La telangiectasia hemorrágica hereditaria ( HHT ), también conocida como enfermedad de Osler-Weber-Rendu y síndrome de Osler-Weber-Rendu , es una rara autosómica dominante trastorno genético que conduce a la formación anormal de vasos sanguíneos en la piel , las membranas mucosas , y con frecuencia en órganos tales como los pulmones , el hígado y el cerebro . [1] [2]
Telangiectasia hemorrágica hereditaria | |
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Telangiectasias labiales características. | |
Especialidad | Genética médica , Gastroenterología |
Síntomas | Hemorragias nasales , hemorragia gastrointestinal |
Puede provocar hemorragias nasales , hemorragias agudas y crónicas del tracto digestivo y diversos problemas debido a la afectación de otros órganos. El tratamiento se centra en reducir el sangrado de las lesiones de los vasos sanguíneos y, a veces, la cirugía u otras intervenciones dirigidas para eliminar las malformaciones arteriovenosas en los órganos. El sangrado crónico a menudo requiere suplementos de hierro y, a veces, transfusiones de sangre . La HHT se transmite de forma autosómica dominante y ocurre en una de cada 5.000 a 8.000 personas en Norteamérica. [1] [2]
La enfermedad lleva los nombres de Sir William Osler , Henri Jules Louis Marie Rendu y Frederick Parkes Weber , quienes la describieron a finales del siglo XIX y principios del XX. [3]
Signos y síntomas
Telangiectasias
Puede producirse telangiectasia (pequeñas malformaciones vasculares) en la piel y las mucosas de la nariz y el tracto gastrointestinal. El problema más común son las hemorragias nasales (epistaxis), que ocurren con frecuencia desde la niñez y afectan alrededor del 90 al 95% de las personas con HHT. Las lesiones en la piel y en la boca sangran con menos frecuencia pero pueden considerarse desagradables desde el punto de vista cosmético; afectan aproximadamente al 80%. [1] [2] Las lesiones cutáneas se producen de forma característica en los labios , la nariz y los dedos , y en la piel de la cara en las zonas expuestas al sol. Aparecen de repente, y el número aumenta con el tiempo. [2]
Alrededor del 20% se ven afectados por lesiones sintomáticas del tracto digestivo, aunque un porcentaje mayor presenta lesiones que no causan síntomas. Estas lesiones pueden sangrar de manera intermitente, lo que rara vez es lo suficientemente importante como para ser notado (en forma de vómitos con sangre o heces negras ), pero eventualmente pueden conducir a la depleción de hierro en el cuerpo, lo que resulta en anemia por deficiencia de hierro . [1] [2]
Malformación arteriovenosa
Las malformaciones arteriovenosas (MAV, malformaciones vasculares más grandes) ocurren en órganos más grandes, predominantemente los pulmones ( MAV pulmonares ) (50%), el hígado (30-70%) y el cerebro ( MAV cerebrales , 10%), con una proporción muy pequeña ( <1%) de MAV en la médula espinal . [1] [2]
Las malformaciones vasculares en los pulmones pueden causar varios problemas. Los pulmones normalmente "filtran" las bacterias y los coágulos de sangre del torrente sanguíneo; Las MAV evitan la red capilar de los pulmones y permiten que estos migren al cerebro, donde las bacterias pueden causar un absceso cerebral y los coágulos de sangre pueden provocar un accidente cerebrovascular . [1] HHT es la causa más común de MAV de pulmón: de todas las personas que tienen MAV de pulmón, 70 a 80% se deben a HHT. [4] [5] El sangrado de las MAV de pulmón es relativamente inusual, pero puede causar hemoptisis (tos con sangre) o hemotórax (acumulación de sangre en la cavidad torácica). [1] [2] [4] Las grandes malformaciones vasculares en el pulmón permiten que la sangre sin oxígeno del ventrículo derecho pase por alto los alvéolos , lo que significa que esta sangre no tiene la oportunidad de absorber oxígeno fresco. Esto puede provocarle dificultad para respirar . [4] [5] Las MAV grandes pueden provocar platipnea , dificultad para respirar que es más marcada cuando se está sentado que cuando se está acostado; esto probablemente refleja cambios en el flujo sanguíneo asociados con la posición. [4] Las MAV muy grandes causan una marcada incapacidad para absorber oxígeno, que puede ser notada por cianosis (decoloración azulada de los labios y la piel), dedos en palillos de las manos (que a menudo se encuentran en niveles crónicamente bajos de oxígeno) y un zumbido sobre el parte afectada del pulmón detectable con estetoscopio . [4] [5]
Los síntomas producidos por las MAV en el hígado dependen del tipo de conexión anormal que forman entre los vasos sanguíneos. Si la conexión es entre arterias y venas , una gran cantidad de sangre pasa por alto los órganos del cuerpo, por lo que el corazón compensa aumentando el gasto cardíaco . Con el tiempo , se desarrolla una insuficiencia cardíaca congestiva (" insuficiencia cardíaca de alto gasto"), con disnea e hinchazón de las piernas, entre otros problemas. [1] [6] Si la MAV crea una conexión entre la vena porta y los vasos sanguíneos del hígado, el resultado puede ser hipertensión portal (aumento de la presión de la vena porta), en la que se forman vasos sanguíneos colaterales en el esófago ( várices esofágicas ) , que puede sangrar violentamente; además, el aumento de presión puede dar lugar a una acumulación de líquido en la cavidad abdominal ( ascitis ). Si el flujo en la MAV es en la otra dirección, la sangre venosa portal fluye directamente hacia las venas en lugar de atravesar el hígado; esto puede provocar encefalopatía hepática (confusión debido a productos de desecho portal que irritan el cerebro). En raras ocasiones, los conductos biliares se ven privados de sangre, lo que provoca una colangitis grave (inflamación de los conductos biliares). [1] [6] Las MAV hepáticas son detectables en más del 70% de las personas con HHT, pero solo el 10% experimenta problemas como resultado. [2]
En el cerebro, las MAV ocasionalmente ejercen presión y provocan dolores de cabeza . También pueden aumentar el riesgo de convulsiones , al igual que cualquier tejido anormal en el cerebro. Finalmente, la hemorragia de una MAV puede provocar una hemorragia intracerebral (sangrado en el cerebro), que causa cualquiera de los síntomas del accidente cerebrovascular, como debilidad en una parte del cuerpo o dificultad para hablar. Si el sangrado se produce en el espacio subaracnoideo ( hemorragia subaracnoidea ), suele haber un dolor de cabeza intenso y repentino y una disminución del nivel de conciencia y, a menudo, debilidad en una parte del cuerpo. [1] [2]
Otros problemas
Una proporción muy pequeña (los afectados por mutaciones SMAD4 (MADH4), ver más abajo) tienen múltiples pólipos benignos en el intestino grueso , que pueden sangrar o transformarse en cáncer colorrectal . Una proporción igualmente pequeña experimenta hipertensión pulmonar , un estado en el que aumenta la presión en las arterias pulmonares , ejerciendo presión sobre el lado derecho del corazón y provocando edema periférico (hinchazón de las piernas), desmayos y ataques de dolor en el pecho . Se ha observado que el riesgo de trombosis (particularmente trombosis venosa , en forma de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar ) puede aumentar. Existe la sospecha de que las personas con HHT pueden tener una inmunodeficiencia leve y, por lo tanto, tienen un riesgo ligeramente mayor de contraer infecciones. [1]
Genética
La HHT es un trastorno genético con un patrón de herencia autosómico dominante . Aquellos con síntomas de HHT que no tienen parientes con la enfermedad pueden tener una nueva mutación. [7] La homocigosidad parece ser fatal en el útero. [1]
Se reconocen cinco tipos genéticos de HHT. De estos, tres se han relacionado con genes particulares , mientras que los dos restantes actualmente solo se han asociado con un locus en particular . Más del 80% de todos los casos de HHT se deben a mutaciones en ENG o ACVRL1 . [8] Se conocen un total de más de 600 mutaciones diferentes. Es probable que exista un predominio de cualquier tipo en poblaciones particulares, pero los datos son contradictorios. Las mutaciones MADH4 , que causan poliposis colónica además de HHT, comprenden aproximadamente el 2% de las mutaciones que causan enfermedades. Aparte de MADH4 , no está claro si las mutaciones en ENG y ACVRL1 conducen a síntomas particulares, [1] aunque algunos informes sugieren que las mutaciones ENG tienen más probabilidades de causar problemas pulmonares, mientras que las mutaciones ACVRL1 pueden causar más problemas hepáticos, [2] [5 ] y la hipertensión pulmonar puede ser un problema particular en personas con mutaciones ACVRL1 . [8] Las personas con exactamente las mismas mutaciones pueden tener síntomas de diferente naturaleza y gravedad, lo que sugiere que genes adicionales u otros factores de riesgo pueden determinar la velocidad a la que se desarrollan las lesiones; estos aún no han sido identificados. [2] [8]
Nombre | OMIM | Gene | Lugar | Descripción |
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HHT1 | 187300 | ENG | 9 q34.1 | Códigos ENG para endoglina, un receptor de TGF-β1 ( factor de crecimiento transformante beta 1 ) y TGF-β3 ; el vínculo genético se identificó en 1994. [9] Se ha observado una alta proporción de mutaciones por desplazamiento del marco de lectura . [1] Prácticamente todas las mutaciones ocurren en la parte extracelular de la proteína (la parte que se encuentra en la superficie de la célula ). [8] |
HHT2 | 600376 | ACVRL1 | 12 q11-q14 | ACVRL1 codifica Alk-1 ( ACVR1 , quinasa 1 similar al receptor de activina), un receptor de TGF-β1; en 1996 se identificó el vínculo genético [10]. |
HHT3 | 601101 | Desconocido | 5 q31 | Función desconocida, vinculación identificada en 2005. [11] |
HHT4 | 610655 | Desconocido | 7 p14 . | Función desconocida, vinculación identificada en 2006. [12] |
JPHT | 175050 | MADH4 | 18 q21.1 | MADH4 codifica SMAD4, una proteína de señalización intracelular para los receptores de la superfamilia TGF. Las mutaciones en este gen causan HHT y poliposis juvenil. La vinculación se identificó en 2004. [13] Mutaciones principalmente en los exones 8-11, a menudo de novo (recién adquiridas, no heredadas). [1] |
Fisiopatología
Se cree que las telangiectasias y malformaciones arteriovenosas en HHT surgen debido a cambios en la angiogénesis , el desarrollo de vasos sanguíneos a partir de los existentes. El desarrollo de un nuevo vaso sanguíneo requiere la activación y migración de varios tipos de células, principalmente endotelio , músculo liso y pericitos . El mecanismo exacto por el cual las mutaciones de HHT influyen en este proceso aún no está claro, y es probable que interrumpan el equilibrio entre las señales pro y antiangiogénicas en los vasos sanguíneos. La pared de las telangiectasias es inusualmente friable , lo que explica la tendencia de estas lesiones a sangrar. [1]
Todos los genes conocidos hasta ahora por estar ligados a HHT codifican proteínas en la vía de señalización del TGF-β . Este es un grupo de proteínas que participa en la transducción de señales de hormonas de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (las clases del factor de crecimiento transformante beta , proteína morfogenética ósea y factor de diferenciación del crecimiento ), específicamente BMP9 / GDF2 y BMP10 . Las hormonas no entran en la célula, sino que se unen a los receptores de la membrana celular; estas luego activan otras proteínas, y eventualmente influyen en el comportamiento celular de diversas formas, como la supervivencia celular, la proliferación (aumentando en número) y la diferenciación (volviéndose más especializada). [1] Para que la señal hormonal se transduzca adecuadamente, se necesita una combinación de proteínas: dos de cada dos tipos de receptores de membrana de tipo quinasa específicos de serina / treonina y endoglina. Cuando se unen a la hormona, las proteínas receptoras de tipo II se fosforilan (transfieren fosfato ) a las proteínas receptoras de tipo I (de las cuales Alk-1 es una), que a su vez fosforilan un complejo de proteínas SMAD (principalmente SMAD1 , SMAD5 y SMAD8 ). Estos se unen a SMAD4 y migran al núcleo celular donde actúan como factores de transcripción y participan en la transcripción de genes particulares. Además de la vía SMAD, los receptores de membrana también actúan sobre la vía MAPK , que tiene acciones adicionales sobre el comportamiento de las células. [2] Tanto Alk-1 como endoglina se expresan predominantemente en el endotelio, quizás explicando por qué las mutaciones que causan HHT en estas proteínas conducen predominantemente a problemas en los vasos sanguíneos. [2] [8] Ambas mutaciones ENG y ACVRL1 conducen predominantemente a una subproducción de las proteínas relacionadas, en lugar de un mal funcionamiento de las proteínas. [8]
Diagnóstico
Las pruebas de diagnóstico se pueden realizar por varias razones. En primer lugar, se necesitan algunas pruebas para confirmar o refutar el diagnóstico. En segundo lugar, algunos son necesarios para identificar posibles complicaciones. [7]
Telangiectasias
Las telangiectasias de la piel y la cavidad oral son identificables visualmente en el examen físico y, de manera similar, las lesiones en la nariz pueden verse en la endoscopia de la nasofaringe o en la laringoscopia . La gravedad de las hemorragias nasales se puede cuantificar objetivamente mediante un cuestionario en forma de cuadrícula en el que se registra el número de episodios de hemorragia nasal y su duración. [2]
Las telangiectasias del tracto digestivo pueden identificarse en la esofagogastroduodenoscopia (endoscopia del esófago, estómago y primera parte del intestino delgado). Por lo general, este procedimiento solo se realizará si hay anemia que es más marcada de lo esperado por la gravedad de las hemorragias nasales, o si hay evidencia de sangrado severo (vómitos con sangre, heces negras). Si la cantidad de lesiones observadas en la endoscopia es inesperadamente baja, el resto del intestino delgado se puede examinar con una cápsula endoscópica , en la que el paciente ingiere un dispositivo en forma de cápsula que contiene una cámara en miniatura que transmite imágenes del tracto digestivo a un dispositivo digital portátil. grabadora. [2]
Malformaciones arteriovenosas
La identificación de MAV requiere imágenes médicas detalladas de los órganos más comúnmente afectados por estas lesiones. No todas las MAV causan síntomas o corren el riesgo de hacerlo y, por lo tanto, existe un grado de variación entre los especialistas en cuanto a si se realizarían tales investigaciones y mediante qué modalidad; a menudo, las decisiones sobre este tema se toman junto con el paciente. [1]
Las MAV pulmonares pueden sospecharse debido a la apariencia anormal de los pulmones en una radiografía de tórax o hipoxia (niveles bajos de oxígeno) en la oximetría de pulso o la determinación de gases en sangre arterial . La ecocardiografía de contraste de burbujas (eco de burbujas) se puede utilizar como una herramienta de detección para identificar conexiones anormales entre las arterias y las venas pulmonares . Esto implica la inyección de solución salina agitada en una vena, seguida de imágenes del corazón basadas en ultrasonido. Normalmente, los pulmones eliminan pequeñas burbujas de aire de la circulación y, por lo tanto, solo se ven en la aurícula derecha y el ventrículo derecho . Si hay una MAV, aparecen burbujas en la aurícula izquierda y el ventrículo izquierdo , por lo general de 3 a 10 ciclos cardíacos después del lado derecho; esto es más lento que en los defectos cardíacos , en los que hay conexiones directas entre el lado derecho e izquierdo del corazón. Es más probable que un número mayor de burbujas indique la presencia de una MAV. Bubble echo no es una herramienta de detección perfecta, ya que puede pasar por alto AVM más pequeñas y no identifica el sitio de AVM. A menudo contraste -Mejora de la tomografía computada (CT angiografía) se utiliza para identificar las lesiones pulmonares; esta modalidad tiene una sensibilidad superior al 90%. [1] [2] Es posible omitir la administración de contraste en los escáneres de TC modernos. [5] La ecocardiografía también se usa si existe una sospecha de hipertensión pulmonar o insuficiencia cardíaca de alto gasto debido a lesiones hepáticas grandes, a veces seguida de un cateterismo cardíaco para medir las presiones dentro de las diversas cámaras del corazón. [1]
Se pueden sospechar MAV hepáticas debido a pruebas de función hepática anormales en la sangre, porque se desarrollan los síntomas de insuficiencia cardíaca o debido a ictericia u otros síntomas de disfunción hepática. La prueba de detección inicial más confiable es la ecografía Doppler del hígado; esto tiene una sensibilidad muy alta para identificar lesiones vasculares en el hígado. Si es necesario, se puede utilizar TC con contraste para caracterizar mejor las MAV. [1] [2] [6] Es extremadamente común encontrar nódulos incidentales en las gammagrafías hepáticas, más comúnmente debido a hiperplasia nodular focal (FNH), ya que son cien veces más comunes en HHT en comparación con la población general. La FNH se considera inofensiva. Generalmente, se utilizan marcadores tumorales y modalidades de imagen adicionales para diferenciar entre FNH y tumores malignos del hígado. Se desaconseja la biopsia hepática en personas con HHT ya que el riesgo de hemorragia por MAV hepáticas puede ser significativo. [6] [7] Las gammagrafías hepáticas pueden ser útiles si se sospecha que alguien tiene HHT, pero no cumple con los criterios (ver más abajo) a menos que se puedan demostrar lesiones hepáticas. [7]
Las MAV cerebrales pueden detectarse mediante angiografía por tomografía computarizada (ATC o angio por CT) o angiografía por resonancia magnética (MRA); La ATC muestra mejor los vasos en sí y la ARM proporciona más detalles sobre la relación entre una MAV y el tejido cerebral circundante. [14] En general, se recomienda la resonancia magnética. [2] [7] Se pueden encontrar varios tipos de malformaciones vasculares: MAV, micro-MAV, telangiectasias y fístulas arteriovenosas . [7] Si se contempla la cirugía, la embolización u otro tratamiento (ver más abajo), es posible que se requiera una angiografía cerebral para obtener suficientes detalles de los vasos. Este procedimiento conlleva un pequeño riesgo de accidente cerebrovascular (0,5%) y, por lo tanto, se limita a circunstancias específicas. [7] [14] Las pautas profesionales recientes recomiendan que todos los niños con HHT sospechada o definida se sometan a una resonancia magnética del cerebro en una etapa temprana de la vida para identificar las MAV que pueden causar complicaciones importantes. [7] Otros sugieren que la detección de MAV cerebrales probablemente sea innecesaria en aquellos que no experimentan ningún síntoma neurológico, porque la mayoría de las lesiones descubiertas en las exploraciones de detección no requerirían tratamiento, creando enigmas indeseables. [1]
Prueba genética
Hay pruebas genéticas disponibles para las mutaciones ENG , ACVRL1 y MADH4 . Las pruebas no siempre son necesarias para el diagnóstico, porque los síntomas son suficientes para distinguir la enfermedad de otros diagnósticos. Hay situaciones en las que las pruebas pueden resultar especialmente útiles. En primer lugar, los niños y adultos jóvenes con un padre con HHT definida pueden tener síntomas limitados, pero estar en riesgo de sufrir algunas de las complicaciones mencionadas anteriormente; si se conoce la mutación en el padre afectado, la ausencia de esta mutación en el niño evitaría la necesidad de pruebas de detección. Además, las pruebas genéticas pueden confirmar el diagnóstico en aquellos con síntomas limitados que de otro modo se habrían etiquetado como "posible HHT" (ver más abajo). [7]
El diagnóstico genético en HHT es difícil, ya que las mutaciones ocurren en numerosas ubicaciones diferentes en los genes ligados, sin que las mutaciones particulares sean muy frecuentes (a diferencia de, por ejemplo, la mutación ΔF508 en la fibrosis quística ). El análisis de secuencia de los genes implicados es, por tanto, el enfoque más útil (sensibilidad del 75%), seguido de pruebas adicionales para detectar grandes deleciones y duplicaciones (10% adicional). No todas las mutaciones en estos genes se han relacionado con enfermedades. [7]
Las mutaciones en el gen MADH4 generalmente se asocian con la poliposis juvenil, y la detección de tal mutación indicaría la necesidad de examinar al paciente y a los parientes afectados para detectar pólipos y tumores del intestino grueso. [7]
Criterios
El diagnóstico se puede realizar en función de la presencia de cuatro criterios, conocidos como " criterios de Curazao ". [15] Si se cumplen tres o cuatro, un paciente tiene "HHT definido", mientras que dos da "HHT posible":
- Espontáneo recurrente epistaxis
- Múltiples telangiectasias en localizaciones típicas (ver arriba)
- AVM visceral comprobada (pulmón, hígado, cerebro, columna vertebral)
- Miembro de la familia de primer grado con HHT
A pesar de la designación "posible", una persona con una MAV visceral y antecedentes familiares, pero sin hemorragias nasales o telangiectasias, todavía tiene una gran probabilidad de tener HHT, porque estas MAV son muy poco frecuentes en la población general. Al mismo tiempo, no se puede decir lo mismo de las hemorragias nasales y las telangiectasias escasas, que ocurren en personas sin HHT, en ausencia de MAV. El estado de diagnóstico de una persona puede cambiar a lo largo de la vida, ya que es posible que los niños pequeños aún no presenten todos los síntomas; a los 16 años, el trece por ciento todavía son indeterminados, mientras que a los 60 años la gran mayoría (99%) tiene una clasificación diagnóstica definida. Por lo tanto, los hijos de pacientes establecidos con HHT pueden etiquetarse como "posible HHT", ya que el 50% puede llegar a tener HHT en el transcurso de su vida. [1]
Tratamiento
El tratamiento de la HHT es sintomático (se ocupa de los síntomas más que de la enfermedad en sí), ya que no existe una terapia que detenga el desarrollo de telangiectasias y MAV directamente. Además, se aplican algunos tratamientos para prevenir el desarrollo de complicaciones comunes. [7] Las hemorragias nasales crónicas y las hemorragias del tracto digestivo pueden provocar anemia; si el sangrado en sí no puede detenerse por completo, la anemia requiere tratamiento con suplementos de hierro . Aquellos que no pueden tolerar tabletas o soluciones de hierro pueden requerir la administración de hierro por vía intravenosa y una transfusión de sangre si la anemia está causando síntomas graves que justifiquen una rápida mejoría del recuento sanguíneo. [2] [7]
La mayoría de los tratamientos utilizados en HHT se han descrito en adultos y la experiencia en el tratamiento de niños es más limitada. [7] Las mujeres con HHT que quedan embarazadas tienen un mayor riesgo de complicaciones y son observadas de cerca, aunque el riesgo absoluto sigue siendo bajo (1%). [1]
Hemorragias nasales
Una hemorragia nasal aguda se puede tratar con una variedad de medidas, como taponar la cavidad nasal con hisopos o geles absorbentes. La extracción de los paquetes después del sangrado puede dar lugar a la reapertura de los vasos frágiles, por lo que se recomienda un empaque lubricado o atraumático. [7] Es posible que algunos pacientes deseen aprender a empacar ellos mismos para lidiar con las hemorragias nasales sin tener que recurrir a ayuda médica. [dieciséis]
Las hemorragias nasales frecuentes se pueden prevenir en parte manteniendo húmedas las fosas nasales y aplicando solución salina , cremas que contengan estrógenos o ácido tranexámico ; estos tienen pocos efectos secundarios y pueden tener un pequeño grado de beneficio. [7] Se han utilizado varias modalidades adicionales para prevenir hemorragias recurrentes si las medidas simples no tienen éxito. Las terapias médicas incluyen ácido tranexámico oral y estrógeno; la evidencia de estos es relativamente limitada, y los hombres toleran mal el estrógeno y posiblemente conlleva riesgos de cáncer y enfermedades cardíacas en las mujeres después de la menopausia. [2] [7] La coagulación nasal y la cauterización pueden reducir el sangrado de las telangiectasias y se recomiendan antes de considerar la cirugía. Sin embargo, es muy recomendable utilizar la menor cantidad de calor y tiempo para prevenir perforaciones septales y traumatismos excesivos en la mucosa nasal que ya son susceptibles de sangrado. [ cita requerida ] La escleroterapia es otra opción para controlar el sangrado. Este proceso implica inyectar una pequeña cantidad de un irritante aireado (detergente como el tetradecil sulfato de sodio) directamente en las telangiectasias. El detergente hace que el vaso se colapse y se endurezca, lo que da como resultado residuos de tejido cicatricial. Este es el mismo procedimiento que se usa para tratar las venas varicosas y trastornos similares. [ cita requerida ]
Puede ser posible embolizar lesiones vasculares mediante radiología intervencionista ; esto requiere pasar un catéter a través de una arteria grande y localizar la arteria maxilar bajo guía de rayos X , seguido de la inyección en el vaso de partículas que ocluyen los vasos sanguíneos. El beneficio del procedimiento tiende a ser de corta duración, [7] y puede ser más apropiado en episodios de hemorragia grave. [dieciséis]
Para minimizar de manera más eficaz la recurrencia y la gravedad de la epistaxis, se pueden usar otras opciones junto con las terapias enumeradas anteriormente. Las sustancias anti-VEGF administradas por vía intravenosa, como bevacizumab (nombre comercial Avastin), pazopinab y talidomida o sus derivados, interfieren con la producción de nuevos vasos sanguíneos que son débiles y, por lo tanto, propensos a sangrar. Debido a las experiencias pasadas con la prescripción de talidomida a mujeres embarazadas para aliviar los síntomas de náuseas y los terribles defectos de nacimiento que siguieron, la talidomida es una terapia de último recurso. Además, la talidomida puede causar neuropatía. Aunque esto se puede mitigar modificando las dosis y prescribiendo sus derivados, como lenolidomida y pomalidomida, muchos médicos prefieren inhibidores de VEGF alternativos. Se ha demostrado que bevacizumab reduce significativamente la gravedad de la epistaxis sin efectos secundarios. [ cita requerida ]
Si otras intervenciones han fracasado, se ha informado que varias operaciones han proporcionado beneficios. Uno es la dermoplastia septal o procedimiento de Saunders, [17] en el que se trasplanta piel en las fosas nasales, y el otro es el procedimiento de Young, [18] en el que las fosas nasales se sellan por completo. [7] [16]
Piel y tracto digestivo
Las lesiones cutáneas de HHT pueden desfigurar y responder al tratamiento con láser Nd: YAG de pulso largo . [2] Las lesiones cutáneas en las yemas de los dedos a veces pueden sangrar y causar dolor. En ocasiones, se necesita un injerto de piel para tratar este problema. [2]
Con respecto a las lesiones del tracto digestivo, el sangrado leve y la anemia leve resultante se tratan con suplementos de hierro y no se administra un tratamiento específico. Hay datos limitados sobre el tratamiento hormonal y el ácido tranexámico para reducir el sangrado y la anemia. La anemia grave o los episodios de hemorragia grave se tratan con coagulación endoscópica con plasma de argón (APC) o tratamiento con láser de cualquier lesión identificada; esto puede reducir la necesidad de un tratamiento de apoyo. Los beneficios esperados no son tales que se recomienden los intentos repetidos de tratar las lesiones. [7] El sangrado repentino y muy severo es inusual; si se encuentra, es necesario considerar causas alternativas (como una úlcera péptica ) [7], pero la embolización puede usarse en tales casos. [1]
MAV de pulmón
Las lesiones pulmonares, una vez identificadas, generalmente se tratan para prevenir episodios de hemorragia y, lo que es más importante, embolia cerebral. Esto se hace particularmente en lesiones con un vaso sanguíneo de alimentación de 3 mm o más, ya que son las más propensas a causar complicaciones a largo plazo a menos que se traten. La terapia actual más eficaz es la embolización con espirales o tapones metálicos desmontables. [19] El procedimiento implica la punción de una vena grande (generalmente bajo anestesia general ), seguida del avance de un catéter a través del ventrículo derecho y hacia la arteria pulmonar , luego de lo cual se inyecta un radiocontraste para visualizar las MAV ( angiografía pulmonar ). Una vez que se ha identificado la lesión, se despliegan espirales que obstruyen el flujo sanguíneo y permiten que la lesión retroceda. En manos experimentadas, el procedimiento tiende a ser muy efectivo y con efectos secundarios limitados, pero las lesiones pueden reaparecer y es posible que se requieran más intentos. Las exploraciones de CTA se repiten para controlar la recurrencia. [2] [4] [5] [7] La escisión quirúrgica ahora se ha abandonado esencialmente debido al éxito de la emboloterapia. [5] [7]
Aquellos con MAV pulmonares definidas o un ecocardiograma de contraste anormal sin lesiones claramente visibles se consideran en riesgo de embolia cerebral. Por lo tanto, se les aconseja evitar el buceo , durante el cual pueden formarse pequeñas burbujas de aire en el torrente sanguíneo que pueden migrar al cerebro y causar un accidente cerebrovascular. De manera similar, se recomienda la profilaxis antimicrobiana durante los procedimientos en los que las bacterias pueden ingresar al torrente sanguíneo, como el trabajo dental , y evitar las burbujas de aire durante la terapia intravenosa . [2] [5] [7]
MAV del hígado
Dado que las MAV hepáticas generalmente causan insuficiencia cardíaca de alto gasto, se hace hincapié en tratarla con diuréticos para reducir el volumen sanguíneo circulante, restricción de la ingesta de sal y líquidos y agentes antiarrítmicos en caso de latidos cardíacos irregulares . Esto puede ser suficiente para tratar los síntomas de hinchazón y dificultad para respirar. Si este tratamiento no es eficaz o provoca efectos secundarios o complicaciones, la única opción restante es el trasplante de hígado . Esto está reservado para aquellos con síntomas graves, ya que conlleva una mortalidad de aproximadamente el 10%, pero conduce a buenos resultados si tiene éxito. [6] [7] El punto exacto en el que se ofrecerá el trasplante de hígado aún no está completamente establecido. [6] Se ha intentado el tratamiento de embolización, pero conduce a complicaciones graves en una proporción de pacientes y se desaconseja. [5] [6] [7]
Otras complicaciones relacionadas con el hígado (hipertensión portal, varices esofágicas, ascitis, encefalopatía hepática) se tratan con las mismas modalidades que se utilizan en la cirrosis , aunque se desaconseja el uso del tratamiento de derivación portosistémica intrahepática transyugular debido a la falta de beneficio documentado. [6]
MAV cerebrales
La decisión de tratar las malformaciones arteriovenosas cerebrales depende de los síntomas que causan (como convulsiones o dolores de cabeza). El riesgo de hemorragia se predice por episodios previos de hemorragia, y ya sea en la exploración por CTA o MRA, la AVM parece estar profundamente asentada o tener un drenaje venoso profundo. El tamaño de la MAV y la presencia de aneurismas parecen importar menos. [14] En HHT, algunas lesiones (fístulas arteriovenosas de alto flujo) tienden a causar más problemas y se justifica el tratamiento. Otras MAV pueden retroceder con el tiempo sin intervención. [7] Hay varias modalidades disponibles, según la ubicación de la MAV y su tamaño: cirugía, tratamiento con radiación y embolización. A veces, se utilizan múltiples modalidades en la misma lesión. [2] [14]
La cirugía (por craneotomía , cirugía cerebral abierta) se puede ofrecer según los riesgos del tratamiento según lo determinado por la escala de Spetzler-Martin (grado IV); esta puntuación es más alta en lesiones más grandes que están cerca de estructuras cerebrales importantes y tienen un drenaje venoso profundo. Las lesiones de alto grado (IV y V) tienen un riesgo inaceptablemente alto y, por lo general, no se ofrece cirugía en esos casos. Se puede usar radiocirugía (que usa radioterapia dirigida , como un bisturí de rayos gamma ) si la lesión es pequeña pero está cerca de estructuras vitales. Finalmente, la embolización puede usarse en lesiones pequeñas que tienen un solo vaso de alimentación. [14]
Tratamientos experimentales
Se han investigado varios fármacos antiangiogénicos aprobados para otras afecciones, como el cáncer, en pequeños ensayos clínicos. [20] El bevacizumab , anticuerpo anti- VEGF , por ejemplo, se ha utilizado fuera de etiqueta en varios estudios. En un gran ensayo clínico, la infusión de bevacizumab se asoció con una disminución del gasto cardíaco y una reducción de la duración y el número de episodios de epistaxis en pacientes tratados con HHT. [21] También se informó que la talidomida , otro fármaco antiangiogénico , tiene efectos beneficiosos en los pacientes con HHT. [22] Se descubrió que el tratamiento con talidomida induce la maduración de los vasos en un modelo experimental de HHT en ratones y reduce la gravedad y frecuencia de las hemorragias nasales en la mayoría de un pequeño grupo de pacientes con HHT. Los niveles de hemoglobina en sangre de estos pacientes tratados aumentaron como resultado de una hemorragia reducida y una estabilización mejorada de los vasos sanguíneos. [23]
Epidemiología
Los estudios de población de numerosas áreas del mundo han demostrado que la HHT ocurre aproximadamente a la misma tasa en casi todas las poblaciones: alrededor de 1 en 5000. En algunas áreas, es mucho más común; por ejemplo, en la región francesa de Haut Jura la tasa es 1: 2351 - dos veces más común que en otras poblaciones. Esto se ha atribuido a un efecto fundador , en el que una población que desciende de un pequeño número de antepasados tiene una alta tasa de un rasgo genético particular porque uno de estos antepasados albergaba este rasgo. [8] En Haut Jura, se ha demostrado que esto es el resultado de una mutación particular de ACVRL1 (denominada c.1112dupG o c.1112_1113insG). [2] La tasa más alta de HHT es 1: 1331, reportada en Bonaire y Curazao , dos islas del Caribe pertenecientes a las Antillas Holandesas . [8]
La mayoría de las personas con HHT tienen una esperanza de vida normal. [1] Las lesiones cutáneas y las hemorragias nasales tienden a desarrollarse durante la niñez. Las MAV probablemente están presentes desde el nacimiento, pero no necesariamente causan ningún síntoma. Las hemorragias nasales frecuentes son el síntoma más común y pueden afectar significativamente la calidad de vida . [7]
Historia
Varios médicos ingleses del siglo XIX, comenzando por Henry Gawen Sutton (1836-1891) [24] y seguidos por Benjamin Guy Babington (1794-1866) [25] y John Wickham Legg (1843-1921), [26] describieron los características de HHT, en particular las hemorragias nasales recurrentes y la naturaleza hereditaria de la enfermedad. El médico francés Henri Jules Louis Marie Rendu (1844-1902) observó las lesiones cutáneas y mucosas y distinguió la afección de la hemofilia . [27] Sir William Osler (1849-1919), nacido en Canadá , entonces en el Hospital Johns Hopkins y más tarde en la Universidad de Oxford , hizo más contribuciones con un informe de 1901 en el que describía lesiones características en el tracto digestivo . [28] El médico inglés Frederick Parkes Weber (1863-1962) informó más sobre la condición en 1907 con una serie de casos. [29] El término "telangiectasia hemorrágica hereditaria" fue utilizado por primera vez por el médico estadounidense Frederic M. Hanes (1883-1946) en un artículo de 1909 sobre la enfermedad. [3] [30]
El diagnóstico de HHT siguió siendo clínico hasta que los defectos genéticos que causan HHT fueron identificados por un grupo de investigación en el Centro Médico de la Universidad de Duke , en 1994 y 1996 respectivamente. [9] [10] En 2000, el comité asesor científico internacional de HHT Foundation International publicó los criterios de Curazao, ahora ampliamente utilizados. [7] [15] En 2006, un grupo de expertos internacionales se reunió en Canadá y formuló una guía basada en evidencia , patrocinada por la Fundación HHT International. [7]
Referencias
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