La enfermedad renal poliquística autosómica dominante ( PQRAD ) es el trastorno humano monogénico más prevalente y potencialmente letal . [1] Se asocia con una gran variabilidad interfamiliar e intrafamiliar, que puede explicarse en gran medida por su heterogeneidad genética y genes modificadores . [1] También es la más común de las enfermedades renales quísticas hereditarias : un grupo de trastornos con patogénesis relacionada pero distinta, que se caracteriza por el desarrollo de quistes renales y diversas manifestaciones extrarrenales, que en el caso de la PQRAD incluyen quistes en otros órganos, como como el hígado , vesículas seminales ,páncreas y aracnoides , así como otras anomalías, como aneurismas y dolicoectasias intracraneales , dilatación y aneurismas de la raíz aórtica , prolapso de la válvula mitral y hernias de la pared abdominal . [1] [2] [3] Más del 50% de los pacientes con PQRAD eventualmente desarrollan enfermedad renal en etapa terminal y requieren diálisis o trasplante de riñón . [1] [4] Se estima que la PQRAD afecta al menos a una de cada 1000 personas en todo el mundo, lo que convierte a esta enfermedad en el trastorno renal hereditario más común con una prevalencia diagnosticada de 1: 2000 e incidencia de 1: 3000-1: 8000 escala. [5] [6] [7] [8] [9]
Enfermedad renal poliquística autosómica dominante | |
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Otros nombres | PKD autosómica dominante, PKD de inicio en la edad adulta |
Riñones poliquísticos | |
Especialidad | Genética Médica |
Signos y síntomas
- Dolor agudo en el lomo
- Sangre en la orina
- Riñones balizables
- Hemorragia subaracnoidea (aneurisma de baya)
- Hipertensión
- Quistes hepáticos asociados
- Uremia por insuficiencia renal
- Anemia por enfermedad renal crónica
- Aumenta la secreción de eritropoyetina o glóbulos rojos
Genética
La PQRAD es genéticamente heterogénea con dos genes identificados: PKD1 (región cromosómica 16p13.3; alrededor del 85% de los casos) y PKD2 (4q21; alrededor del 15% de los casos). [1] Varios mecanismos genéticos probablemente contribuyen a la expresión fenotípica de la enfermedad. [1] Aunque existe evidencia de un mecanismo de dos impactos (línea germinal e inactivación somática de dos alelos de la PKD) que explica el desarrollo focal de los quistes renales y hepáticos, [10] [11] es más probable que la haploinsuficiencia explique las manifestaciones vasculares enfermedad. [12] [13] Además, los nuevos modelos de ratón homocigotos para los alelos hipomórficos 22 y 23 de PKD1 y la demostración de una mayor proliferación de células epiteliales renales en ratones PKD2 +/− sugieren que otros mecanismos distintos de la hipótesis de dos impactos también contribuyen al fenotipo quístico . [1]
En la PQRAD se produce una gran variabilidad interfamiliar e intrafamiliar. [1] La mayoría de las personas con mutaciones en PKD1 tienen insuficiencia renal a los 70 años, mientras que más del 50% de las personas con mutaciones en PKD2 tienen una función renal adecuada a esa edad (edad media de aparición de la enfermedad renal en etapa terminal: 54 · 3 años con PKD1 ; 74 · 0 años con PKD2 ). [14]
La significativa variabilidad intrafamiliar observada en la gravedad de las manifestaciones renales y extrarrenales apunta a factores modificadores genéticos y ambientales que pueden influir en el resultado de la PQRAD, y los resultados de un análisis de la variabilidad en la función renal entre gemelos y hermanos monocigóticos apoyan el papel de los modificadores genéticos. en esta enfermedad. [1] [15] Se estima que entre el 43% y el 78% de la variación en la edad de la ESRD podría deberse a factores modificadores hereditarios, [16] [17] con los padres tan propensos como los niños a mostrar una enfermedad más grave en estudios de padres -pares de niños. [1] [18]
Fisiopatología
En muchos pacientes con PQRAD, la disfunción renal no es clínicamente evidente hasta los 40 o 50 años de vida. [4] Sin embargo, un creciente cuerpo de evidencia sugiere que la formación de quistes renales comienza en el útero . [19] Los quistes se forman inicialmente como pequeñas dilataciones en los túbulos renales, que luego se expanden para formar cavidades llenas de líquido de diferentes tamaños. [19] Los factores que se sugiere que conducen a la cistogénesis incluyen una mutación de la línea germinal en uno de los alelos del gen de la policistina, un segundo golpe somático que conduce a la pérdida del alelo normal y un tercer golpe, que puede ser cualquier cosa que desencadene la proliferación celular, lo que lleva a a la dilatación de los túbulos. [19] En la progresión de la enfermedad, la dilatación continua de los túbulos a través del aumento de la proliferación celular, la secreción de líquidos y la separación del túbulo parental conduce a la formación de quistes. [20] [21]
La PQRAD, junto con muchas otras enfermedades que cursan con quistes renales, se puede clasificar en una familia de enfermedades conocidas como ciliopatías . [22] Las células epiteliales de los túbulos renales, incluidos todos los segmentos de la nefrona y los conductos colectores (con la excepción de las células intercaladas) muestran la presencia de un solo cilio apical primario. [23] La policistina-1 , la proteína codificada por el gen PKD1 , está presente en estos cilios y se cree que detecta el flujo con sus grandes dominios extracelulares, activando los canales de calcio asociados con la policistina-2 , el producto del gen PKD2 , [ 24] como resultado del entorno genético de la PQRAD como se explica en la subsección de genética anterior.
La proliferación de células epiteliales y la secreción de líquidos que conducen a la cistogénesis son dos características distintivas de la PQRAD. [25] Durante las primeras etapas de la cistogénesis, los quistes se adhieren a sus túbulos renales parentales y un derivado del filtrado glomerular ingresa a los quistes. [19] Una vez que estos quistes se expanden a aproximadamente 2 mm de diámetro, el quiste se cierra de su túbulo parental y luego el líquido solo puede ingresar a los quistes a través de la secreción transepitelial, que a su vez se sugiere que aumente debido a los efectos secundarios de un aumento intracelular concentraciones de AMP cíclico (cAMP). [19]
Clínicamente, el insidioso aumento del número y tamaño de los quistes renales se traduce en un aumento progresivo del volumen renal. [1] [19] Los estudios dirigidos por profesionales de Mayo Clinic establecieron que el volumen renal total (TKV) en una gran cohorte de pacientes con PQRAD fue de 1060 ± 642 ml con un aumento medio de 204 ml durante tres años, o 5,27% por año en el curso de la enfermedad, entre otros hallazgos importantes y novedosos que se estudiaron ampliamente por primera vez. [26]
Diagnóstico
Por lo general, el diagnóstico de PQRAD se realiza inicialmente mediante imágenes renales mediante ecografía , tomografía computarizada o resonancia magnética . [27] Sin embargo, el diagnóstico molecular puede ser necesario en las siguientes situaciones: 1- cuando se requiere un diagnóstico definitivo en individuos jóvenes, como un posible donante vivo relacionado en una familia afectada con datos de imagen equívocos; [27] 2- en pacientes con antecedentes familiares negativos de PQRAD, debido a una posible superposición fenotípica con varias otras enfermedades quísticas renales; [27] 3- en familias afectadas por enfermedad renal poliquística de inicio temprano, ya que en estos casos pueden estar involucrados alelos hipomórficos y / o herencia oligogénica ; [27] [28] y 4- en pacientes que solicitan asesoramiento genético , especialmente en parejas que desean un diagnóstico genético preimplantacional . [27] [29]
Los hallazgos de riñones ecogénicos grandes sin quistes macroscópicos distintivos en un lactante / niño con 50% de riesgo de PQRAD son diagnósticos. En ausencia de antecedentes familiares de PQRAD, la presencia de agrandamiento renal bilateral y quistes, con o sin presencia de quistes hepáticos , y la ausencia de otras manifestaciones sugestivas de una enfermedad quística renal diferente proporcionan evidencia presuntiva, pero no definitiva, de el diagnostico. En algunos casos, los aneurismas intracraneales pueden ser un signo asociado de PQRAD, y se puede recomendar el cribado en pacientes con antecedentes familiares de aneurisma intracraneal. [30]
Las pruebas genéticas moleculares mediante análisis de ligamiento o detección directa de mutaciones están disponibles clínicamente; sin embargo, la heterogeneidad genética es una complicación significativa de las pruebas genéticas moleculares . A veces, es necesario analizar un número relativamente grande de miembros de la familia afectados para establecer cuál de los dos posibles genes es responsable dentro de cada familia. El gran tamaño y la complejidad de los genes PKD1 y PKD2 , así como la marcada heterogeneidad alélica , presentan obstáculos para las pruebas moleculares mediante análisis directo de ADN . La sensibilidad de las pruebas es casi del 100% para todos los pacientes con PQRAD que tienen 30 años o más y para los pacientes más jóvenes con mutaciones de PKD1 ; estos criterios son sólo un 67% sensibles para los pacientes con mutaciones de PKD2 ]] que son menores de 30 años. [ cita requerida ]
Riñón poliquístico adulto
Diagrama de enfermedad poliquística autosómica dominante con una inserción de riñón normal para comparación
Tomografía computarizada abdominal de un adulto con enfermedad renal poliquística autosómica dominante: se observa una extensa formación de quistes en ambos riñones, con algunos quistes en el hígado también. ( Plano coronal )
Tratamiento
Actualmente, el único tratamiento clínico / farmacológico disponible para la PQRAD consiste en reducir la velocidad en la ganancia de volumen renal total (TKV) con acuareéticos (es decir, tolvaptán), que pueden aliviar el dolor y brindar a los pacientes una mejor calidad de vida durante más de una media de 3 años. Después de este período, los pacientes pueden volver a ganar TKV a las tasas previas al tratamiento y, finalmente, pueden tener que pasar por diálisis y trasplante de riñón. Las modalidades de tratamiento paliativo incluyen medicamentos sintomáticos (analgésicos opioides y no opioides) para el dolor abdominal / retroperitoneal. Antes del advenimiento de la medicación acuarética, la única opción para el dolor resistente a los analgésicos eran los procedimientos quirúrgicos simples o complejos (es decir, aspiración del quiste renal, decorticación del quiste, denervación renal y nefrectomía), que pueden resultar en complicaciones inherentes a la cirugía. [ cita requerida ]
Medicación acuarética
En 2014, Japón fue el primer país del mundo en aprobar un tratamiento farmacológico para la PQRAD [26], seguido de Canadá y Europa, que aprobaron el fármaco tolvaptán para pacientes con PQRAD a principios de 2015. La FDA de EE. UU. Aprobó el uso de tolvaptán en el tratamiento de la PQRAD en 2018. [31] el tolvaptán, un acuarético de drogas, es un receptor de vasopresina 2 (V2) antagonista . [8] Los estudios preclínicos habían sugerido que la molécula cAMP podría estar involucrada en el agrandamiento de los quistes de PQRAD, [32] y los estudios en roedores confirmaron el papel de la vasopresina en el aumento de los niveles de cAMP en el riñón, lo que sentó las bases para la realización de estudios clínicos. [33] Debido a que los datos del Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease (CRISP) dirigido por Mayo Clinic mostraron que el volumen renal total (TKV) predijo el riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica en pacientes con PQRAD, [26] [34] el ensayo TEMPO 3: 4, que reclutó pacientes de 129 sitios en todo el mundo entre 2007 y 2009, evaluó el TKV como un criterio de valoración principal para probar la eficacia del tolvaptán en pacientes con PQRAD. [8] [9] Ese estudio mostró una disminución significativa en la proporción de aumento de TKV y disuasión de la disminución de la función renal en pacientes con PQRAD después del tratamiento con tolvaptán; [8] [35] sin embargo, debido a que los resultados de las pruebas de laboratorio con respecto a la función hepática parecían elevados en un porcentaje de pacientes inscritos en ese estudio, las agencias reguladoras retrasaron la aprobación del fármaco o, como en el caso de EE. UU., La denegaron por completo. [9] [36]
Medicación analgésica
El dolor crónico en pacientes con PQRAD suele ser refractario a los tratamientos conservadores y no invasivos, pero los analgésicos no opioides y las intervenciones conservadoras pueden usarse primero antes de considerar los analgésicos opioides ; si el dolor continúa, las intervenciones quirúrgicas pueden apuntar a los quistes renales o hepáticos para abordar directamente la causa del dolor, con opciones quirúrgicas que incluyen la decorticación del quiste renal, la denervación renal y la nefrectomía . [37]
Aspiración de quiste renal
La aspiración con escleroterapia con etanol se puede realizar para el tratamiento de quistes renales simples sintomáticos, pero puede ser poco práctica en pacientes avanzados con quistes múltiples. [38] El procedimiento en sí consiste en la inserción percutánea de una aguja en el quiste identificado, bajo guía ecográfica , con posterior drenaje del líquido contenido; la escleroterapia se usa para evitar la reacumulación de líquido que puede ocurrir en el quiste, lo que puede resultar en la reaparición de los síntomas. [38] [39]
Decorticación de quiste laparoscópica
La decorticación laparoscópica del quiste (también denominada marsupialización) consiste en la extirpación de uno o más quistes renales mediante cirugía laparoscópica , durante la cual se perforan los quistes y se extirpa la pared externa de los quistes más grandes con cuidado de no hacer una incisión en el parénquima renal. [40] [41] Este procedimiento puede ser útil para aliviar el dolor en pacientes con PQRAD y generalmente está indicado después de que la aspiración del quiste anterior haya confirmado que el quiste que se va a decorticar es responsable del dolor. [41] Los ensayos controlados no aleatorizados realizados en los años noventa mostraron que los pacientes con quistes renales simples sintomáticos que presentaban recurrencia de los síntomas después de la respuesta inicial a la aspiración simple podían someterse de manera segura a la decorticación del quiste, con una vida media sin dolor de entre 17 y 24 meses. después de cirugía. [40] [42] La decorticación laparoscópica presenta una tasa de recurrencia de quistes renales de 5% en comparación con una tasa de recurrencia de 82% obtenida con escleroterapia. [39]
Neurolisis
Un tratamiento novedoso específicamente para el dolor crónico que sufren muchos pacientes de PQRAD es la neurólisis del plexo celíaco . [43] [44] Esto implica la ablación química del plexo celíaco , para causar una degeneración temporal de las fibras nerviosas objetivo. Cuando las fibras nerviosas se degeneran, provoca una interrupción en la transmisión de señales nerviosas. Este tratamiento, cuando tiene éxito, proporciona un alivio significativo del dolor durante un período que va desde unos pocos días hasta más de un año. El procedimiento puede repetirse cuando los nervios afectados se hayan curado y el dolor regrese. [ cita requerida ]
Nefrectomía
Muchos pacientes con PQRAD sufren secuelas sintomáticas como consecuencia de la enfermedad, como hemorragia del quiste , dolor en el costado , infecciones recurrentes , nefrolitiasis y síntomas de efecto de masa (es decir, saciedad precoz , náuseas y vómitos y malestar abdominal) debido al agrandamiento de los riñones. [45] [46] [47] En tales casos, la nefrectomía puede ser necesaria debido a síntomas intratables o cuando en el curso de la preparación para el trasplante de riñón , se encuentra que los riñones nativos inciden sobre la pelvis verdadera e impiden la colocación de un donante aloinjerto . [46] [47] [48] [49] Además, la nefrectomía nativa se puede realizar en presencia de una sospecha de malignidad, ya que el carcinoma de células renales (CCR) es dos o tres veces más probable en la población con PQRAD en la enfermedad renal en etapa terminal (ESKD) que en los pacientes con ESKD sin PQRAD. [47] [50] Aunque las indicaciones para la nefrectomía en la PQRAD pueden estar relacionadas con el tamaño del riñón, la decisión de proceder con la nefrectomía nativa a menudo se toma de forma individual, sin una referencia específica a las medidas del tamaño del riñón. [47]
Diálisis
Se pueden utilizar dos modalidades de diálisis en el tratamiento de pacientes con PQRAD: diálisis peritoneal y hemodiálisis . [51] Los datos epidemiológicos muestran que la PQRAD afecta al 5-13,4% de los pacientes sometidos a hemodiálisis en Europa y en los Estados Unidos, [52] [53] [54] y aproximadamente al 3% en Japón. [55] La diálisis peritoneal generalmente ha estado contraindicada en pacientes con PQRAD con grandes volúmenes de riñón e hígado, debido a las dificultades físicas esperadas en el procedimiento y las posibles complicaciones; [51] [56] sin embargo, no se observan diferencias en la morbilidad a largo plazo entre la hemodiálisis y la diálisis peritoneal en la PQRAD. [51]
Transplante de riñón
El trasplante de riñón se acepta como el tratamiento preferido para los pacientes con PQRAD y ESRD. [1] Entre los pacientes estadounidenses en la lista de espera de trasplante de riñón (a diciembre de 2011), 7256 (8,4%) se incluyeron debido a enfermedad renal quística y de los 16,055 trasplantes renales realizados en 2011, 2057 (12,8%) se realizaron por pacientes con enfermedad renal quística, con 1.189 de donantes fallecidos y 868 de donantes vivos. [57]
Pronóstico
En los pacientes con PQRAD, el desarrollo y la expansión gradual del quiste dan como resultado el agrandamiento del riñón y, durante el curso de la enfermedad, la tasa de filtración glomerular permanece normal durante décadas antes de que la función renal comience a deteriorarse progresivamente, lo que dificulta la predicción temprana del resultado renal. [58] El estudio CRISP, [26] [34] mencionado en la sección de tratamiento anterior, contribuyó a construir un fundamento sólido que respalda el valor pronóstico del volumen renal total (TKV) en la PQRAD; El TKV (evaluado por resonancia magnética ) aumenta de manera constante y una mayor tasa de agrandamiento renal se correlaciona con la disminución acelerada de la TFG, mientras que el TKV ajustado por altura del paciente (HtTKV) ≥600 ml / m predice el desarrollo de enfermedad renal crónica en estadio 3 en 8 años. [58]
Además de TKV y HtTKV, la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) también se ha utilizado provisionalmente para predecir la progresión de la PQRAD. [58] Después del análisis de tomografías computarizadas o resonancias magnéticas de 590 pacientes con PQRAD tratados en el Centro de Enfermedad Renal Poliquística Traslacional de Mayo , Irazabal y sus colegas desarrollaron un sistema de clasificación basado en imágenes para predecir la tasa de disminución de la TFGe en pacientes con PQRAD. [58] [59] En este método de pronóstico, los pacientes se dividen en cinco subclases de tasas de crecimiento renal estimadas según los rangos de HtTKV específicos de la edad (1A, <1,5%; 1B, 1,5 a 3,0%; 1C, 3,0 a 4,5%; 1D, 4.5-6.0%; y 1E,> 6.0%) como se describe en el estudio CRISP. [58] [59] La disminución de la TFGe durante los años posteriores a la medición inicial de TKV es significativamente diferente entre las cinco subclases de pacientes, y los de la subclase 1E tienen la disminución más rápida. [58] Algunas de las causas más comunes de muerte en pacientes con PQRAD son diversas infecciones (25%), un aneurisma de baya roto (15%) o cardiopatía coronaria / hipertensiva (40%). [60]
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enlaces externos
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Clasificación | D
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