Sobredosis de benzodiazepinas
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Sobredosis de benzodiazepinas
Otros nombresIntoxicación con benzodiazepinas
Cronología de EE. UU. Muertes por benzodiazepinas.jpg
Muertes anuales por sobredosis de benzodiazepinas en los EE. UU. [1]
EspecialidadToxicología , medicina de emergencia
Benzodiazepinas
Diagrama de la estructura química de un anillo de benceno fusionado con un anillo de diazepina. Otro anillo de benceno está unido a la parte inferior del anillo de diazepina a través de una sola línea. Unido al primer anillo de benceno hay una cadena lateral etiquetada como R7; al segundo, una cadena lateral etiquetada R2 '; y unidas al anillo de diazepina, dos cadenas laterales etiquetadas como R1 y R2.
La estructura central de las benzodiazepinas. Las etiquetas "R" indican ubicaciones comunes de cadenas laterales , que dan a las diferentes benzodiazepinas sus propiedades únicas.

La sobredosis de benzodiazepinas describe la ingestión de uno de los fármacos de la clase de las benzodiazepinas en cantidades superiores a las recomendadas o practicadas generalmente. Los síntomas más comunes de sobredosis incluyen depresión del sistema nervioso central (SNC), deterioro del equilibrio, ataxia y dificultad para hablar. Los síntomas graves incluyen coma y depresión respiratoria . La atención de apoyo es el pilar del tratamiento de la sobredosis de benzodiazepinas. Existe un antídoto, flumazenil , pero su uso es controvertido. [2]

Las muertes por sobredosis de benzodiazepinas de un solo fármaco ocurren con poca frecuencia, [3] particularmente después del momento del ingreso hospitalario. [4] Sin embargo, las combinaciones de dosis altas de benzodiazepinas con alcohol , barbitúricos , opioides o antidepresivos tricíclicos son particularmente peligrosas y pueden provocar complicaciones graves como coma o la muerte. En 2013, las benzodiazepinas estuvieron involucradas en el 31% de las 22,767 muertes estimadas por sobredosis de medicamentos recetados en los Estados Unidos. [5] La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) emitió posteriormente una advertencia de recuadro negrocon respecto al uso concurrente de benzodiazepinas y opioides. [6] Las benzodiazepinas son una de las clases de medicamentos más recetadas, [7] y se usan comúnmente en el autoenvenenamiento. [8] [9] Durante 10 años en el Reino Unido, se han atribuido 1512 intoxicaciones mortales a las benzodiazepinas con o sin alcohol. [10] Se demostró que el temazepam es más tóxico que la mayoría de las benzodiazepinas. Un estudio australiano (1995) encontró que el oxazepam es menos tóxico y menos sedante, y el temazepam es más tóxico y más sedante que la mayoría de las benzodiazepinas en sobredosis. [11]

Signos y síntomas

Después de una sobredosis aguda de una benzodiazepina, la aparición de los síntomas suele ser rápida y la mayoría de los síntomas se desarrollan en 4 horas. [12] Los pacientes inicialmente presentan un deterioro leve a moderado de la función del sistema nervioso central . Los signos y síntomas iniciales incluyen intoxicación, somnolencia , diplopía , alteración del equilibrio, alteración de la función motora, amnesia anterógrada , ataxia y dificultad para hablar. La mayoría de los pacientes con sobredosis de benzodiazepinas puras generalmente solo presentarán estos síntomas leves del SNC. [12] [13] Reacciones paradójicas como ansiedad , delirio, combatividad, alucinaciones y agresión también pueden ocurrir después de una sobredosis de benzodiazepinas. [14] También se han informado ocasionalmente síntomas gastrointestinales como náuseas y vómitos. [13]

Se han notificado casos de sobredosis grave y los síntomas que se muestran pueden incluir coma profundo prolongado o coma cíclico profundo, apnea , depresión respiratoria, hipoxemia , hipotermia , hipotensión , bradicardia , paro cardíaco y aspiración pulmonar , con posibilidad de muerte. [4] [12] [15] [16] [17] [18] Las consecuencias graves son raras después de una sobredosis de benzodiazepinas solas, pero la gravedad de la sobredosis aumenta significativamente si las benzodiazepinas se toman en sobredosis en combinación con otros medicamentos. [18]Puede producirse una toxicidad significativa después del uso indebido de drogas recreativas junto con otros depresores del SNC , como los opioides o el alcohol . [19] [20] [21] [22] La duración de los síntomas después de una sobredosis suele ser de 12 a 36 horas en la mayoría de los casos. [13] La mayoría de las muertes relacionadas con las drogas involucran el uso indebido de heroína u otros opioides en combinación con benzodiazepinas u otras drogas depresoras del SNC. En la mayoría de los casos de sobredosis fatal, es probable que la falta de tolerancia a los opioides combinada con los efectos depresores de las benzodiazepinas sea la causa de muerte. [23]

Los síntomas de una sobredosis , como somnolencia , agitación y ataxia, se presentan con mucha más frecuencia y gravedad en los niños. La hipotonía también puede ocurrir en casos graves. [24]

Toxicidad

La línea superior representa el número de muertes por benzodiazepinas que también involucraron a los opioides en los EE. UU. El resultado final representa las muertes por benzodiazepinas que no involucraron opioides. [1]

Las benzodiazepinas tienen un amplio índice terapéutico y, si se toman solas en sobredosis, rara vez causan complicaciones graves o muertes. [13] [25] La mayoría de las veces, un paciente que inadvertidamente toma más de la dosis prescrita simplemente se sentirá somnoliento y se quedará dormido durante algunas horas. Las benzodiazepinas tomadas en sobredosis en combinación con alcohol , barbitúricos , opioides , antidepresivos tricíclicos o antipsicóticos sedantes , anticonvulsivos o antihistamínicos son particularmente peligrosas. [26]Además, las visitas al departamento de emergencias que involucran benzodiazepinas en comparación con otros sedantes-hipnóticos tienen probabilidades mucho más altas de hospitalización, traslado de pacientes o muerte. [27] En el caso del alcohol y los barbitúricos, no solo tienen un efecto aditivo, sino que también aumentan la afinidad de unión de las benzodiazepinas al sitio de unión de las benzodiazepinas , lo que da como resultado una potenciación muy significativa del SNC y efectos depresores respiratorios. [28] [29] [30] [31] [32] Además, los ancianos y las personas con enfermedades crónicas son mucho más vulnerables a una sobredosis letal de benzodiazepinas. Las sobredosis mortales pueden ocurrir en dosis relativamente bajas en estos individuos. [13] [33][34] [35]

Comparabilidad

Las diversas benzodiazepinas difieren en su toxicidad, ya que producen niveles variables de sedación en caso de sobredosis. Un estudio británico de 1993 sobre las muertes durante la década de 1980 encontró que el flurazepam y el temazepam están involucrados con mayor frecuencia en las muertes relacionadas con las drogas, causando más muertes por millón de recetas que otras benzodiazepinas. El flurazepam, que ahora rara vez se receta en el Reino Unido y Australia, tuvo el índice de toxicidad letal más alto de todas las benzodiazepinas (15,0), seguido por temazepam (11,9), frente a las benzodiazepinas en general (5,9), tomadas con o sin alcohol. [36] Un estudio australiano (1995) encontró que el oxazepam es menos tóxico y menos sedante, y el temazepam es más tóxico y más sedante que la mayoría de las benzodiazepinas en sobredosis. [11]Un estudio australiano (2004) de admisiones por sobredosis entre 1987 y 2002 encontró que el alprazolam , que es la benzodiazepina más recetada en los EE. UU. Por un amplio margen, es más tóxico que el diazepam y otras benzodiazepinas. También citaron una revisión de los Informes Anuales del Sistema Nacional de Recolección de Datos de la Asociación Estadounidense de Centros de Control de Envenenamientos, que mostró que el alprazolam estuvo involucrado en 34 autoenvenenamientos deliberados fatales durante 10 años (1992-2001), en comparación con 30 autoenvenenamiento deliberado fatal. intoxicaciones con diazepam. [37] En un estudio de Nueva Zelanda (2003) de 200 muertes, Zopiclone , un agonista del receptor de benzodiazepinas , tenía un potencial de sobredosis similar al de las benzodiazepinas. [38]

Fisiopatología

Las benzodiazepinas se unen a un receptor de benzodiazepinas específico, aumentando así el efecto del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA) y causando depresión del SNC. En situaciones de sobredosis, este efecto farmacológico se prolonga y conduce a una depresión del SNC más grave y, potencialmente, al coma [13] o al paro cardíaco. [15] El coma relacionado con la sobredosis de benzodiazepinas puede caracterizarse por un patrón alfa en el que el tiempo de conducción somatosensorial central (CCT) después de la estimulación del nervio mediano se prolonga y el N20 se dispersa. Potenciales evocados auditivos del tronco encefálicodemostrar latencias entre picos retardados (IPL) I-III, III-V y IV. Las sobredosis tóxicas de benzodiazepinas, por lo tanto, provocan CCT e IPL prolongadas. [39] [40] [41]

Diagnóstico

El diagnóstico de sobredosis de benzodiazepinas puede ser difícil, pero generalmente se basa en la presentación clínica del paciente junto con un historial de sobredosis. [13] [42] Obtener una prueba de laboratorio para las concentraciones sanguíneas de benzodiazepinas puede ser útil en pacientes que presentan depresión del SNC o coma de origen desconocido. Las técnicas disponibles para medir las concentraciones sanguíneas incluyen cromatografía en capa fina , cromatografía de gas líquido con o sin espectrómetro de masas y radioinmunoensayo . [13]Las concentraciones de benzodiazepinas en sangre, sin embargo, no parecen estar relacionadas con ningún efecto toxicológico o predictivo del resultado clínico. Por lo tanto, las concentraciones sanguíneas se utilizan principalmente para confirmar el diagnóstico en lugar de ser útiles para el manejo clínico del paciente. [13] [43]

Tratamiento

El flumazenil es un antagonista de las benzodiazepinas que puede revertir los efectos de las benzodiazepinas, aunque su uso después de una sobredosis de benzodiazepinas es controvertido.

La observación médica y la atención de apoyo son la base del tratamiento de la sobredosis de benzodiazepinas. [16] Aunque las benzodiazepinas son absorbidas por el carbón activado , [44] la descontaminación gástrica con carbón activado no es beneficiosa en la sobredosis de benzodiazepinas puras ya que el riesgo de efectos adversos superaría cualquier beneficio potencial del procedimiento. Se recomienda solo si se han tomado benzodiazepinas en combinación con otros medicamentos que pueden beneficiarse de la descontaminación. [45] Tampoco se recomiendan el lavado gástrico (bombeo del estómago) o la irrigación intestinal completa . [45] Mejora de la eliminación del fármaco con hemodiálisis, es poco probable que la hemoperfusión o la diuresis forzada sean beneficiosas, ya que estos procedimientos tienen poco efecto sobre el aclaramiento de las benzodiazepinas debido a su gran volumen de distribución y solubilidad en lípidos . [45]

Medidas de apoyo

Las medidas de apoyo incluyen la observación de los signos vitales , especialmente la escala de coma de Glasgow y la permeabilidad de las vías respiratorias. Puede ser necesario un acceso intravenoso con administración de líquidos y mantenimiento de la vía aérea con intubación y ventilación artificial si se produce depresión respiratoria o aspiración pulmonar. [45] Se deben implementar medidas de apoyo antes de la administración de cualquier antagonista de las benzodiazepinas para proteger al paciente tanto de los efectos de abstinencia como de las posibles complicaciones derivadas de la benzodiazepina. Se debe considerar la determinación de una posible sobredosis deliberada con un escrutinio adecuado y se deben tomar las precauciones necesarias para evitar cualquier intento por parte del paciente de cometer más daños corporales. [11] [46]La hipotensión se corrige con la reposición de líquidos , aunque es posible que se requieran catecolaminas como la noradrenalina o la dopamina para aumentar la presión arterial . [13] La bradicardia se trata con atropina o una infusión de norepinefrina para aumentar el flujo sanguíneo coronario y la frecuencia cardíaca . [13]

Flumazenil

Flumazenil (Romazicon) es una benzodiazepina competitivo antagonista del receptor que puede ser utilizado como un antídoto para la sobredosis de benzodiazepina. Su uso, sin embargo, es controvertido ya que tiene numerosas contraindicaciones. [2] [47] Está contraindicado en pacientes que toman benzodiazepinas a largo plazo, aquellos que han ingerido una sustancia que reduce el umbral convulsivo o en pacientes que tienen taquicardia , complejo QRS ensanchado en el ECG , signos anticolinérgicos o antecedentes de convulsiones. [48]Debido a estas contraindicaciones y la posibilidad de que cause efectos adversos graves como convulsiones, efectos cardíacos adversos y muerte, [49] [50] en la mayoría de los casos no hay indicación para el uso de flumazenil en el tratamiento de la sobredosis de benzodiazepinas como los riesgos en general superan cualquier beneficio potencial de la administración. [2] [45] Tampoco tiene ninguna función en el tratamiento de sobredosis desconocidas. [8] [47] Además, si se ha logrado una protección total de las vías respiratorias, se espera un buen resultado y, por lo tanto, es poco probable que se requiera la administración de flumazenil. [51]

El flumazenil es muy eficaz para revertir la depresión del SNC asociada con las benzodiazepinas, pero es menos eficaz para revertir la depresión respiratoria . [47] Un estudio encontró que solo el 10% de la población de pacientes que presenta una sobredosis de benzodiazepinas son candidatos adecuados para el flumazenil. [47] En esta población selecta que no ha tenido experiencia con una benzodiazepina y ha sufrido una sobredosis únicamente, se puede considerar. [52] Debido a su corta vida media , la duración de la acción del flumazenil suele ser de menos de 1 hora y es posible que se necesiten dosis múltiples. [47] Cuando está indicado el flumazenil, los riesgos pueden reducirse o evitarse mediante una titulación lenta de la dosis de flumazenil. [46]Debido a los riesgos y sus muchas contraindicaciones, el flumazenil debe administrarse solo después de consultarlo con un médico toxicólogo . [52] [53]

Epidemiología

En un estudio sueco (2003), las benzodiazepinas estuvieron implicadas en el 39% de los suicidios por intoxicación por drogas en ancianos 1992-1996. El nitrazepam y el flunitrazepam representaron el 90% de los suicidios implicados en las benzodiazepinas. En los casos en que las benzodiazepinas contribuyeron a la muerte, pero no fueron la única causa, el ahogamiento, generalmente en el baño, fue un método común utilizado. Las benzodiazepinas fueron la clase de fármacos predominante en los suicidios en esta revisión de los certificados de defunción suecos . En el 72% de los casos, las benzodiazepinas fueron la única droga consumida. Por lo tanto, muchas de las muertes asociadas con las sobredosis de benzodiazepinas pueden no ser un resultado directo de los efectos tóxicos, sino debido a que se combinan con otras drogas o se usan como una herramienta para completar el suicidio utilizando un método diferente, por ejemplo, ahogamiento.[54]

En un estudio retrospectivo sueco de muertes de 1987, en 159 de 1587 casos de autopsias se encontraron benzodiazepinas. En 44 de estos casos, la causa de la muerte fue natural o poco clara. Las 115 muertes restantes se debieron a accidentes (N = 16), suicidio (N = 60), adicción a las drogas (N = 29) o alcoholismo (N = 10). En una comparación de suicidios y muertes naturales, las concentraciones tanto de flunitrazepam como de nitrazepam (medicamentos para dormir) fueron significativamente más altas entre los suicidas. En cuatro casos, las benzodiazepinas fueron la única causa de muerte. [55]

En Australia, un estudio de 16 muertes asociadas con concentraciones tóxicas de benzodiazepinas durante el período de 5 años previo a julio de 1994 encontró una enfermedad natural preexistente como una característica de 11 casos; 14 casos fueron suicidios. Se excluyeron los casos en los que otras drogas, incluido el etanol, habían contribuido a la muerte. En los cinco casos restantes, la muerte fue causada únicamente por las benzodiazepinas. El nitrazepam y el temazepam fueron los fármacos más prevalentes detectados, seguidos del oxazepam y el flunitrazepam. [56] Una revisión de autoenvenenamientos de 12 meses de 1976 a 1977 en Auckland , Nueva Zelanda , encontró benzodiazepinas implicadas en 40% de los casos. [57]Un estudio británico de 1993 encontró que el flurazepam y el temazepam tienen el mayor número de muertes por millón de recetas entre los medicamentos comúnmente recetados en la década de 1980. El flurazepam, que ahora rara vez se receta en el Reino Unido y Australia, tuvo el índice de toxicidad letal más alto de todas las benzodiazepinas (15,0) seguido de temazepam (11,9), frente al 5,9 de las benzodiazepinas en general, tomadas con o sin alcohol. [36]

Las muertes por sobredosis de etizolam están aumentando; por ejemplo, el informe de los Registros Nacionales de Escocia sobre muertes relacionadas con las drogas, implicó 548 muertes por etizolam 'callejero' en 2018, casi el doble que en 2017 (299) y solo seis años desde la primera muerte registrada. (en 2012). Las 548 muertes representaron el 45% de todas las muertes relacionadas con las drogas en Escocia en 2018. [58]

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enlaces externos

Clasificación
D
  • CIE - 10 : F13 .0, T42.4
  • ICD - 9-CM : 969,4
Recursos externos
  • eMedicine : artículo / 813255
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