definir mejor las combinaciones de alteraciones moleculares necesarias para la progresión del CaP. [39]
Notas
Ver también
- Ácido 15-hidroxiicosatetraenoico
- Ácido 12-hidroxieicosatetraenoico
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000161905 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000018924 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia de PubMed humana:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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- ^ a b c d e f g h Ivanov I, Kuhn H, Heydeck D (noviembre de 2015). "Biología estructural y funcional del ácido araquidónico 15-lipoxigenasa-1 (ALOX15)" . Gene . 573 (1): 1–32. doi : 10.1016 / j.gene.2015.07.073 . PMC 6728142 . PMID 26216303 .
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enlaces externos
- Ubicación del genoma humano ALOX15 y página de detalles del gen ALOX15 en UCSC Genome Browser .