La proteína similar al translocador nuclear del receptor de hidrocarburos arilo 1 (ARNTL) o ARNT similar al cerebro y músculo 1 (BMAL1) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen Bmal1 , también conocido como ARNTL , MOP3 y, con menos frecuencia, BHLHE5. BMAL, BMAL1C, JAP3, PASD3 y TIC.
ARNTL | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | ARNTL , BMAL1, BMAL1c, JAP3, MOP3, PASD3, TIC, bHLHe5, translocador nuclear del receptor de hidrocarburo de arilo como | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 602550 MGI : 1096381 HomoloGene : 910 GeneCards : ARNTL | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | n / A | Crónicas 7: 113,21 - 113,31 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [2] | [3] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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BMAL1 codifica un factor de transcripción con una hélice-bucle-hélice básica (bHLH) y dos dominios PAS . El gen Arntl humano tiene 24 exones predichos y está ubicado en la banda p15 del cromosoma 11 . [4] La proteína BMAL1 tiene 626 aminoácidos de longitud y juega un papel clave como uno de los elementos positivos en el ciclo de retroalimentación negativa de transcripción-traducción autorreguladora de mamíferos (TTFL), que es responsable de generar ritmos circadianos moleculares . La investigación ha revelado que Bmal1 es el único gen del reloj sin el cual el reloj circadiano no funciona en los seres humanos. [5] Bmal1 también se ha identificado como un gen candidato para la susceptibilidad a la hipertensión , la diabetes y la obesidad , [6] [7] y las mutaciones en Bmal1 se han relacionado con la infertilidad , problemas de gluconeogénesis y lipogénesis y patrones de sueño alterados . [8] Se estima que BMAL1, según el perfil de todo el genoma, se dirige a más de 150 sitios en el genoma humano, incluidos todos los genes del reloj y los genes que codifican proteínas que regulan el metabolismo. [9]
Historia
El gen Arntl fue descubierto originalmente en 1997 por dos grupos de investigadores, John B. Hogenesch et al. en marzo bajo el nombre de Mop3 [10] e Ikeda y Nomura en abril [11] como parte de una superfamilia de factores de transcripción de dominio PAS. [10] En 1998, la caracterización adicional de Hogenesch de MOP3 reveló que su papel como socio del factor de transcripción bHLH-PAS CLOCK era esencial para la función del reloj circadiano de los mamíferos. [12] Se descubrió que la proteína MOP3, como la conocía originalmente el grupo Hogenesch, se dimerizaba con MOP4, CLOCK y factores inducibles por hipoxia . [10] Los nombres BMAL1 y ARNTL fueron adoptados en artículos posteriores. Una de las primeras funciones descubiertas de la proteína ARNTL en la regulación circadiana estaba relacionada con el heterodímero CLOCK-BMAL1 (CLOCK-ARNTL) , que se uniría a través de un potenciador de caja E para activar la transcripción del gen AVP que codifica la vasopresina . [13] Sin embargo, la importancia del gen en los ritmos circadianos no se comprendió por completo hasta que la desactivación del gen en ratones mostró una pérdida completa de los ritmos circadianos en la locomoción y otros comportamientos. [14]
Genética
Regulación de la actividad Bmal1
SIRT1 regula la degradación de la proteína PER inhibiendo la actividad transcripcional del heterodímero BMAL1: CLOCK de forma circadiana a través de la desacetilación . [15] La degradación de las proteínas PER previene la formación del gran complejo proteico y, por lo tanto, desinhibe la actividad transcripcional del heterodímero BMAL1: CLOCK . La proteína CRY también recibe señales de degradación por poliubiquitinación de la proteína FBXL3, lo que da como resultado la desinhibición de la actividad del heterodímero BMAL1: CLOCK . [dieciséis]
Además del bucle TTFL regulador circadiano, Bmal1 transcripción está regulada por la unión competitiva al ácido retinoico -related receptor huérfano respuesta del sitio de unión al elemento-(RORE) dentro del promotor de Bmal1 . El heterodímero CLOCK / BMAL1 también se une a los elementos de la caja E en las regiones promotoras de los genes Rev-Erbα y RORα / ß, regulando positivamente la transcripción y traducción de las proteínas REV-ERB y ROR. Las proteínas REV-ERBα y ROR regulan la expresión de BMAL1 a través de un bucle de retroalimentación secundario y compiten para unirse a los elementos de respuesta Rev-Erb / ROR en el promotor Bmal1 , lo que da como resultado la expresión de BMAL1 reprimida por REV-ERBα y activada por las proteínas ROR. También se ha demostrado que otros receptores nucleares de las mismas familias ( NR1D2 ( Rev-erb-β ); NR1F2 (ROR-β); y NR1F3 (ROR-γ)) actúan sobre la actividad transcripcional de Bmal1 de manera similar. [17] [18] [19] [20]
Varias modificaciones postraduccionales de BMAL1 dictan la sincronización de los bucles de retroalimentación CLOCK / BMAL1. La fosforilación de BMAL1 se dirige a la ubiquitinación y degradación, así como a la desubiquitinación y estabilización. La acetilación de BMAL1 recluta a CRY1 para suprimir la transactivación de CLOCK / BMAL1. [21] La sumoilación de BMAL1 por un pequeño modificador 3 relacionado con ubiquitina señala su ubiquitinación en el núcleo, lo que lleva a la transactivación del heterodímero CLOCK / BMAL1. [22] La transactivación de CLOCK / BMAL1, [23] es activada por fosforilación por la caseína quinasa 1ε e inhibida por la fosforilación por MAPK. [24] La fosforilación por CK2α regula la localización intracelular de BMAL1 [25] y la fosforilación por GSK3B controla la estabilidad de BMAL1 y la prepara para la ubiquitinación . [26]
En 2004, se descubrió que Rora era un activador de la transcripción de Bmal1 dentro del núcleo supraquiasmático (SCN), regulado por su reloj central. [27] Se encontró que Rora era necesario para la expresión normal de Bmal1 , así como para la consolidación de la actividad locomotora diaria. [27] Esto sugiere que las actividades opuestas de los receptores nucleares huérfanos RORA y REV-ERBα, el último de los cuales reprime la expresión de Bmal1 , son importantes en el mantenimiento de la función del reloj circadiano. [27] Actualmente, Rora está bajo investigación por su vínculo con el autismo , que puede ser una consecuencia de su función como regulador circadiano. [28]
Regulador / Modificador Bmal1 | Regulador positivo o negativo | Directo o indirecto | Mecanismo | Fuentes) |
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SIRT1 | Negativo | Directo | BMAL1: desacetilación del heterodímero CLOCK | [15] |
FBLX3 | Positivo | Indirecto | La poliubiquitinación de PER promueve la degradación de PER | [dieciséis] |
REV-ERBα / β | Negativo | Directo | Represión por la unión del promotor Bmal1 | [18] [19] [20] |
ROR-α / β / γ | Positivo | Directo | Activación mediante la unión del promotor Bmal1 | [17] [18] [19] [27] |
Acetilación | Negativo | Directo | Recluta CRY1 para inhibir el heterodímero BMAL1: CLOCK | [21] |
Modificador 3 pequeño relacionado con ubiquitina | Positivo | Directo | Sumoilación de BMAL1 | [22] |
Caseína quinasa 1ε | Positivo | Directo | Fosforilación del heterodímero CLOCK / BMAL1 | [23] |
MAPK | Positivo | Directo | Fosforilación del heterodímero CLOCK / BMAL1 | [24] |
CK2α | Poco claro | Directo | Fosforilación de BMAL1 | [25] |
GSK3B | Positivo | Directo | Fosforilación de BMAL1 | [26] |
Distribución de especies
Junto con mamíferos como humanos y ratones, los ortólogos del gen Arntl también se encuentran en peces (AF144690.1), [29] aves ( Arntl ), [30] reptiles, anfibios (XI.2098) y Drosophila ( Cycle , que codifica una proteína que carece del dominio C-terminal homólogo, pero que todavía se dimeriza con la proteína CLOCK). [31] A diferencia de Arntl de mamíferos , regulado circadiano, el ciclo de Drosophila (gen) se expresa constitutivamente. [32] En humanos, se han encontrado tres variantes de transcripción que codifican dos isoformas diferentes para este gen. [11] Se desconoce la importancia de estas variantes de transcripción.
Mutaciones y enfermedad
El gen Arntl se encuentra dentro de los loci de susceptibilidad a la hipertensión del cromosoma 1 en ratas. Un estudio de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) dentro de estos loci encontró dos polimorfismos que ocurrieron en la secuencia que codifica para Arntl y se asociaron con diabetes tipo II e hipertensión . Cuando se traduce de un modelo de rata a un modelo humano, esta investigación sugiere un papel causal de la variación del gen Arntl en la patología de la diabetes tipo II. [33] Los datos fenotípicos recientes también sugieren que este gen [34] y su socio Clock [35] juegan un papel en la regulación de la homeostasis y el metabolismo de la glucosa , lo que puede conducir a hipoinsulinemia o diabetes cuando se interrumpe. [36]
En lo que respecta a otras funciones, otro estudio muestra que el complejo CLOCK / BMAL1 regula al alza la actividad del promotor de LDLR humano , lo que sugiere que el gen Arntl también desempeña un papel en la homeostasis del colesterol . [37] Además, se ha demostrado que BMAL1 influye en la excitabilidad y el umbral de convulsiones. [38] Además, se descubrió que la expresión del gen Arntl , junto con la de otros genes del reloj central, era menor en pacientes con trastorno bipolar , lo que sugiere un problema con la función circadiana en estos pacientes. [39] Se identificó que un SNP en Bmal1 tenía un vínculo con el trastorno bipolar. [40] Arntl , Npas2 y Per2 también se han asociado con el trastorno afectivo estacional en humanos. [41] Los pacientes de Alzheimer tienen diferentes ritmos en la metilación de BMAL1, lo que sugiere que su mala regulación contribuye a los déficits cognitivos. [42] La investigación también ha demostrado que BMAL1 y otros genes de reloj impulsan la expresión de genes controlados por reloj que están asociados con el trastorno del espectro autista (TEA). [43] Por último, Arntl ha sido identificado a través de un cribado genético funcional como un regulador putativo de la vía supresora de tumores p53 , lo que sugiere una posible participación en los ritmos circadianos exhibidos por las células cancerosas. [44]
En modelos animales de esclerosis múltiple (EM), a saber, el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), se ha demostrado que los ritmos circadianos diarios pueden desempeñar un papel importante en la patología de la enfermedad. [45] Inducir EAE a través de la inmunización activa de ratones con péptido de glicoproteína oligodendrocitaria de mielina (MOG) durante la fase de reposo es más eficaz en comparación con la de la fase activa. [46] La disparidad en la inducción de EAE depende fundamentalmente de la expresión de BMAL1 en las células T y las células mieloides . Se ha demostrado que la deleción de células T o mieloide específica de Bmal1 causa una patología más grave y es suficiente para abolir el efecto de inducción de reposo frente a activo. [46]
Estructura
La proteína BMAL1 contiene cuatro dominios según su estructura cristalográfica: un dominio bHLH , dos dominios PAS llamados PAS-A y PAS-B, y un dominio trans-activador . La dimerización de las proteínas CLOCK: BMAL1 implica fuertes interacciones entre los dominios bHLH, PAS A y PAS B de CLOCK y BMAL1 y forma un heterodímero asimétrico con tres interfaces proteicas distintas. Las interacciones PAS-A entre CLOCK y BMAL1 implican una interacción, en la que una α-hélice de CLOCK PAS-A y la hoja ß de BMAL1 PAS-A, y un motivo α-hélice del dominio BMAL1 PAS-A y el ß-hoja de CLOCK PAS-A. [47] Los dominios CLOCK y BMAL1 PAS-B se apilan de manera paralela, lo que resulta en el ocultamiento de diferentes residuos hidrófobos en la hoja ß de BMAL1 PAS-B y la superficie helicoidal de CLOCK PAS-B, como Tyr 310 y Phe 423. [47] Las interacciones clave con residuos de aminoácidos específicos, especialmente CLOCK His 84 y BMAL1 Leu 125, son importantes en la dimerización de estas moléculas. [48]
Función
Reloj circadiano
La proteína codificada por el gen Bmal1 en mamíferos se une a una segunda proteína bHLH-PAS a través del dominio PAS, CLOCK (o su parálogo, NPAS2 ) para formar un heterodímero en el núcleo. [16] A través de su dominio BHLH, este heterodímero se une a los elementos de respuesta de la caja E [16] en las regiones promotoras de los genes Per ( Per1 y Per2 ) y Cry ( Cry1 y Cry2 ). [16] Esta unión regula al alza la transcripción de los ARNm de Per1 , Per2 , Cry1 y Cry2 .
Una vez que las proteínas PER y CRY se han acumulado a niveles suficientes, interactúan mediante sus motivos PAS para formar un gran complejo represor que viaja al núcleo para inhibir la actividad transcripcional del heterodímero CLOCK: BMAL1 [49]. Esto inhibe la activación del heterodímero del transcripción de los genes Per y Cry , y provoca que los niveles de proteína de PER y CRY disminuyan. Este bucle de retroalimentación negativa de transcripción-traducción (TTFL) se modula en el citoplasma mediante la fosforilación de las proteínas PER por la caseína quinasa 1ε o δ ( CK1 ε o CK1 δ), dirigidas a estas proteínas para su degradación por el proteasoma 26S. [16] [50] El bucle TTFL de los niveles de transcripción de ratones nocturnos del gen Bmal1 alcanza su punto máximo en CT18, durante la noche media subjetiva, antifase de los niveles de transcripción de Per , Cry y otros genes de control del reloj, que alcanzan su punto máximo en CT6, durante el día medio subjetivo. Este proceso ocurre con una duración aproximada de 24 horas y apoya la noción de que este mecanismo molecular es rítmico. [51]
Estudios de knockout
El gen Arntl es un componente esencial dentro de la red reguladora del gen del reloj de mamíferos. Es un punto de sensibilidad dentro de la red, ya que es el único gen cuyo único knockout en un modelo de ratón genera arritmicidad tanto a nivel molecular como conductual. [14] Además de los defectos en el reloj, estos ratones Arntl- null también tienen problemas reproductivos, [52] son pequeños en estatura, envejecen rápidamente, [53] y tienen artropatía progresiva [54] que resulta en una menor actividad locomotora general. que los ratones de tipo salvaje. Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que podría haber alguna redundancia en la función circadiana de Arntl con su parálogo Bmal2 . [55] BMAL1 KO no es embrionariamente letal y los ratones con ablación de BMAL1 en la edad adulta no expresan los síntomas de los ratones BMAL1 KO. [56]
La unión de BMAL1 está regulada de una manera específica de tejido por numerosos factores, incluidos los no circadianos. [57] A continuación, los KO específicos de tejido causan efectos únicos. Se ha demostrado que BMAL1 es importante en el metabolismo óseo, ya que los ratones osteoblastos BMAL1 KO tienen menor masa ósea que sus homólogos de tipo salvaje. [58] También es importante para el metabolismo energético, ya que BMAL1 modula la regulación de los metabolitos hepáticos, la secreción de insulina y la proliferación de los islotes pancreáticos, y la diferenciación y lipogénesis de adipocitos. [42] Curiosamente, el KO global de BMAL1 no tiene ningún efecto sobre la actividad anticipatoria de alimentos (FAA) en ratones, pero en las deleciones de BMAL1 en ciertas regiones del hipotálamo fuera del SCN eliminan FAA. [59] Los estudios knockout han demostrado que BMAL1 es un mediador clave entre el reloj circadiano y la respuesta del sistema inmunológico. Por la pérdida de la regulación de Ccl2 , BMAL1 KO en las células mieloides da como resultado el reclutamiento de monocitos obstaculizado , la eliminación de patógenos y la respuesta antiinflamatoria (consistente con el fenotipo de artropatía). [60] Las células inmunes como el TNF-α y la IL-1β reprimen recíprocamente la actividad de BMAL1. [60] Finalmente, las interacciones BMAL1 con HSF1 desencadenan la sincronización del reloj y la liberación de factores pro-supervivencia, destacando la contribución de BMAL1 al estrés celular y las respuestas de supervivencia. [61]
Los cardiomiocitos derivados de hESC deficientes en BMAL1 exhibieron fenotipos típicos de miocardiopatía dilatada que incluían contractilidad atenuada, desregulación del calcio y miofilamentos desorganizados. Además, la fisión mitocondrial y mitofagia fueron suprimidos en BMAL1 deficientes de células madre cardiomiocitos, lo que resultó en atenuada mitocondrial oxidativo fosforilación y comprometida cardiomiocitos función de manera significativa. [62]
Interacciones
Se ha demostrado que Arntl interactúa con:
- Receptor de hidrocarburos arilo [10]
- RELOJ [63] [64] [65]
- CREBBP [66] [67]
- CRY1 [67]
- EP300 [67]
- EPAS1 [63]
- HIF1A [63]
- NPAS2 [63] [65]
- SUMO3 [22]
- BNIP3 [62]
Ver también
- Arntl2 - Arntl2 (Bmal2) es un parámetro de Arntl (Bmal1) que codifica un factor de transcripción de dominio PAS de hélice-bucle-hélice básico. También se ha demostrado que juega un papel circadiano, con su proteína BMAL2 formando un heterodímero transcripcionalmente activo con la proteína CLOCK. También puede desempeñar un papel en la hipoxia. [68]
- Cycle - Cycle es el ortólogo de Drosophila melanogaster de Arntl.
Referencias
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enlaces externos
- Ubicación del genoma ARNTL humano y página de detalles del gen ARNTL en UCSC Genome Browser .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O00327 (proteína 1 similar al translocador nuclear del receptor de hidrocarburos de arilo humano) en el PDBe-KB .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9WTL8 (proteína similar al translocador nuclear del receptor de hidrocarburos arilo de ratón 1) en el PDBe-KB .