La proteína morfogenética ósea 4 es una proteína que en humanos está codificada por el gen BMP4 . [4] [5] BMP4 se encuentra en el cromosoma 14q22-q23
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| Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
| Alias | BMP4 , BMP2B, BMP2B1, MCOPS6, OFC11, ZYME, proteína morfogenética ósea 4 | ||||||||||||||||||||||||
| Identificaciones externas | OMIM : 112262 MGI : 88180 HomoloGene : 7247 GeneCards : BMP4 | ||||||||||||||||||||||||
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| Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
| Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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| Ubicación (UCSC) | n / A | Crónicas 14: 46,38 - 46,39 Mb | |||||||||||||||||||||||
| Búsqueda en PubMed | [2] | [3] | |||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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BMP4 es un miembro de la familia de proteínas morfogenéticas óseas que forma parte de la superfamilia beta del factor de crecimiento transformante . La superfamilia incluye grandes familias de factores de crecimiento y diferenciación. La BMP4 está altamente conservada evolutivamente. La BMP4 se encuentra en el desarrollo embrionario temprano en la zona marginal ventral y en el ojo, la sangre del corazón y la vesícula ótica. [6]
Descubrimiento
Las proteínas morfogenéticas óseas se identificaron originalmente por la capacidad del extracto de hueso desmineralizado para inducir la osteogénesis endocondral in vivo en un sitio extraesquelético.
Función
BMP4 es un polipéptido que pertenece a la superfamilia de proteínas TGF-β . Al igual que otras proteínas morfogenéticas óseas , interviene en el desarrollo de huesos y cartílagos, específicamente en el desarrollo de dientes y extremidades y en la reparación de fracturas. Este miembro de la familia en particular juega un papel importante en el inicio de la formación de hueso endocondral en humanos. Se ha demostrado que está involucrado en el desarrollo muscular, la mineralización ósea y el desarrollo de la yema ureteral . [ cita requerida ]
En el desarrollo embrionario humano , BMP4 es una molécula de señalización crítica necesaria para la diferenciación temprana del embrión y el establecimiento de un eje dorsal-ventral. La BMP4 se secreta desde la porción dorsal de la notocorda y actúa en concierto con el erizo sónico (liberado de la porción ventral de la notocorda) para establecer un eje dorsal-ventral para la diferenciación de estructuras posteriores. [ cita requerida ]
BMP4 estimula la diferenciación del tejido ectodérmico suprayacente. [ cita requerida ]
Se sabe que las proteínas morfogenéticas óseas estimulan la formación de hueso en animales adultos. Se cree que esto induce el compromiso osteoblástico y la diferenciación de las células madre, como las células madre mesenquimales . [ cita requerida ] Se sabe que las BMP desempeñan un papel importante en el desarrollo embrionario. En el embrión, BMP4 ayuda a establecer la formación del eje dorsal-ventral en xenopus mediante la inducción del mesodermo ventral. En ratones, la inactivación de las dianas de BMP4 interrumpe la formación del mesodermo . [ cita requerida ] También establece el patrón dorsal-ventral del tubo neural en desarrollo con la ayuda de BMP7 e induce caracteres dorsales. [ cita requerida ]
La BMP4 también limita el grado en que se produce la diferenciación neuronal en los embriones de xenopus al inducir la epidermis. Pueden ayudar a inducir las características laterales en somitas. Se requieren somitas para el desarrollo de cosas como los músculos dentro de las extremidades. [ cita requerida ] BMP4 ayuda en el patrón de la cabeza en desarrollo aunque induce la apoptosis de las células de la cresta neural ; esto se hace en el rombencéfalo. [7]
En el adulto, la BMP4 es importante para la neurogénesis (es decir, la generación de nuevas neuronas) que ocurre a lo largo de la vida en dos nichos neurogénicos del cerebro, la circunvolución dentada del hipocampo y la zona subventricular (SVZ) adyacente a los ventrículos laterales. En estos nichos se generan continuamente nuevas neuronas a partir de células madre. De hecho, se ha demostrado que en la circunvolución dentada BMP4 mantiene las células madre neurales en reposo, evitando así el agotamiento de la reserva de células madre. [8] En la SVZ , se requiere la señalización mediada por BMP a través de Smad4 para iniciar la neurogénesis de las células madre neurales adultas y suprimir el destino alternativo de la oligodendrogliogénesis. [9] Además, se ha demostrado que en el SVZ BMP4 tiene un efecto prodiferenciativo, ya que rescata un defecto de diferenciación terminal en neuroesferas SVZ donde se ha eliminado el gen Tis21 / BTG2 , requerido para la diferenciación terminal. [10] Tis21 es un regulador positivo de la expresión de BMP4 en la SVZ. [10]
La BMP4 es importante para el metabolismo de los huesos y los cartílagos . La señalización de BMP4 se ha encontrado en la formación de células germinales y mesodermos tempranas. La regulación de la yema de las extremidades y el desarrollo de los pulmones, el hígado, los dientes y las células del mesénquima facial son otras funciones importantes atribuidas a la señalización de BMP4. [11] La formación de dígitos está influenciada por BMP4, junto con otras señales de BMP. El mesénquima interdigital exhibe BMP4, que previene la apoptosis de la región. [12] La formación del diente se basa en la expresión de BMP4, que induce Msx 1 y 2. Estos factores de transcripción hacen que el diente en formación se convierta en un incisivo.
BMP4 también juega un papel importante en el tejido adiposo: es esencial para la adipogénesis blanca y promueve la diferenciación de adipocitos . [13] Además, también es importante para la grasa parda , donde induce UCP1 , relacionada con la termogénesis sin escalofríos . [13]
La secreción de BMP4 ayuda a diferenciar la yema ureteral en el uréter. [14]
BMP4 antagoniza el tejido organizador y se expresa en el desarrollo temprano en tejido ectodermo y mesodermo. Tras la gastrulación, la transcripción de BMP4 se limita a la zona marginal ventrolateral debido a la inhibición del lado dorsalizante del embrión en desarrollo. BMP4 ayuda a ventralizar el mesodermo, que guía la formación del eje dorsal-ventral. En Xenopus, se ha descubierto que BMP4 ayuda en la formación de sangre y de islas de sangre. [15]
La BMP4, inicialmente expresada en la epidermis, se encuentra en la placa del techo durante la formación del tubo neural. Se encuentra un gradiente de señalización de BMP en oposición a un gradiente de erizo sónico , Shh. Esta expresión de BMP4 modela las neuronas dorsales. [dieciséis]
BMP4, junto con FGF2 , promueve la diferenciación de células madre en linajes mesodérmicos. Después de la diferenciación, las células tratadas con BMP4 y FGF2 generalmente producen mayores cantidades de diferenciación osteogénica y condorgénica que las células madre no tratadas. [17] También junto con FGF2 puede producir células tiroideas progenitoras a partir de células madre pluripotentes en ratones y humanos. [18]
Se ha demostrado que BMP4 induce la expresión de la familia de genes Msx, que se cree que es parte de la formación de cartílago a partir del mesodermo somítico . [19]
Se ha encontrado BMP4, un factor de crecimiento paracrino , en ovarios de ratas . BMP4, junto con BMP7 , regulan el desarrollo temprano del folículo ovárico y la transición del folículo primordial a primario. Además, se ha demostrado que la inhibición de BMP4 con anticuerpos reduce el tamaño total del ovario. Estos resultados indican que BMP4 puede ayudar en la supervivencia y prevención de la apoptosis en ovocitos . [11]
En las aves, se ha demostrado que BMP4 influye en el tamaño del pico de los pinzones de Darwin . Cantidades bajas de BMP4 se correlacionan con profundidades y anchos de pico bajos. Por el contrario, una alta expresión de BMP4 produce picos de gran profundidad y anchura. La regulación genética de BMP4 proporciona la base para la selección natural en los picos de las aves. [20]
Estructura proteica
Para producir un péptido carboxi-terminal activo de 116 residuos, la bmp4 humana se sintetiza inicialmente como una preproproteína del cuarenta por ciento de residuos que se escinde post-traduccionalmente. BMP4 tiene siete residuos que se conservan y glicosilan. [21] Los monómeros se mantienen con puentes disulfuro y 3 pares de aminoácidos de cisteína. Esta conformación se llama "nudo de cistina". BMP4 puede formar homodímeros o heterodímeros con BMPS similares. Un ejemplo de esto es BMP7. Esta capacidad para formar homodímeros o heterodímeros da la capacidad de tener una mayor actividad osteoinductora que solo bmp4. [22] Aún no se sabe mucho sobre cómo interactúan las BMPS con la matriz extracelular. Además, se sabe poco sobre las vías que luego degradan la BMP4.
Inhibición
La inhibición de la señal de BMP4 (por cordina , noggin o folistatina ) hace que el ectodermo se diferencie en la placa neural . Si estas células también reciben señales de FGF , se diferenciarán en la médula espinal; en ausencia de FGF, las células se convierten en tejido cerebral.
Si bien la sobreexpresión de la expresión de BMP4 puede conducir a la ventralización, la inhibición con un negativo dominante puede resultar en la dorsalización completa del embrión o la formación de dos ejes. [23]
Es importante señalar que los ratones en los que se inactivó BMP4 generalmente murieron durante la gastrulación . Se cree que la inactivación de BMP4 humana probablemente tendría el mismo efecto. Sin embargo, las mutaciones que son sutiles en los seres humanos también podrían tener efectos fenotípicos sutiles. [ cita requerida ]
Isoformas
Se ha descrito el corte y empalme alternativo en la región no traducida 5 'de este gen y se describen tres variantes, todas codificando una proteína idéntica. [24]
Mecanismos moleculares
BMP4, como miembro de la familia del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β), se une a 2 tipos diferentes de receptores de serina-treonina quinasa conocidos como BMPR1 y BMPR2. [25] La transducción de señales a través de estos receptores se produce a través de Smad y las rutas de la quinasa del mapa para efectuar la transcripción de sus genes diana. Para que se produzca la transducción de señales, ambos receptores deben ser funcionales. BMP es capaz de unirse a BMPR2 sin BMPR1, sin embargo, la afinidad aumenta significativamente en presencia de ambos receptores. BMPR1 se transfosforila a través de BMPR2, lo que induce la señalización descendente dentro de la célula, lo que afecta la transcripción. [25]
Vía de señalización smad
Los receptores de la familia TGF-β utilizan con mayor frecuencia la vía de señalización Smad para transmitir señales. [25] Los receptores de tipo 2 son responsables de activar los receptores de tipo 1 donde su función implica la fosforilación de R-Smad (Smad-1, Smad-5, Smad-8). Tras la fosforilación, se produce la formación de un complejo R-SMAD junto con el compañero común Smad (co-Smad) donde migra al núcleo. Esta vía de señalización está regulada por el inhibidor de molécula pequeña conocido como dorsomorfina que previene los efectos posteriores de R-smads. [25]
Vías de señalización del mapa quinasa (MAPK)
Las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) experimentan fosforilación a través de una cascada de señalización donde MAPKKK fosforila y activa MAPKK y MAPKK fosforila y activa MAPK que luego induce una respuesta intracelular. [26] La activación de MAPKKK se produce a través de la interacción de principalmente GTPasas u otro grupo de proteína quinasas. Los receptores de TGF-β inducen las vías de señalización de MAPK de ERK, JNK y p38. [26] También se sabe que BMP4 activa las vías de señalización ERK, JNK y p38 MAPK, mientras que se ha encontrado que actúa de forma independiente de las vías de señalización de Smad, y son principalmente activas junto con Smad. [27] La activación de las vías ERK y JNK actúa para fosforilar Smad y, por lo tanto, regular su activación. Además de esto, las vías MAPK pueden afectar directamente a los factores de transcripción que interactúan con Smad a través de un sustrato JNK o p38 que induce la convergencia de las dos vías de señalización. Se observa que esta convergencia consiste principalmente en un comportamiento cooperativo, sin embargo, hay evidencia que sugiere que en ocasiones pueden contrarrestarse entre sí. Además, el equilibrio que existe entre la activación directa de estas vías de señalización tiene un efecto significativo sobre las respuestas celulares inducidas por TGF-β. [27]
Significación clínica
El aumento en la expresión de BMP4 se ha asociado con una variedad de enfermedades óseas, incluido el trastorno hereditario Fibrodisplasia Osificante Progresiva . [28]
Existe una fuerte evidencia a partir de estudios de secuenciación de genes candidatos involucrados en la hendidura de que las mutaciones en el gen de la proteína morfogenética ósea 4 (BMP4) pueden estar asociadas en la patogénesis del labio leporino y el paladar hendido . [29]
Desarrollo ocular
Los ojos son esenciales para que los organismos, especialmente los vertebrados terrestres , observen presas y obstáculos; esto es fundamental para su supervivencia. La formación de los ojos comienza como vesículas ópticas y un cristalino derivado del neuroectodermo . Se sabe que las proteínas morfogénicas óseas estimulan la formación del cristalino. Durante el desarrollo temprano de los ojos, la formación de la vesícula óptica es esencial en ratones y la BMP4 se expresa fuertemente en la vesícula óptica y débilmente en el mesénquima circundante y el ectodermo de superficie. Este gradiente de concentración de BMP4 en la vesícula óptica es crítico para la inducción del cristalino. El investigador, el Dr. Furuta y el Dr. Hogan descubrieron que si realizaban una mutación láser en embriones de ratones y provocaban una mutación nula homocigótica de BMP4 , este embrión no desarrollaría el cristalino. También hicieron una hibridación in situ del gen BMP4 que muestra el color verde y el gen Sox2 en rojo, que pensaron que también estaba involucrado en la formación del cristalino. Después de realizar estas dos hibridaciones in situ en los embriones de los ratones, encontraron que tanto el color verde como el rojo se encuentran en la vesícula óptica de los embriones de los ratones. Esto indicó que BMP4 y Sox2 se expresan en el lugar correcto en el momento correcto de la vesícula óptica y demuestran que tienen algunas funciones esenciales para la inducción del cristalino. Además, hicieron un experimento de seguimiento que al inyectar BMP4 en los embriones mutantes homocigotos de BMP4 rescató la formación del cristalino (12). Esto indicó que definitivamente se requiere BMP4 para la formación de lentes. Sin embargo, los investigadores también encontraron que algunos de los ratones mutados no pueden ser rescatados. Más tarde descubrieron que esos mutantes carecían de Msx 2, que es activado por BMP4. El mecanismo que predijeron fue que BMP4 activará Msx 2 en la vesícula óptica y la combinación de concentración de BMP4 y Msx2 junto con Sox2 activo y Sox2 es esencial para la diferenciación del cristalino. [30]
La inyección de Noggin en las células de la fibra del cristalino en ratones reduce significativamente las proteínas BMP4 en las células. Esto indica que Noggin es suficiente para inhibir la producción de BMP4. Además, se encontró otra proteína inhibidora , Alk6, que impedía que la BMP4 activara la Msx2, lo que detuvo la diferenciación del cristalino. [31] Sin embargo, todavía se desconoce mucho sobre el mecanismo de inhibición de BMP4 y la regulación aguas abajo de Sox2. En el futuro, los investigadores tienen como objetivo descubrir una vía más completa de desarrollo ocular completo y esperan que algún día puedan encontrar una manera de curar algunas enfermedades oculares de origen genético.
Perdida de cabello
La caída del cabello o alopecia es causada por el cambio de la morfología del folículo piloso y el ciclo del folículo piloso de una manera anormal. [32] Los ciclos de los folículos pilosos son los de crecimiento, o anágeno , regresión o catágena y reposo o telógeno . [33] En los mamíferos, las interacciones epiteliales y mesinquimales recíprocas controlan el desarrollo del cabello. Genes como BMP4 y BMP2 son activos dentro de los precursores del tallo del cabello. Específicamente, BMP4 se encuentra en la papila dérmica . BMP4 es parte de la red de señalización que controla el desarrollo del cabello. Es necesario para la inducción de vías bioquímicas y la señalización para regular la diferenciación del tallo del cabello en el folículo piloso anágeno. Esto se hace controlando la expresión de los factores de transcripción que regulan la diferenciación del cabello. Sin embargo, todavía no está claro dónde actúan las BMP dentro de la red genética. La señalización de bmp4 puede potencialmente controlar la expresión de moléculas de diferenciación terminal como las queratinas. Se ha demostrado que otros reguladores también controlan el desarrollo del folículo piloso. HOXC13 y FOXN1 se consideran reguladores importantes porque los experimentos de pérdida de función muestran una diferenciación deficiente del tallo del cabello que no interfiere en la formación del folículo piloso. [34]
Cuando BMP4 se expresa ectópicamente, dentro de los ratones transgénicos la vaina de la raíz externa del folículo piloso (ORS) se inhibe la proliferación de la matriz celular. La BMP4 también activa la expresión del gen de la queratina del cabello y señala que la BMP4 es importante en la diferenciación del tallo del cabello. Noggin , un inhibidor conocido de BMP4, se encuentra dentro de las células de la matriz del bulbo piloso. Otros factores importantes a considerar en el desarrollo del cabello es la expresión de Shh ( erizo sónico ), BMP7 , BMP2, WNT y β-catenina, ya que son necesarios en la morfogénesis en etapa temprana . [35]
Otros genes que pueden inhibir o interactuar con BMP4 son noggin, follistatin , gremlin , que se expresan todos en los folículos pilosos en desarrollo. [36] En los ratones que carecen de noggin, hay menos folículos pilosos que en un ratón normal y se inhibe el desarrollo del folículo . En embriones de pollo, se muestra que la noggin expresada ectópicamente produce folículos agrandados, y la señalización de BMP4 muestra el destino de placodo reprimido en las células cercanas. [22] También se ha demostrado durante experimentos in vivo que noggin induce el crecimiento del cabello en la piel postnatal. [37]
BMP4 es un componente importante de las vías biológicas que involucran la regulación de la diferenciación del tallo del cabello dentro del folículo piloso anágeno. Los niveles más fuertes de BMP4 expresada se encuentran dentro de la médula , las células del tallo piloso, la matriz pilosa distal y los precursores potenciales de la cutícula . Los dos métodos principales por los que BMP4 inhibe la expresión del cabello es mediante la restricción de la expresión del factor de crecimiento en la matriz del cabello y el antagonismo entre el crecimiento y la señalización de diferenciación. [35]
Las vías que regulan la formación de folículos pilosos y el crecimiento del cabello son clave en el desarrollo de métodos terapéuticos para las condiciones de pérdida de cabello. Dichas condiciones incluyen el desarrollo de nuevos folículos, el cambio de la forma de las características de los folículos existentes y la alteración del crecimiento del cabello en los folículos pilosos existentes. Además, BMP4 y la vía a través de la cual funciona pueden proporcionar dianas terapéuticas para la prevención de la caída del cabello. [33]
Referencias
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enlaces externos
- BMPedia - Wiki de proteínas morfogenéticas óseas [ enlace muerto permanente ]
- Ubicación del gen humano BMP4 en UCSC Genome Browser .
- Detalles del gen humano BMP4 en UCSC Genome Browser .
