Los moduladores alostéricos positivos del receptor AMPA son moduladores alostéricos positivos (PAM) del receptor AMPA (AMPR), un tipo de receptor ionotrópico de glutamato que media la neurotransmisión sináptica más rápida en el sistema nervioso central . [1]
Los AMPAR PAM tienen efectos de mejora de la cognición y la memoria y similares a los antidepresivos en modelos preclínicos , y tienen posibles aplicaciones médicas en el tratamiento del deterioro cognitivo (p. ej., síntomas cognitivos en la esquizofrenia , deterioro cognitivo leve ), demencia (p. ej., enfermedad de Alzheimer ), depresión y para otras indicaciones. [1] [2] En términos generales, se pueden dividir en potenciadores de bajo y alto impacto, y los potenciadores de alto impacto pueden producir aumentos comparativamente más sólidos en la activación de AMPAR.[3] Sin embargo, los AMPAR PAM de alto impacto pueden causar alteraciones de la coordinación motora , convulsiones y neurotoxicidad en dosis suficientemente altas, de manera similar a los activadores ortostéricos de AMPAR (es decir, agonistas del sitio activo/glutamato ). [2]
El AMPAR es uno de los receptores más altamente expresados en el cerebro y es responsable de la mayoría de la neurotransmisión de aminoácidos excitadores rápidos en el sistema nervioso central (SNC). [4] Teniendo en cuenta el amplio impacto de los AMPAR en el SNC, es difícil dirigirse selectivamente a los AMPAR involucrados en la enfermedad, y se cree que la mejora global de los AMPAR puede estar asociada con un nivel intolerable de toxicidad . [4] [1] Por esta razón, se ha puesto en duda la viabilidad de los activadores de AMPAR para su uso en medicina. [1]Sin embargo, las dosis bajas de activadores de AMPAR pueden ser útiles, y los PAM de AMPAR, que, a diferencia de los agonistas, muestran selectividad por las subpoblaciones de AMPAR de diferentes composiciones de subunidades, pueden tener un mayor potencial para aplicaciones médicas. [4] [1]
Los AMPAR PAM se unen a uno o más sitios alostéricos en el complejo AMPAR y potencian el receptor. [4] A diferencia de los activadores de AMPAR del sitio ortostérico (activo/glutamato), también conocidos como agonistas de AMPAR, los AMPAR PAM solo potencian la señalización de AMPAR en presencia de glutamato y, por lo tanto, no activan el receptor directamente/ellos mismos. [4] Además, mientras que los agonistas de AMPAR activan todos los AMPAR, los AMPAR PAM pueden mostrar selectividad por subpoblaciones específicas de AMPAR. [4] Esto se debe a que AMPAR se compone de diferentes combinaciones de varias subunidades, y los sitios alostéricos difieren según las diferentes combinaciones de subunidades. [4]
Los AMPAR PAM se pueden agrupar en general en dos tipos según su sitio de unión y su impacto en la activación de AMPAR: bajo impacto (tipo I) y alto impacto (tipo II). [5] Los PAM AMPAR de bajo impacto tienen los siguientes criterios: [5]
Los AMPAR PAM de bajo impacto disminuyen la desactivación de AMPAR (cierre del canal) solo para aumentar las corrientes sinápticas, mientras que los AMPAR PAM de alto impacto disminuyen tanto la desactivación como la desensibilización juntas para mejorar y prolongar las corrientes sinápticas. [3] Los AMPAR PAM de bajo impacto solo tienen efectos leves en las corrientes de AMPAR, mientras que los AMPAR PAM de alto impacto tienen efectos más similares a los de los agonistas de AMPAR y pueden producir una fuerte mejora. [6] [7] De manera similar a los agonistas AMPAR, los AMPAR PAM de alto impacto pueden causar convulsiones y neurotoxicidad en dosis suficientemente altas. [2] Por el contrario, los AMPAR PAM de bajo impacto tienen pocos efectos adversos . [6]