La proteína 1 de resistencia a los estrógenos del cáncer de mama es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen BCAR1 . [5] [6]
BCAR1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | BCAR1 , CAS, CAS1, CASS1, CRKAS, P130Cas, proteína de andamio de la familia Cas, proteína de andamio de la familia Cas, proteína de andamio BCAR1, miembro de la familia Cas | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 602941 MGI : 108091 HomoloGene : 7674 GeneCards : BCAR1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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RefSeq (proteína) |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 16: 75,23 - 75,27 Mb | Crónicas 8: 111,71 - 111,74 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Gene
BCAR1 está localizado en el cromosoma 16 en la región q, en la hebra negativa y consta de siete exones. Se han identificado ocho isoformas de genes diferentes que comparten la misma secuencia a partir del segundo exón en adelante, pero se caracterizan por diferentes sitios de inicio. La isoforma más larga se llama BCAR1-iso1 (RefSeq NM_001170714.1) y tiene 916 aminoácidos de longitud, las otras isoformas más cortas comienzan con un primer exón alternativo.
Función
BCAR1 es una molécula adaptadora expresada de forma ubicua originalmente identificada como el sustrato principal de v-Src y v-Crk . p130Cas / BCAR1 pertenece a la familia Cas de proteínas adaptadoras y puede actuar como proteína de acoplamiento para varios socios de señalización. [7] Debido a su capacidad para asociarse con múltiples socios de señalización, p130Cas / BCAR1 contribuye a la regulación de una variedad de vías de señalización que conducen a la adhesión celular , migración , invasión, apoptosis , hipoxia y fuerzas mecánicas. p130Cas / BCAR1 juega un papel en la transformación celular y la progresión del cáncer y las alteraciones de la expresión de p130Cas / BCAR1 y la activación resultante de la señalización selectiva son determinantes para la aparición de diferentes tipos de tumores humanos. [7]
Debido a la capacidad de p130Cas / BCAR1, como proteína adaptadora, para interactuar con múltiples socios y ser regulada por fosforilación y desfosforilación , su expresión y fosforilación puede conducir a una amplia gama de consecuencias funcionales. Entre los reguladores de la fosforilación de tirosina p130Cas / BCAR1, las tirosina quinasas receptoras (RTK) y las integrinas juegan un papel destacado. La fosforilación de tirosina de p130Cas / BCAR1 dependiente de RTK y la posterior unión con una molécula de señalización descendente específica modulan procesos celulares tales como remodelación del citoesqueleto de actina , adhesión celular, proliferación, migración, invasión y supervivencia. [8] La fosforilación de p130Cas / BCAR1 mediada por integrina tras la adhesión a la matriz extracelular (ECM) induce la señalización descendente que se requiere para permitir que las células se propaguen y migren en la ECM. [9] Tanto las RTK como la activación de integrinas afectan la fosforilación de tirosina p130Cas / BCAR1 [10] y representan un medio eficaz por el cual las células utilizan señales procedentes de factores de crecimiento y la activación de integrinas para coordinar las respuestas celulares. Además, la fosforilación de tirosina p130Cas / BCAR1 en su dominio de sustrato puede inducirse mediante estiramiento celular posterior a cambios en la rigidez de la matriz extracelular, lo que permite que las células respondan a cambios de fuerza mecánica en el entorno celular. [11]
Familia Cas
p130Cas / BCAR1 es un miembro de la familia Cas (sustrato asociado a Crk) de proteínas adaptadoras que se caracteriza por la presencia de múltiples motivos conservados para interacciones proteína-proteína, y por extensas fosforilaciones de tirosina y serina. La familia Cas comprende otros tres miembros: NEDD9 (Célula precursora neural expresada, regulada negativamente en el desarrollo 9, también llamada potenciador humano de filamentación 1, HEF-1 o Cas-L), EFS (sustrato asociado a Fyn embrionario) y CASS4 ( Miembro de la familia de proteínas de andamio Cas 4). [12] Estas proteínas Cas tienen una alta homología estructural, caracterizada por la presencia de múltiples dominios de interacción de proteínas y motivos de fosforilación a través de los cuales los miembros de la familia Cas pueden reclutar proteínas efectoras. Sin embargo, a pesar del alto grado de similitud, su expresión temporal, distribución tisular y roles funcionales son distintos y no se superponen. En particular, la eliminación de p130Cas / BCAR1 en ratones es letal para el embrión, lo que sugiere que otros miembros de la familia no muestran un papel superpuesto en el desarrollo. [12] [13]
Estructura
p130Cas / BCAR1 es una proteína de armazón caracterizada por varios dominios estructurales. Posee un dominio amino N-terminal de homología Src 3 (SH3), seguido de un dominio rico en prolina (PRR) y un dominio de sustrato (SD). El dominio de sustrato consta de 15 repeticiones del motivo de fosforilación consenso YxxP para quinasas de la familia Src (SFK). Después del dominio del sustrato está el dominio rico en serina, que forma un paquete de cuatro hélices. Esto actúa como un motivo de interacción de proteínas, similar a los que se encuentran en otras proteínas relacionadas con la adhesión, como la quinasa de adhesión focal (FAK) y la vinculina. La secuencia carboxi-terminal restante contiene un dominio de unión a Src bipartito (residuos 681–713) capaz de unirse a los dominios SH2 y SH3 de Src. [14] [15] p130Cas / BCAR1 puede sufrir cambios extensos en la fosforilación de tirosina que ocurren predominantemente en las 15 repeticiones YxxP dentro del dominio del sustrato y representan la principal modificación postraduccional de p130Cas / BCAR1. La fosforilación de tirosina p130Cas / BCAR1 puede resultar de una amplia gama de estímulos extracelulares, incluidos factores de crecimiento, activación de integrinas, hormonas vasoactivas y péptidos ligandos para receptores acoplados a proteína G. Estos estímulos desencadenan la fosforilación de tirosina p130Cas / BCAR1 y su translocación del citosol a la membrana celular. [15]
Significación clínica
Dada la capacidad de la proteína de andamio p130Cas / BCAR1 para transmitir e integrar diferentes tipos de señales y, posteriormente, para regular funciones celulares clave como la adhesión, migración, invasión, proliferación y supervivencia, la existencia de una fuerte correlación entre la expresión desregulada de p130Cas / BCAR1 y el cáncer. fue inferido. Se ha identificado la expresión desregulada de p130Cas / BCAR1 en varios tipos de cáncer. Los niveles alterados de expresión de p130Cas / BCAR1 en cánceres pueden resultar de la amplificación de genes, regulación positiva de la transcripción o cambios en la estabilidad de las proteínas. Se ha detectado sobreexpresión de p130Cas / BCAR1 en cáncer de mama humano, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, carcinoma hepatocelular, glioma, melanoma, linfoma anaplásico de células grandes y leucemia mielógena crónica. [16] La presencia de niveles aberrantes de p130Cas / BCAR1 hiperfosforilado promueve fuertemente la proliferación celular, migración, invasión, supervivencia, angiogénesis y resistencia a los fármacos. [13] Se ha demostrado que los niveles altos de expresión de p130Cas / BCAR1 en el cáncer de mama se correlacionan con un peor pronóstico, mayor probabilidad de desarrollar metástasis y resistencia a la terapia. [17] [18] [19] [20] [21] Por el contrario, reducir la cantidad de expresión de p130Cas / BCAR1 en el cáncer de ovario, mama y próstata es suficiente para bloquear el crecimiento tumoral y la progresión de las células cancerosas. [7] [21] [22]
p130Cas / BCAR1 tiene usos potenciales como marcador de diagnóstico y pronóstico para algunos cánceres humanos. Dado que reducir p130Cas / BCAR1 en las células tumorales es suficiente para detener su transformación y progresión, es concebible proponer que p130Cas / BCAR1 pueda representar una diana terapéutica. Sin embargo, la naturaleza no catalítica de p130Cas / BCAR1 dificulta el desarrollo de inhibidores específicos. [23]
Notas
Referencias
- ^ a b c ENSG00000285460 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000050820, ENSG00000285460 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031955 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia de PubMed humana:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Dorssers LC, van Agthoven T, Dekker A, van Agthoven TL, Kok EM (octubre de 1993). "Inducción de resistencia a antiestrógenos en células de cáncer de mama humano mediante mutagénesis de inserción aleatoria utilizando retrovirus defectuosos: identificación de bcar-1, un sitio de integración común". Mol Endocrinol . 7 (7): 870–8. doi : 10.1210 / me.7.7.870 . PMID 8413311 .
- ^ Brinkman A, van der Flier S, Kok EM, Dorssers LC (febrero de 2000). "BCAR1, un homólogo humano de la proteína adaptadora p130Cas y resistencia a los antiestrógenos en las células de cáncer de mama" (PDF) . J Natl Cancer Inst . 92 (2): 112–20. doi : 10.1093 / jnci / 92.2.112 . PMID 10639512 .
- ^ a b c Cabodi S, del Pilar Camacho-Leal M, Di Stefano P, Defilippi P (2010). "Adaptadores de señalización de integrina: no sólo figurantes en la historia del cáncer". Nat. Rev. Cancer . 10 (12): 858–70. doi : 10.1038 / nrc2967 . hdl : 2318/80156 . PMID 21102636 . S2CID 19688348 .
- ^ Defilippi P, Di Stefano P, Cabodi S (2006). "p130Cas: un andamio polivalente en redes de señalización". Trends Cell Biol . 16 (5): 257–63. doi : 10.1016 / j.tcb.2006.03.003 . PMID 16581250 .
- ^ Cary LA, Han DC, Polte TR, Hanks SK, Guan JL (1998). "Identificación de p130Cas como mediador de la migración celular promovida por la quinasa de adhesión focal" . J. Cell Biol . 140 (1): 211-21. doi : 10.1083 / jcb.140.1.211 . PMC 2132604 . PMID 9425168 .
- ^ Cabodi S, Moro L, Bergatto E, Boeri Erba E, Di Stefano P, Turco E, Tarone G, Defilippi P (2004). "Regulación de la integrina del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y de las respuestas dependientes de EGF". Biochem. Soc. Trans . 32 (Pt3): 438–42. doi : 10.1042 / BST0320438 . PMID 15157155 .
- ^ Janoštiak R, Pataki AC, Brábek J, Rösel D (2014). "Mecanosensores en la señalización de la integrina: el papel emergente de p130Cas" . EUR. J. Cell Biol . 93 (10-12): 445-54. doi : 10.1016 / j.ejcb.2014.07.002 . PMID 25062607 .
- ^ a b Honda H, Oda H, Nakamoto T, Honda Z, Sakai R, Suzuki T, Saito T, Nakamura K, Nakao K, Ishikawa T, Katsuki M, Yazaki Y, Hirai H (1998). "Anomalía cardiovascular, agrupación alterada de actina y resistencia a la transformación inducida por Src en ratones que carecen de p130Cas". Nat. Genet . 19 (4): 361–5. doi : 10.1038 / 1246 . PMID 9697697 . S2CID 29933895 .
- ^ a b Tikhmyanova N, Little JL, Golemis EA (2010). "Proteínas CAS en el control del crecimiento celular normal y patológico" . Célula. Mol. Life Sci . 67 (7): 1025–48. doi : 10.1007 / s00018-009-0213-1 . PMC 2836406 . PMID 19937461 .
- ^ Nikonova AS, Gaponova AV, Kudinov AE, Golemis EA (2014). "Proteínas CAS en salud y enfermedad: una actualización" . IUBMB Life . 66 (6): 387–95. doi : 10.1002 / iub.1282 . PMC 4111207 . PMID 24962474 .
- ^ a b Sakai R, Iwamatsu A, Hirano N, Ogawa S, Tanaka T, Mano H, Yazaki Y, Hirai H (1994). "Una nueva molécula de señalización, p130, forma complejos estables in vivo con v-Crk y v-Src de una manera dependiente de la fosforilación de tirosina" . EMBO J . 13 (16): 3748–56. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1994.tb06684.x . PMC 395286 . PMID 8070403 .
- ^ Barrett A, Pellet-Many C, Zachary IC, Evans IM, Frankel P (abril de 2013). "p130Cas: un nodo de señalización clave en salud y enfermedad". Célula. Señal . 25 (4): 766–77. doi : 10.1016 / j.cellsig.2012.12.019 . PMID 23277200 .
- ^ Cabodi S, Tinnirello A, Bisaro B, Tornillo G, del Pilar Camacho-Leal M, Forni G, Cojoca R, Iezzi M, Amici A, Montani M, Eva A, Di Stefano P, Muthuswamy SK, Tarone G, Turco E, Defilippi P (octubre de 2010). "p130Cas es un elemento transductor esencial en la transformación ErbB2" (PDF) . FASEB J . 24 (10): 3796–808. doi : 10.1096 / fj.10-157347 . PMID 20505116 . S2CID 16136924 .
- ^ Tornillo G, Bisaro B, Camacho-Leal Mdel P, Galiè M, Provero P, Di Stefano P, Turco E, Defilippi P, Cabodi S (2011). "p130Cas promueve la invasividad de estructuras acinares mamarias transformadas con ErbB2 tridimensionales mediante la activación mejorada de mTOR / p70S6K y Rac1". EUR. J. Cell Biol . 90 (2–3): 237–48. doi : 10.1016 / j.ejcb.2010.09.002 . hdl : 2318/85004 . PMID 20961652 .
- ^ van Agthoven T, Sieuwerts AM, Meijer-van Gelder ME, Look MP, Smid M, Veldscholte J, Sleijfer S, Foekens JA, Dorssers LC (2009). "Relevancia de los genes de resistencia al antiestrógeno del cáncer de mama en la progresión del cáncer de mama humano y la resistencia al tamoxifeno". J. Clin. Oncol . 27 (4): 542–9. doi : 10.1200 / JCO.2008.17.1462 . PMID 19075277 .
- ^ Ta HQ, Thomas KS, Schrecengost RS, Bouton AH (2008). "Una nueva asociación entre p130Cas y la resistencia al fármaco quimioterapéutico adriamicina en células de cáncer de mama humano" . Cancer Res . 68 (21): 8796–804. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2426 . PMC 2597570 . PMID 18974122 .
- ^ a b Tornillo G, Defilippi P, Cabodi S (2014). "Proteínas Cas: andamiaje poco fiable en cáncer de mama" . Investigación del cáncer de mama . 16 (5): 443. doi : 10.1186 / s13058-014-0443-5 . PMC 4384296 . PMID 25606587 .
- ^ Nick AM, Stone RL, Armaiz-Pena G, Ozpolat B, Tekedereli I, Graybill WS, Landen CN, Villares G, Vivas-Mejia P, Bottsford-Miller J, Kim HS, Lee JS, Kim SM, Baggerly KA, Ram PT , Deavers MT, Coleman RL, Lopez-Berestein G, Sood AK (2011). "Silenciamiento de p130cas en carcinoma de ovario: un mecanismo novedoso para la muerte de células tumorales" . J. Natl. Cancer Inst . 103 (21): 1596–612. doi : 10.1093 / jnci / djr372 . PMC 3206039 . PMID 21957230 .
- ^ Dai Y, Qi L, Zhang X, Li Y, Chen M, Zu X (2011). "El complejo CrkI y p130 (Cas) regula la migración e invasión de las células del cáncer de próstata". Cell Biochem. Funct . 29 (8): 625–9. doi : 10.1002 / cbf.1797 . PMID 22144090 . S2CID 10968537 .
Otras lecturas
- Rozengurt E (1999). "Vías de transducción de señales en la respuesta mitogénica a los agonistas del receptor de neuropéptidos acoplados a proteína G". J. Cell. Physiol . 177 (4): 507-17. doi : 10.1002 / (SICI) 1097-4652 (199812) 177: 4 <507 :: AID-JCP2> 3.0.CO; 2-K . PMID 10092204 .
- O'Neill GM, Fashena SJ, Golemis EA (2000). "Señalización de integridad: un nuevo Cas (t) de personajes entra en escena". Trends Cell Biol . 10 (3): 111–9. doi : 10.1016 / S0962-8924 (99) 01714-6 . PMID 10675905 .
- Bouton AH, Riggins RB, Bruce-Staskal PJ (2001). "Funciones de la proteína adaptadora Cas: convergencia de señales y determinación de respuestas celulares" . Oncogén . 20 (44): 6448–58. doi : 10.1038 / sj.onc.1204785 . PMID 11607844 .
- Panetti TS (2002). "Fosforilación de tirosina de paxilina, FAK y p130CAS: efectos sobre la propagación y migración celular". Parte delantera. Biosci . 7 (1-3): d143–50. doi : 10.2741 / panetti . PMID 11779709 . S2CID 35708933 .
- Mayer BJ, Hirai H, Sakai R (1995). "Evidencia de que los dominios SH2 promueven la fosforilación procesiva por proteína-tirosina quinasas". Curr. Biol . 5 (3): 296-305. doi : 10.1016 / S0960-9822 (95) 00060-1 . PMID 7780740 . S2CID 16957239 .
- Sakai R, Iwamatsu A, Hirano N, Ogawa S, Tanaka T, Mano H, Yazaki Y, Hirai H (1994). "Una nueva molécula de señalización, p130, forma complejos estables in vivo con v-Crk y v-Src de una manera dependiente de la fosforilación de tirosina" . EMBO J . 13 (16): 3748–56. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1994.tb06684.x . PMC 395286 . PMID 8070403 .
- Vuori K, Hirai H, Aizawa S, Ruoslahti E (1996). "Introducción de la formación del complejo de señalización de p130cas sobre la adhesión celular mediada por integrinas: un papel para las quinasas de la familia Src" . Mol. Célula. Biol . 16 (6): 2606-13. doi : 10.1128 / MCB.16.6.2606 . PMC 231251 . PMID 8649368 .
- Ley SF, Estojak J, Wang B, Mysliwiec T, Kruh G, Golemis EA (1996). "El potenciador humano de la filamentación 1, una nueva proteína de acoplamiento similar a p130cas, se asocia con la quinasa de adhesión focal e induce el crecimiento pseudohifal en Saccharomyces cerevisiae" . Mol. Célula. Biol . 16 (7): 3327–37. doi : 10.1128 / mcb.16.7.3327 . PMC 231327 . PMID 8668148 .
- Khwaja A, Hallberg B, Warne PH, Downward J (1996). "Redes de interacción de p120cbl y p130cas con proteínas adaptadoras Crk y Grb2". Oncogén . 12 (12): 2491–8. PMID 8700507 .
- Salgia R, Pisick E, Sattler M, Li JL, Uemura N, Wong WK, Burky SA, Hirai H, Chen LB, Griffin JD (1996). "p130CAS forma un complejo de señalización con la proteína adaptadora CRKL en células hematopoyéticas transformadas por el oncogén BCR / ABL" . J. Biol. Chem . 271 (41): 25198–203. doi : 10.1074 / jbc.271.41.25198 . PMID 8810278 .
- Garton AJ, Flint AJ, Tonks NK (1996). "Identificación de p130 (cas) como sustrato de la proteína tirosina fosfatasa citosólica PTP-PEST" . Mol. Célula. Biol . 16 (11): 6408-18. doi : 10.1128 / MCB.16.11.6408 . PMC 231642 . PMID 8887669 .
- Liu F, Hill DE, Chernoff J (1997). "Unión directa de la región rica en prolina de la proteína tirosina fosfatasa 1B al dominio de homología 3 de Src de p130 (Cas)" . J. Biol. Chem . 271 (49): 31290–5. doi : 10.1074 / jbc.271.49.31290 . PMID 8940134 .
- Astier A, Avraham H, Manie SN, Groopman J, Canty T, Avraham S, Freedman AS (1997). "La tirosina quinasa focal de adhesión relacionada se fosforila en tirosina después de la estimulación de la integrina beta1 en las células B y se une a p130cas" . J. Biol. Chem . 272 (1): 228–32. doi : 10.1074 / jbc.272.1.228 . PMID 8995252 .
- Jücker M, McKenna K, da Silva AJ, Rudd CE, Feldman RA (1997). "La proteína tirosina quinasa de Fes fosforila un subconjunto de proteínas de macrófagos que participan en la adhesión celular y la señalización célula-célula" . J. Biol. Chem . 272 (4): 2104–9. doi : 10.1074 / jbc.272.4.2104 . PMID 8999909 .
- Manié SN, Beck AR, Astier A, Law SF, Canty T, Hirai H, Druker BJ, Avraham H, Haghayeghi N, Sattler M, Salgia R, Griffin JD, Golemis EA, Freedman AS (1997). "Implicación de p130 (Cas) y p105 (HEF1), una nueva proteína de acoplamiento similar a Cas, en una vía de señalización dependiente del citoesqueleto iniciada por ligación de integrina o receptor de antígeno en células B humanas" . J. Biol. Chem . 272 (7): 4230–6. doi : 10.1074 / jbc.272.7.4230 . PMID 9020138 .
- Schlaepfer DD, Hunter T (1997). "La sobreexpresión de quinasa de adhesión focal mejora la señalización de integrina dependiente de ras a ERK2 / proteína quinasa activada por mitógenos a través de interacciones y activación de c-Src" . J. Biol. Chem . 272 (20): 13189–95. doi : 10.1074 / jbc.272.20.13189 . PMID 9148935 .
- Manié SN, Astier A, Haghayeghi N, Canty T, Druker BJ, Hirai H, Freedman AS (1997). "Regulación de la fosforilación de tirosina p130 (Cas) mediada por integrina en células B humanas. Un papel para p59 (Fyn) y SHP2" . J. Biol. Chem . 272 (25): 15636–41. doi : 10.1074 / jbc.272.25.15636 . PMID 9188452 .
- Garton AJ, Burnham MR, Bouton AH, Tonks NK (1997). "Asociación de PTP-PEST con el dominio SH3 de p130cas; un nuevo mecanismo de reconocimiento de sustrato de proteína tirosina fosfatasa" . Oncogén . 15 (8): 877–85. doi : 10.1038 / sj.onc.1201279 . PMID 9285683 .
- Kanda H, Mimura T, Morino N, Hamasaki K, Nakamoto T, Hirai H, Morimoto C, Yazaki Y, Nojima Y (1997). "La ligadura del receptor de antígeno de células T induce la fosforilación de tirosina de p105CasL, un miembro de la familia de proteínas de acoplamiento relacionadas con p130Cas, y su posterior unión al dominio de homología 2 de Src de c-Crk". EUR. J. Immunol . 27 (8): 2113–7. doi : 10.1002 / eji.1830270840 . PMID 9295052 .
enlaces externos
- Información de Bcar1 con enlaces en la puerta de enlace de migración celular
- Ubicación del genoma humano BCAR1 y página de detalles del gen BCAR1 en UCSC Genome Browser .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P56945 (proteína de resistencia anti-estrógeno del cáncer de mama humano 1) en el PDBe-KB .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q61140 (proteína 1 de resistencia a los estrógenos del cáncer de mama de ratón) en PDBe-KB .