El factor de diferenciación del crecimiento 2 (GDF2), también conocido como proteína morfogenética ósea (BMP) -9, es una proteína que en humanos está codificada por el gen GDF2 . [5] GDF2 pertenece a la superfamilia beta del factor de crecimiento transformante .
GDF2 contiene un pro-péptido similar al TGF-beta N-terminal (prodominio) (residuos 56-257) y un dominio de superfamilia beta del factor de crecimiento transformante C-terminal (325-428). [6] GDF2 (BMP9) se secreta como un procomplejo que consiste en el dímero del factor de crecimiento BMP9 unido no covalentemente a dos moléculas prodominio de BMP9 en una conformación de brazos abiertos. [7]
GDF2 tiene un papel en la inducción y mantenimiento de la capacidad de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal embrionario (BFCN) para responder a un neurotransmisor llamado acetilcolina ; Los BFCN son importantes para los procesos de aprendizaje , memoria y atención . [8] GDF2 también es importante para la maduración de BFCN. [8] Recientemente se ha sugerido otra función de GDF2. GDF2 es un potente inductor de hepcidina (un péptido catiónico que tiene propiedades antimicrobianas ) en las células del hígado ( hepatocitos) y puede regular el metabolismo del hierro . [9] El receptor fisiológico de GDF2 es la quinasa 1 similar al receptor de activina, ALK1 (también llamado ACVRL1), un receptor de tipo I específico del endotelio de la familia de receptores TGF-beta. [10] La endoglina , una glicoproteína de membrana de tipo I que forma el complejo receptor de TGF-beta, es un correceptor de ALK1 para la unión de GDF2 / BMP-9. Las mutaciones en ALK1 y endoglina causan telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT), un trastorno genético poco común pero potencialmente mortal que conduce a la formación anormal de vasos sanguíneos en múltiples tejidos y órganos del cuerpo. [11]
GDF2 es una de las BMP más potentes para inducir la formación de hueso ortotópico in vivo . BMP3 , un bloqueador de la mayoría de las BMP, parece no afectar a GDF2. [12]
GDF2 induce la diferenciación de células madre mesenquimales (MSC) a un linaje de osteoblastos. La vía de señalización Smad de GDF2 apunta a HEY1 induciendo la diferenciación al regularla. [13] La expresión aumentada de HEY1 aumenta la mineralización de las células. RUNX2 es otro factor regulado por GDF2. Se sabe que este factor es esencial para la diferenciación osteoblástica. [14]
El complejo de señalización para las proteínas morfogenéticas óseas ( BMP ) comienza con un ligando que se une con un receptor de tipo I de alta afinidad ( ALK1 -7) seguido del reclutamiento de un receptor de tipo II ( ActRIIA , ActRIIB , BMPRII ). A continuación, el primer dominio de quinasa del receptor se transfosforila mediante el dominio de quinasa del receptor de tipo II activador opuesto. [15] GDF2 une ALK1 y ActRIIB con la mayor afinidad en las BMP, también se une, con menor afinidad, ALK2, también conocido como receptor de Activina A, tipo I ( ACVR1 ), y los otros receptores tipo II BMPRII y ActRIIA .[15] [16] GDF2 y BMP10 son los únicos ligandos de lasuperfamilia TGF-β que pueden unirse a los receptores de tipo I y II con una afinidad igualmente alta. [15] Esta formación no discriminativa del complejo de señalización abre la posibilidad de un nuevo mecanismo. En el tipo de célula con bajo nivel de expresión de ActRIIB , GDF2 aún podría emitir señales debido a su afinidad por ALK1 y luego formar un complejo con los receptores de tipo II. [15]