Flumazenil (también conocido como flumazepil , nombre en código Ro 15-1788 [1] ) es un antagonista selectivo del receptor GABA A [2] administrado por inyección, inserción ótica o intranasalmente. Terapéuticamente, actúa como antagonista y antídoto de las benzodiazepinas (particularmente en casos de sobredosis), mediante inhibición competitiva .
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon |
Otros nombres | 8-fluoro- 5,6-dihidro- 5-metil- 6-oxo- 4 H - imidazo [1,5- a ] [1,4] benzodiazepina- 3-carboxilato de etilo |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | IV |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Metabolismo | Hepático |
Vida media de eliminación | 7-15 min (inicial) 20-30 min (cerebro) 40-80 min (terminal) |
Excreción | Orina 90–95% Heces 5–10% |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.128.069 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 15 H 14 F N 3 O 3 |
Masa molar | 303,293 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
Se caracterizó por primera vez en 1981, [3] y fue comercializado por primera vez en 1987 por Hoffmann-La Roche con el nombre comercial Anexate . Sin embargo, no recibió la aprobación de la FDA hasta el 20 de diciembre de 1991. El desarrollador perdió sus derechos de patente exclusivos en 2008; por lo que en la actualidad se encuentran disponibles formulaciones genéricas de este medicamento. El flumazenilo intravenoso se usa principalmente para tratar las sobredosis de benzodiazepinas y para ayudar a revertir la anestesia. También se ha probado la administración de flumazenil por vía sublingual y crema tópica. [4] [5]
Usos médicos
El flumazenil beneficia a los pacientes que se vuelven excesivamente somnolientos después del uso de benzodiazepinas para procedimientos de diagnóstico o terapéuticos . [6]
El fármaco se ha utilizado como antídoto en el tratamiento de sobredosis de benzodiazepinas . [6] Revierte los efectos de las benzodiazepinas mediante la inhibición competitiva en el sitio de reconocimiento de las benzodiazepinas (BZ) en el complejo receptor de GABA / benzodiazepinas. Hay muchas complicaciones que deben tenerse en cuenta cuando se utilizan en el entorno de cuidados intensivos . [6] Estos incluyen un umbral convulsivo reducido, agitación y ansiedad. La corta vida media de flumazenil requiere múltiples dosis. Debido a los riesgos potenciales de los síntomas de abstinencia y la corta vida media del fármaco, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para prevenir la recurrencia de los síntomas de sobredosis o los efectos secundarios adversos.
El flumazenil también se usa a veces después de la cirugía para revertir los efectos sedantes de las benzodiazepinas. Esto es similar a la aplicación de naloxona para revertir el efecto de los opiáceos y los opioides después de la cirugía. La administración del fármaco requiere un control cuidadoso por parte de un anestesiólogo debido a los posibles efectos secundarios y los riesgos graves asociados con la administración excesiva. Asimismo, la monitorización posquirúrgica también es necesaria porque el flumazenil puede enmascarar la aparente metabolización ("desaparecer") del fármaco después de retirar el equipo de monitorización y soporte vital del paciente.
El flumazenil se ha utilizado eficazmente para tratar las sobredosis de hipnóticos no benzodiazepínicos, como zolpidem , zaleplon y zopiclone (también conocidos como "fármacos Z"). [7]
También puede ser eficaz para reducir la somnolencia diurna excesiva al tiempo que mejora la vigilancia en las hipersomnias primarias , como la hipersomnia idiopática . [8]
El fármaco también se ha utilizado en la encefalopatía hepática . Puede tener efectos beneficiosos a corto plazo en personas con cirrosis , pero no hay pruebas de beneficios a largo plazo. [9]
El inicio de acción es rápido y los efectos generalmente se observan en uno o dos minutos. El efecto máximo se observa entre los seis y diez minutos. La dosis recomendada para adultos es de 200 μg cada 1-2 minutos hasta que se observe el efecto, hasta un máximo de 3 mg por hora. Está disponible como una solución transparente e incolora para inyección intravenosa , que contiene 500 μg en 5 ml.
Muchas benzodiazepinas (incluido el midazolam ) tienen una vida media más prolongada que el flumazenil. Por lo tanto, en casos de sobredosis, se pueden requerir dosis repetidas de flumazenil para prevenir síntomas recurrentes una vez que desaparece la dosis inicial de flumazenil.
Se metaboliza por vía hepática a compuestos inactivos que se excretan en la orina. Las personas que dependen físicamente de las benzodiazepinas pueden sufrir síntomas de abstinencia de las benzodiazepinas , incluidas convulsiones , tras la administración rápida de flumazenil.
No se recomienda para uso rutinario en personas con un nivel de conciencia disminuido . [10]
En términos de iniciativas de control de drogas, programas de control de desvíos y vigilancia postcomercialización requerida de eventos adversos, los pedidos de flumazenil pueden desencadenar una auditoría de prescripción para la búsqueda del uso indebido de benzodiazepinas y de reacciones adversas clínicamente significativas relacionadas con su uso. [11]
Radioligando PET
Marcado radiactivamente con el isótopo radiactivo carbono-11 , el flumazenilo se puede utilizar como radioligando en neuroimágenes con tomografía por emisión de positrones para visualizar la distribución de los receptores GABA A en el cerebro humano. [12]
Tratamiento para la dependencia y tolerancia a las benzodiazepinas
En Italia, el estándar de oro para el tratamiento de la dependencia de benzodiazepinas en dosis altas es de 8 a 10 días de flumazenil de infusión lenta en dosis bajas. [13] Un centro de tratamiento de adicciones en Italia ha utilizado flumazenil para tratar a más de 300 pacientes que eran dependientes de dosis altas de benzodiazepinas (hasta 70 veces más altas que las prescritas convencionalmente) y los médicos se encuentran entre los pacientes más comunes de la clínica. [14]
Los pacientes epilépticos que se han vuelto tolerantes a los efectos anticonvulsivos de la benzodiazepina clonazepam quedaron libres de convulsiones durante varios días después del tratamiento con 1,5 mg de flumazenil. [15] De manera similar, los pacientes que eran dependientes de dosis altas de benzodiazepinas (dosis media de 333 mg de equivalente de diazepam) pudieron estabilizarse con una dosis baja de clonazepam después de 7 a 8 días de tratamiento con flumazenil. [dieciséis]
El flumazenil se ha probado frente a placebo en sujetos benzodependientes. Los resultados mostraron que los efectos típicos de la abstinencia de las benzodiazepinas se revirtieron con pocos o ningún síntoma. [17] También se demostró que el flumazenil produce significativamente menos síntomas de abstinencia que la solución salina en un estudio aleatorizado controlado con placebo con sujetos dependientes de las benzodiazepinas. Además, las tasas de recaída fueron mucho más bajas durante el seguimiento posterior. [18]
Los estudios in vitro de líneas celulares de cultivo de tejidos han demostrado que el tratamiento crónico con flumazenil mejoró el sitio de unión de las benzodiazepinas donde dichos receptores se han vuelto más numerosos y se ha revertido el desacoplamiento / regulación negativa de GABA A. [19] [20] [21] Después de una exposición prolongada a las benzodiazepinas, los receptores GABA A se regulan negativamente y se desacoplan. También se ha observado el crecimiento de nuevos receptores y el reacoplamiento después de una exposición prolongada al flumazenilo. Se cree que esto puede deberse a una mayor síntesis de proteínas receptoras. [22]
Se descubrió que el flumazenil es más eficaz que el placebo para reducir los sentimientos de hostilidad y agresión en pacientes que habían estado libres de benzodiazepinas durante 4 a 266 semanas. [23] Esto puede sugerir una función del flumazenil en el tratamiento de los síntomas prolongados de abstinencia de las benzodiazepinas.
La administración subcutánea lenta de flumazenil en dosis bajas es un procedimiento seguro para los pacientes que se retiran de la dependencia de benzodiazepinas en dosis altas a largo plazo. [24] Tiene un riesgo bajo de convulsiones incluso entre aquellos que han experimentado convulsiones al intentar previamente la abstinencia de benzodiazepinas. [25]
Farmacología Clínica
El flumazenil, un derivado de imidazobenzodiazepina, antagoniza las acciones de las benzodiazepinas en el sistema nervioso central. Flumazenil inhibe competitivamente la actividad en el sitio de reconocimiento de benzodiazepinas en el complejo GABA / receptor de benzodiazepinas . [26] También exhibe un agonismo parcial débil de los complejos del receptor GABA A que contienen monómeros de tipo α 6 ; se desconoce la relevancia clínica de esto. [27]
Flumazenil no antagoniza todos los efectos sobre el sistema nervioso central de los fármacos que afectan a las neuronas GABA-ergicas por medios distintos del receptor de benzodiazepinas (incluido el etanol, los barbitúricos y la mayoría de los anestésicos) y no revierte los efectos de los opioides. Sin embargo, antagonizará la acción de los fármacos z no benzodiazepínicos , como el zolpidem y la zopiclona , porque actúan a través del sitio de las benzodiazepinas del receptor GABA [28] ; se ha utilizado para tratar con éxito la sobredosis del fármaco z. [28] [29] [30]
Farmacodinámica
Se ha demostrado que el flumazenilo intravenoso antagoniza la sedación , el deterioro del recuerdo, el deterioro psicomotor y la depresión ventilatoria producida por las benzodiazepinas en voluntarios humanos sanos.
La duración y el grado de reversión de los efectos sedantes de las benzodiazepinas están relacionados con la dosis y las concentraciones plasmáticas de flumazenil.
Disponibilidad
El flumazenil se vende bajo una amplia variedad de marcas en todo el mundo como Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon. En India, es fabricado por Roche Bangladesh Pharmaceuticals y USAN Pharmaceuticals.
Ver también
- Sobredosis de benzodiazepinas
- Benzodiazepina
- Bretazenil
- Imidazenil
- Ro15-4513
- Moduladores alostéricos negativos para el receptor GABA A
Referencias
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Otro
- Información del producto Romazicon , Roche EE. UU.
enlaces externos
- Medios relacionados con flumazenil en Wikimedia Commons
- Etiqueta / datos del medicamento flumazenil en Daily Med de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. , Institutos Nacionales de Salud .