La proteína del punto de control mitótico BUB3 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen BUB3 . [5] [6]
BUB3 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | BUB3 , BUB3L, proteína de punto de control hmitótico, proteína de punto de control mitótico BUB3 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 603719 MGI : 1343463 HomoloGene : 3470 GeneCards : BUB3 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Bub3 es una proteína involucrada en la regulación del Punto de Control de Ensamblaje del Huso (SAC) ; aunque BUB3 no es esencial en la levadura, es esencial en los eucariotas superiores. Como una de las proteínas del punto de control, Bub3 retrasa el inicio irreversible de la anafase a través de la dirección de la localización del cinetocoro durante la prometafase [5] para lograr la biorientación. Al dirigir la interacción cinetocoro-microtúbulos, esto asegura la unión adecuada (y en consecuencia, biorientada) de los cromosomas antes de la anafase. Bub3 y sus proteínas relacionadas que forman el Spindle Assembly Checkpoint (SAC) inhiben la acción del Complejo Promotor de Anafase (APC) , previniendo la entrada temprana de anafase y la salida mitótica; esto sirve como un mecanismo para la fidelidad de la segregación cromosómica. [7]
Función
Bub3 es un componente crucial en la formación del complejo de ensamblaje del huso mitótico, que forma un complejo con otras proteínas importantes. [8] Para una correcta segregación de las células es necesario que todos los husos mitóticos se adhieran correctamente al cinetocoro de cada cromosoma. Esto está controlado por el complejo de puntos de control del huso mitótico que opera como una respuesta de retroalimentación. [8] Si hay una señal de un defecto en la unión, la mitosis se detendrá para asegurar que todos los cromosomas tengan una unión anfitelica a los husos. Una vez corregido el error, la celda pasará a la anafase. El complejo de proteínas que regulan la detención celular son BUB1 , BUB2 , BUB3 (esta proteína), Mad1 , Mad2 , Mad3 y MPS1 . [8]
Papel en el punto de control del ensamblaje del husillo
En los cinetocoros no unidos, un complejo que consta de BubR1 , Bub3 y Cdc20 interactúa con el complejo Mad2-Cdc20 para inhibir la APC, inhibiendo así la formación de APC activa Cdc20 . [9] [10] Bub3 se une constitutivamente a BubR1; en esta disposición, Bub3 actúa como un componente clave del SAC en la formación de un complejo inhibidor. [11] Securin y ciclina B también se estabilizan antes de la transición anafase por los cinetocoros independientes. [12] La estabilización de ciclina y securina previene la degradación que conduciría a la separación rápida e irreversible de las cromátidas hermanas .
La formación de estos "complejos inhibidores" y los pasos alimentan una señal de "espera" antes de la activación de la separasa ; en la etapa previa a la anafase, la securina inhibe la actividad de la separasa y mantiene el complejo de cohesión . [7]
Estructura
La estructura cristalina de Bub3 indica una proteína de la estructura de la hélice beta de siete palas con la presencia de repeticiones WD40 , con cada pala formada por cuatro hebras de láminas beta anti-paralelas que se han organizado alrededor de un canal cónico. Los datos de mutación sugieren varias superficies importantes de interacción para la formación del SAC, particularmente los triptófanos conservados (en las láminas 1 y 3) y las secuencias conservadas de VAVE en la lámina 5.
Rae1 (un factor de exportación de ARNm), otro miembro de la familia de proteínas WD40 , muestra una alta conservación de la secuencia con la de Bub3. Ambos se unen a motivos de secuencia de unión a Gle2p (GLEBS); mientras que Bub3 se une específicamente a Mad3 y Bub1 , Rae1 tiene una unión más promiscua ya que se une tanto al complejo de poros nucleares como a Bub1. Esto indica una similitud en la interacción de Bub3 y Rae1 con Bub1. [13]
Interacciones
Se ha demostrado que BUB3 interactúa con BUB1B , [5] [14] [15] HDAC1 [16] y la histona desacetilasa 2 . [dieciséis]
Se ha demostrado que Bub3 forma complejos con Mad1 -Bub1 y con Cdc20 (cuya interacción no requiere cinetocoros intactos). Además, se ha demostrado que une Mad2 y Mad3. [11] [17]
Bub3 dirige la localización de Bub1 en el cinetocoro para activar el SAC. [5] Tanto en Saccharomyces cerevisiae como en metazoos, se ha demostrado que Bub3 se une a BubR1 y Bub1. [7]
Se ha determinado que los componentes que son esenciales para el punto de control del ensamblaje del huso en la levadura son Bub1, Bub3, Mad1, Mad2, Mad3 y la cada vez más importante Mps1 (una proteína quinasa).
Regulación
Cuando se activa el SAC, se activa la producción del complejo Bub3-Cdc20. Una vez que se completa la unión del cinetocoro, los complejos de puntos de control del huso (incluido el BubR1-Bub3) experimentan una disminución en la concentración. [18] [19]
Bub3 también actúa como regulador ya que afecta la unión de Mad3 a Mad2. [11]
El análisis estructural y de secuencia indicó la existencia de tres regiones conservadas que se denominan repeticiones WD40. La mutación de uno de estos motivos ha indicado una capacidad alterada de Bub3 para interactuar con Mad2, Mad3 y Cdc20. Los datos estructurales sugirieron que Bub3 actúa como una plataforma que media la interacción de los complejos de proteínas SAC. [11] [13]
Significación clínica
BUB3 forma un complejo con BUB1 (complejo BUB1 / BUB3) para inhibir el complejo promotor de la anafase o ciclosoma (APC / C) tan pronto como se activa el punto de control de ensamblaje del huso. BUB3 también fosforila:
- CDC20 (activador) y por lo tanto inhibe la actividad de ubiquitina ligasa de APC / C.
- MAD1L1, que suele interactuar con BUB1 y BUBR1, y a su vez el complejo BUB1 / BUB3 interactúa con MAD1L1.
Otra función de BUB3 es promover uniones correctas de cinetocoro-microtúbulos (K-MT) cuando el punto de control del ensamblaje del husillo está activo. Desempeña un papel en la localización del cinetocoro de BUB1.
BUB3 actúa en la meiosis de los ovocitos como regulador de la segregación cromosómica.
Los defectos en BUB3 en el ciclo celular pueden contribuir a las siguientes enfermedades: [8]
- carcinoma hepatocelular
- cáncer gástrico
- cáncer de mama
- cáncer de cuello uterino
- poliposis adenomatosa
- cáncer de mama familiar osteosarcoma
- cervicitis por glioblastoma
- carcinoma de cáncer de pulmón
- Poliposis de coli
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Ubicación del genoma humano BUB3 y página de detalles del gen BUB3 en UCSC Genome Browser .